Rislenemdaz - Rislenemdaz

Rislenemdaz
CERC-301.svg
Klinické údaje
Ostatní jménaCERC-301; MK-0657
Trasy z
správa		Pusou
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC19H23FN4Ó2
Molární hmotnost358.417 g · mol−1
3D model (JSmol )

Rislenemdaz (vývojová kódová jména CERC-301, MK-0657) je orálně aktivní, selektivní NMDA receptor podjednotka 2B (NR2B) antagonista který je vyvíjen společností Cerecor v Spojené státy jako doplňková terapie pro deprese rezistentní na léčbu (TRD).[1] V listopadu 2013 fáze II klinické testy byly zahájeny,[2] a ve stejném měsíci obdržel rislenemdaz Rychlé označení z Úřad pro kontrolu potravin a léčiv pro TRD.[3]

Pilotní studie byla zveřejněna v roce 2012,[1] a studie fáze II byla dokončena v roce 2014, ale byla považována za nedostatečnou.[4] Druhý pokus o studii fáze II v roce 2016 také zjistil, že lék neprokázal účinnost proti depresi.[5]

Farmakologie

Rislenemdaz je malomolekulární antagonista NMDA receptor. Receptor NMDA se skládá z několika podjednotek, ale rislenemdaz je specifický pro podjednotky GluN2B, které jsou vidět pouze v mícha a přední mozek. Rislenemdaz se specificky váže na podjednotku GluN2B, aby se zabránilo endogennímu glutamát z toho, že na to bude reagovat Je považován za nový lék pro léčbu MDD a TRD pro jeho okamžitý nástup účinnosti v perorální dávkové formě.[6] Bylo prokázáno, že rislenemdaz a jeho aktivní metabolit mají nástup účinku přibližně 1 hodinu a poločasy 12-17 hodin, respektive 21-26 hodin.[1][7] Bylo prokázáno, že má velmi vysokou vazebnou afinitu pro svůj cíl (K.i = 8,1 nM).[1] Tato specificita umožňuje rislenemdazu zmírnit příznaky deprese, aniž by měla mnoho nežádoucích účinků v důsledku vazby mimo cíl.[7]

Dějiny

Obchodní rozvoj

Společnost Cerecor získala od společnosti Merck výhradní práva v roce 2013 na vývoj antagonisty receptoru NMDA pro léčbu velká depresivní porucha (MDD). Tato sloučenina získaná od společnosti Merck by se nakonec stala rislenemdaz.[8] K dalšímu vývoji této molekuly se používají fondy generované prostřednictvím IPO společnosti Cerecor v roce 2015 a společné smlouvy o nákupu akcií s Aspire Capital Fund v roce 2016.[9][10] Cerecor v současné době vlastní tři rodiny patentů týkajících se rislenemdazu ve Spojených státech i několika dalších zemích. Tyto patenty pokrývají složení hmoty, způsoby výroby, způsoby použití a také obrazové nároky na rislenemdaz a jakékoli jeho farmaceutické soli. Platnost těchto patentů vyprší v roce 2022, platnost některých však vyprší až v roce 2035.[11]

Mezi komerční konkurenty této drogy patří Naurex je apimostinel (NRX-1074) a 4-chlorokynurenin (AV-101) od společnosti VistaGen Therapeutics.[12]

Předběžný výzkum

Výzkum využití ketamin k léčbě MDD již bylo zjištěno, že lék může mít účinnost při rychlém snižování příznaků deprese.[13] Ketamin má bohužel silné disociační účinky, po podání ponechává pacienty v transu a je vhodný k rekreačnímu zneužívání. V roce 2008 provedla studie o koncepci studie Pfizer s použitím antagonisty NR2B traxoprodil, který prokázal, že léky podobné ketaminu lze použít k léčbě depresivních příznaků, aniž by došlo k disociačnímu účinku pozorovanému u tohoto léku.[14] Traxoprodil byl nakonec vyřazen z vývoje kvůli biologická dostupnost problémy a možnost jejich vzniku Prodloužení QT.

První předklinická studie rislenemdazu byla provedena v roce 2015 a byla primárně zaměřena na hodnocení bezpečnosti a farmakokinetického profilu molekuly u potkanů ​​a malé skupiny mužů. Studie ukázala, že rislenemdaz byl velmi orálně biologicky dostupný, rychle působící a že je bezpečný ve srovnání s jinými podobnými molekulami, které u potkanů ​​způsobovaly neurodegenerativní problémy.[7] Klinická studie se 135 subjekty odhalila, že rislenemdaz nemá žádný vliv na EKG u lidí, jak je patrné u traxoprodilu.[15]

Klinické testy

Fáze II

Rislenemdaz zahájil svou první randomizovanou dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze II (NCT01941043 ) v listopadu 2013. Tato studie byla financována prostřednictvím tranše financování série B ve výši 32 milionů USD vedené společnostmi rizikového kapitálu, jako jsou New Enterprise Associates (NEA), Apple Tree Partners (ATP) a MPM Capital.[16] Pokus zahrnoval 135 pacientů s diagnostikovanou MDD, kteří byli rezistentní na léčbu SSRI / SNRI. Studie trvala 28 dní a sledovali se pacienti, kteří dostávali dávky rislenemdazu 8 mg / den, aby bylo možné do 7 dnů vidět změnu v Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) u pacienta, ale nebyly zaznamenány žádné významné změny.[15][6]

V březnu 2015 však Cerecor oznámil, že dávka 8 mg pro studii nesplňuje primární cíl studie, ačkoli studie prokázala bezpečnost a toleranci rislenemdazu. Společnost také oznámila, že v samostatné studii byly vyšší denní dávky léku schopny bezpečně léčit pacienty, což naznačuje, že v budoucích klinických studiích by mohly být použity vyšší dávky léku.[6]

Cerecor provedl druhou dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studii fáze II (NCT02459236 ) studium účinků dávek rislenemdazu 12 mg / den a 20 mg / den na pacienty s MDD. Ve studii byly provedeny četné změny, aby se dosáhlo velké pravděpodobnosti úspěchu a nových špičkových údajů z této studie v listopadu 2016.[6] Studie však v listopadu 2016 uvedla, že se droga neprokázala účinnost.[5]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d Ibrahim L, Diaz Granados N, Jolkovsky L a kol. (Srpen 2012). „Randomizovaná, placebem kontrolovaná zkřížená pilotní studie s perorálním selektivním antagonistou NR2B MK-0657 u pacientů s depresivní poruchou rezistentní na léčbu“. J Clin Psychopharmacol. 32 (4): 551–7. doi:10.1097 / JCP.0b013e31825d70d6. PMC  3438886. PMID  22722512.
  2. ^ Yahoo! Finance (2013). „Cerecor oznamuje zahájení studie fáze 2 pro CERC-301, kandidáta na perorální rychle působící antidepresivum“.
  3. ^ Yahoo! Finance (2013). „Cerecor dostává označení Fast Track pro CERC-301 pro léčbu závažné depresivní poruchy“.
  4. ^ „Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, sekvenční paralelní studie CERC-301 při adjuvantní léčbě subjektů se závažnou depresí a nedávnými aktivními sebevražednými myšlenkami navzdory antidepresivní léčbě“. Citováno 2015-01-04.
  5. ^ A b „Cerecor (CERC) oznamuje zmeškaný primární koncový bod fáze 2 CERC-301 v MDD“. streetinsider.com.
  6. ^ A b C d „CERC: Výsledky z klinické studie fáze 2 CERC-501 budou hlášeny ve 4Q16…“. Citováno 2016-11-20.
  7. ^ A b C Garner, Rachel; Gopalakrishnan, Shobha; McCauley, John A .; Bednar, Rodney A .; Gaul, Stanley L .; Mosser, Scott D .; Kiss, Laszlo; Lynch, Joseph J .; Patel, Shil (2015-12-23). „Preklinická farmakologie a farmakokinetika CERC-301, antagonisty receptoru N-methyl-D-aspartátu Cluku GluN2B“. Farmakologický výzkum a perspektivy. 3 (6): e00198. doi:10.1002 / prp2.198. ISSN  2052-1707. PMC  4777252. PMID  27022470.
  8. ^ Inc, Cerecor. „Cerecor získává práva na antagonisty receptoru NR2B od společnosti Merck“. www.prnewswire.com. Citováno 2016-11-20.
  9. ^ „Cerecor získává na IPO 26 milionů USD - BioCentury.com“. www.biocentury.com. Citováno 2016-11-20.
  10. ^ „Společnost Cerecor uzavřela s Aspire Capital Fund, LLC smlouvu o nákupu kmenových akcií v hodnotě 15 milionů dolarů | Business Wire“. www.businesswire.com. Citováno 2016-11-20.
  11. ^ „CERECOR INC (CERC: NASDAQ CM): Popis společnosti [Strana 2] - Bloomberg“. www.investing.businessweek.wallst.com. Citováno 2016-11-20.
  12. ^ „8-K“. www.sec.gov. Citováno 2016-11-20.
  13. ^ Machado-Vieira, Rodrigo; Salvadore, Giacomo; DiazGranados, Nancy; Zarate, Carlos A (2016-11-20). „Ketamin a další generace antidepresiv s rychlým nástupem účinku“. Farmakologie a terapeutika. 123 (2): 143–150. doi:10.1016 / j.pharmthera.2009.02.010. ISSN  0163-7258. PMC  2726824. PMID  19397926.
  14. ^ Preskorn, Sheldon H .; Baker, Bryan; Kolluri, Sheela; Menniti, Frank S .; Krams, Michael; Landen, Jaren W. (01.12.2008). „Inovativní design k prokázání koncepce antidepresivních účinků selektivního antagonisty N-methyl-D-aspartátu podjednotky NR2B, CP-101 606, u pacientů s depresivní poruchou refrakterní na léčbu“. Journal of Clinical Psychopharmacology. 28 (6): 631–637. doi:10.1097 / JCP.0b013e31818a6cea. ISSN  1533-712X. PMID  19011431.
  15. ^ A b Paterson B, Fraser H, Wang C, Marcus R. A Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, sekvenční paralelní studie CERC-301 v doplňkové léčbě pacientů s těžkou depresí a nedávnými aktivními sebevražednými myšlenkami navzdory antidepresivní léčbě. Prezentováno na výroční konferenci Národní sítě depresivních center 2015, listopad-2015, Ann Arbor, MI, USA
  16. ^ „Cerecor Inc. uzavírá počáteční tranši financování série B v hodnotě 32 mil. USD | FierceBiotech“. www.fiercebiotech.com. Citováno 2016-11-20.

externí odkazy