Ciprefadol - Ciprefadol

Ciprefadol
Ciprefadolová struktura.png
Klinické údaje
ATC kód
  • žádný
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC19H27NÓ
Molární hmotnost285.431 g · mol−1
3D model (JSmol )

Ciprefadol je opioid analgetikum to je derivát isochinolinu, který nejvíce souvisí cyklazocin a picenadol,[1] s řadou dalších známých sloučenin.[2][3][4][5] Ciprefadol je smíšený agonista – antagonista na μ-opioidních receptorech a může částečně blokovat účinky morfinu při nízkých dávkách, i když při vyšších dávkách působí spíše jako plný agonista. Je to také silný κ-opioidní agonista, na rozdíl od odpovídajících N-methyl a N-fenethyl derivátů, které jsou přiměřeně μ-selektivní agonisté.[6]

Syntéza

Fúze an alicyklický kruh na piperidin tak, aby se vytvořil a perhydroisochinolin je zjevně v souladu s analgetickou aktivitou.

Syntéza ciprefadolu: D. M. Zimmerman a VI. S. Marshall, Eli Lilly; US patent 4029796 (1977).

Syntéza tohoto činidla, ciprefadolu (12), začíná s Michael navíc aniontu z cyklohexanonu (1) na akrylonitril. Zmýdelnění nitrilu (2) na odpovídající kyselinu (3) a poté Curtius přesmyk vede k isokyanátu (5). Kyselá hydrolýza isokyanát vede přímo k indolin (6), bezpochyby interně Schiffova základna tvorba z meziproduktu aminu. Methylace pomocí trimethyloxonium tetrafluoroborát dovoluje trojice iminová sůl 7. Zpracování této reaktivní karbonylové funkce pomocí diazomethan dává tzv azonská sůl 8 (všimněte si analogie s hypotetickým oxirane podílí se na kruhové expanzi ketonů s diazomethan ). Expozice aziridinium mezilehlé k základně vede k otevření kruhu a následné tvorbě oktahydroisochinolin (9). Snížení enamin (katalytický nebo borohydrid) poskytuje perhydroisochinolin 10. Tato sloučenina se poté podrobí jednomu z N-demethylační sekvence a výsledný sekundární amin alkylovaný cyklopropylmethylbromid; Ó-Dimethylace fenoletheru dokončuje přípravu ciprefadolu (12).

Reference

  1. ^ Dennis M. Zimmerman a kol. N-cykloalkylmethyl-dekahydroisochinoliny. US patent 4001248, 7. června 1974
  2. ^ David R. Brittelli a kol. 4a-aryl-trans-dekahydroisochinoliny. US patent 4419517, 8. dubna 1975
  3. ^ Henry Rapoport a kol. Syntéza 4A-aryl-dekahydroisochinolinů. US patent 4189583, 26. dubna 1978
  4. ^ Judd DB, Brown DS, Lloyd JE, McElroy AB, Scopes DI, Birch PJ a kol. (Leden 1992). „Syntéza, antinociceptivní aktivita a profily opioidních receptorů substituovaných trans-3- (dekahydro- a oktahydro-4a-isochinolinyl) fenolů“. Journal of Medicinal Chemistry. 35 (1): 48–56. doi:10.1021 / jm00079a005. PMID  1310115.
  5. ^ Carroll FI, Chaudhari S, Thomas JB, Mascarella SW, Gigstad KM, Deschamps J, Navarro HA (prosinec 2005). „N-substituované cis-4a- (3-hydroxyfenyl) -8a-methyloktahydroisochinoliny jsou čistými antagonisty opioidních receptorů". Journal of Medicinal Chemistry. 48 (26): 8182–93. doi:10.1021 / jm058261c. PMC  2585695. PMID  16366600.
  6. ^ Zimmerman DM, Cantrell BE, Swartzendruber JK, Jones ND, Mendelsohn LG, Leander JD, Nickander RC (březen 1988). "Syntéza a analgetické vlastnosti N-substituovaných trans-4a-aryldekahydroisochinolinů". Journal of Medicinal Chemistry. 31 (3): 555–60. doi:10.1021 / jm00398a011. PMID  2831363.