Kandoxatril - Candoxatril
![]() | |
Jména | |
---|---|
Název IUPAC Kyselina 4 - {[(1- {3- (2,3-dihydro-lH-inden-5-yloxy) -2 - [(2-methoxyethoxy) methyl] -3-oxopropyl} cyklopentyl) karbonyl] amino} cyklohexankarboxylová | |
Identifikátory | |
3D model (JSmol ) | |
ChEMBL | |
ChemSpider | |
DrugBank | |
Pletivo | kandoxatril |
PubChem CID | |
UNII | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
| |
| |
Vlastnosti | |
C29H41NE7 | |
Molární hmotnost | 515.638 |
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Reference Infoboxu | |
Kandoxatril je orálně aktivní proléčivo[1] kandoxatrilátu (UK-73967) lidská neutrální endopeptidáza (Neprilysin ) jako neutrální endopeptidáza 24.11[2] komplexovaný (RB-101 ) s fosforamidonem se odbourává a inaktivuje[3] řada bioaktivních peptidů. Dvě vícenásobně spojené skládací domény[3] lokusu neutrální endopeptidázy[3] sestřih exonů 1, 2a nebo 2b do společného exonu 3 složeného z 24 exonů lidského genu CALLA / NEP[2] obsahující aktivní místo, je známé jako rodina peptidáz M13 (rodina neprilysinů, klan MA (E)), gluzinciny jsou slabým, ale významným strukturním vztahem metzincinů[4][5][6][7] do termolyzin - jako enzymy,[5] Zincin je nejjednodušší deskriptor biologického prostoru.[8] Struktura odhaluje dvě vícekrát spojené skládací domény, které obklopují velkou centrální dutinu obsahující aktivní místo 5-indanylesterového proléčiva kandoxatrilu[9] a liší se od fosforamidon [N- (N - ((((6-deoxy-a-L-mannopyranosyl) oxy) hydroxyfosfinyl) -L-leucyl) -L-tryptofan ] v několika ohledech struktura člověka neutrální endopeptidáza komplexovaný s fosforamidonem se ztrácí v důsledku desolvatace[9] enzymu a ligandu při tvorbě komplexu Candoxatril.
Studie
Kandoxatril je první lék svého druhu, který byl uvolněn pro klinické studie týkající se srdečního selhání. Je to proto, že kandoxatril vyvolává příznivé hemodynamické účinky u pacientů s chronickým srdečním selháním. Bylo prokázáno, že kandoxatril je spojen s příznivým hemodynamickým účinkem, který je užitečný jak při odpočinku, tak při cvičení. V několika různých studiích bylo prokázáno, že kandoxatril zlepšuje výkon u lidí se srdečním selháním. V jedné studii bylo vybráno 12 různých pacientů, všichni se středně závažným srdečním selháním. V první den této studie měl kandoxatril zvýšené hladiny ANP v plazmě, potlačil aldosteron a snížil tlaky na pravé síně a plicní kapilární klíny. Po 10denní léčbě se zdraví pacientů zlepšilo zvýšením bazální ANP a snížením aldosteronu spolu se sníženou tělesnou hmotností, která mohla být odrazem chronických natriuretických, diuretických účinků nebo obojího. Bylo rozhodnuto, že v den 10 studie byly účinky kandoxatrilu podobné účinkům v den první.[10]
V samostatné studii byli pacienti shromážděni po celém Spojeném království ze 16 různých center. Během čtyřtýdenní vazby byl pacientům podáván kandoxatril nebo placebo po dobu 84 dnů a každých 28 dnů byli pacienti znovu posouzeni. Ze 110 pacientů dostávalo 56 kandoxatril a 54 dostávalo placebo. V průběhu studie došlo u pacientů užívajících kandoxatril k celkovému zlepšení doby cvičení ve srovnání s pacienty užívajícími placebo.[11]
Ve třetí studii byl pouze jeden pacient, u kterého došlo během této konkrétní studie ke zhoršení srdečního selhání. Frekvence se však statisticky významně nelišila od jiné pozorované skupiny, která užívala placebo. Výsledky této studie společně ukazují, že kandoxatril nabízí nové, účinné léčivo při léčbě lidí s mírným srdečním selháním. Příznivé účinky mohou začít zlepšovat pohodu pacientů při každodenních činnostech.[12]
Viz také
Reference
- ^ Maw GN, Stobie A, Planken S, Pryde DC, Sanderson V, Platts MY, Corless M, Stacey P, Wayman C, Van Der Graaf P, Kohl C, Coggon S, Beaumont K (leden 2006). „Objev malých molekul inhibitorů neutrální endopeptidázy. Studie struktury a aktivity na funkcionalizovaných glutaramidech“. Chem Biol Drug Des. 67 (1): 74–77. doi:10.1111 / j.1747-0285.2005.00320.x. PMID 16492151.
- ^ A b D'Adamio L, Shipp MA, Masteller EL, Reinherz EL (září 1989). „Organizace genu kódujícího běžný antigen akutní lymfoblastické leukémie (neutrální endopeptidáza 24.11): několik miniexonů a oddělené 5 'nepřekládané oblasti“. Proc Natl Acad Sci U S A. 86 (18): 7103–7107. Bibcode:1989PNAS ... 86.7103D. doi:10.1073 / pnas.86.18.7103. PMC 298003. PMID 2528730.
- ^ A b C Oefner C; D'Arcy A; Hennig M; Winkler FK; Dale GE (únor 2000). „Struktura lidské neutrální endopeptidázy (neprilysinu) v komplexu s fosforamidonem“. J. Mol. Biol. 296 (2): 341–349. doi:10.1006 / jmbi.1999.3492. PMID 10669592.
- ^ Nigel M. Hooper (říjen 1994). "Rodiny metaloproteáz zinku". FEBS Lett. 354 (1): 1–6. doi:10.1016 / 0014-5793 (94) 01079-X. PMID 7957888. S2CID 25374738.
- ^ A b Stöcker W, Grams F, Baumann U, Reinemer P, Gomis-Rüth FX, McKay DB, Bode W (květen 1995). „Metzinciny - topologické a sekvenční vztahy mezi astaciny, adamalysiny, serralysiny a matrixiny (kolagenázy) definují nadrodinu peptidů zinku“. Protein Sci. 4 (5): 823–840. doi:10.1002 / pro.5560040502. PMC 2143131. PMID 7663339.
- ^ „Neutrální metalopeptidázy zinku, podpis oblasti vázající zinek jako nadrodina, známá jako metzinciny (EC 3.4.15.1). ExPASy: PDOC00129“.
- ^ „EC 3.4.15.1 - Peptidyl-dipeptidáza A na rozdíl od EC 3.4.15.4 atriopeptinu. EMBL-EBI: PDOC00129“.
- ^ McArdle BM, Quinn RJ (duben 2007). "Identifikace topologie proteinových řas sdílená mezi různými řasami inhibovanými přírodními produkty". ChemBioChem. 8 (7): 788–798. doi:10.1002 / cbic.200700035. PMID 17429823.
- ^ A b Holland, D.R .; Barclay, P.L .; Danilewicz, J.C .; Matthews, B.W .; James, K. (leden 1994). „Inhibice termolysinu a neutrální endopeptidázy 24.11 novým derivátem glutaramidu: Stanovení rentgenové struktury komplexu termolysin-inhibitor“. Biochemie. 33 (1): 51–56. doi:10.1021 / bi00167a007. PMID 8286362.
- ^ "Filtry výsledků." Národní centrum pro biotechnologické informace. Americká národní lékařská knihovna, n.d. Web. 23. listopadu 2015.
- ^ McDowell, G., W. Coutie, C. Shaw, K. D. Buchanan, A. D. Struthers a D. P. Nicholls. „Účinek léku s inhibitory neutrální endopeptidázy, kandoxatrilu, na oběhové hladiny dvou z nejúčinnějších vazoaktivních peptidů.“ British Journal of Clinical Pharmacology. Americká národní lékařská knihovna, n.d. Web. 23. listopadu 2015.
- ^ McMurray, Johne. „Klinická kardiologie: Nové hranice.“ Americká kardiologická asociace. American Heart Association, n.d. Web.