Ketobemidon - Ketobemidone
![]() | |
Klinické údaje | |
---|---|
Ostatní jména | Ketobemidon, Cliradon, Cymidon, Ketogan, Ketorax |
AHFS /Drugs.com | Mezinárodní názvy drog |
Trasy z správa | Orální, rektální, intravenózní |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status | |
Farmakokinetické data | |
Biologická dostupnost | 34∼40% (orální), 44% (rektální) |
Odstranění poločas rozpadu | 2–4 hodiny |
Doba trvání akce | 3–5 hodin |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEMBL | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
Informační karta ECHA | 100.006.748 ![]() |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C15H21NÓ2 |
Molární hmotnost | 247.338 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
| |
| |
![]() ![]() |
Ketobemidon, prodávané pod značkou Ketogan mimo jiné je mocný syntetický opioid lék proti bolesti. Jeho účinnost proti bolesti je ve stejném rozmezí jako morfium, a také nějaké má NMDA -antagonistické vlastnosti dodávané částečně jeho metabolitem norketobemidonem.[1] To může být užitečné pro některé typy bolesti, které nereagují dobře na jiné opioidy.[1] Je uveden na trh v Dánsko, Island, Norsko a Švédsko a používá se pro silné bolesti.[2]
Dějiny
Ketobemidon byl poprvé syntetizován v roce 1942 Eislebem a kolegy,[3] v laboratoři I.G. Farbenindustrie v Hoechstu během druhé světové války. První studie u lidí byla publikována v roce 1946,[4] a krátce poté byl zaveden do klinické medicíny. Ve Spojených státech nebyl klinicky používán, když byl vyhlášen zákon o kontrolovaných látkách z roku 1970 a byl přidělen do Schedule I s ACSCN 9628. Od roku 2013 nebyla DEA přidělena roční výrobní kvóta.[5]
Pfizer vyrábí ketobemidon pod obchodními názvy Ketogan a Ketorax. Je k dispozici jako tablety, čípky a injekční kapalina. V některých zemích existuje formulace s prodlouženým uvolňováním, prodávaná jako Ketodur, obsahující 10 nebo 25 mg ketobemidonu.
Farmakologie
Experimenty na bývalých závislých ukázaly, že je velmi návyková a ve vysokých dávkách může ve srovnání s jinými opioidy zvýšit potenciál zneužívání u bývalých i současných závislých na opioidech. Přestože bylo nejprve navrženo určité úsilí při přípravě rezoluce vyzývající vlády, aby zastavily výrobu a používání ketobemidonu.[6] Tento výsledek nebyl v souladu s klinickými pozorováními a jiná studie z roku 1958 jej nezjistila jako návykovější než morfin. Tato studie si všimla, že zatímco pro morfin byla dávka pro euforie je stejné jako u analgezie, u ketobemidonu byla analgetická dávka výrazně pod euforickou dávkou. I ve srovnání s morfinem tedy může být ketobemidon mnohem účinnější, aniž by způsoboval významnou euforii, což by mělo nižší riziko závislosti pod dohledem nebo kvalifikovaným klinickým pracovníkem. [7]Ketobemidon se většinou používá v skandinávský země, s Dánsko doplňování statistik.[8]
Analgezie po 5-10 mg orálně nebo 5-7,5 mg intravenózně trvá 3–5 hodin. Ketobemidon je také dostupný v přípravcích s a spazmolytický, což může zlepšit analgezii.
Metabolismus
Ketobemidon je metabolizován hlavně časování fenolové hydroxylové skupiny a N-dimethylace. Pouze asi 13-24% se po intravenózním podání vylučuje beze změny.[9]
Chemie
Ketobemidon je 1-methyl-4- (3-hydroxyfenyl) -4-propionylpiperidin. Obvykle je k dispozici jako hydrochlorid, což je bílý prášek. Syntetizuje se alkylací (3-methoxyfenyl) acetonitrilu s bis (2-chlorethyl) methylamin, následovaná reakcí s ethylmagnesiumbromid a nakonec O-demetylaci s kyselina bromovodíková.[10]
Vzhledem k silné vezikantní povaze bis (2-chlorethyl) methylaminu existuje mnoho dalších způsobů získání ketobemidonu. Níže znázorněná cesta spočívá v tom, že se nejprve provede alkylace stejného (3-methoxyfenyl) acetonitrilu 2-chlor-N,N-dimethylethylamin nebo 2-chlor-N-benzyl-N-methylethylamin.[11] Dále se tyto aminy znovu alkylují směsným 1-brom-2-chlorethanem, čímž se dokončí piperidinový kruh a získá se kvartérní amonná sůl, kterou lze dekvaternizovat thiofenolovou solí[12] (pro N,N-dimethylamonium) nebo katalytickou hydrogenací[13] (pro obě sloučeniny) na běžný 4- (3-methoxyfenyl) -4-kyano-l-methylpyperidin. Pozdější výtěžek poskytne po Grignardově reakci ketobemidon s ethylmagnesiumbromidem a štěpením etherem.
Viz také
Reference
- ^ A b Ebert B, Thorkildsen C, Andersen S, Christrup LL, Hjeds H (září 1998). „Opioidní analgetika jako nekompetitivní antagonisté N-methyl-D-aspartátu (NMDA)“. Biochemická farmakologie. 56 (5): 553–9. doi:10.1016 / S0006-2952 (98) 00088-4. PMID 9783723.
- ^ Brayfield A, vyd. (9. ledna 2017). „Ketobemidon hydrochlorid: Martindale: The Complete Drug Reference“. Léky Kompletní. London, UK: Pharmaceutical Press. Citováno 6. září 2017.
- ^ GB patent 609763 „Výroba piperidylketonů“, zveřejněná 06.10.1948, přidělená společnosti Ciba Ltd.
- ^ US patent 2486796 Meischer, K .; Kaegi, H., „Estery 1-alkyl-4-hydroxyfenyl-piperidil-4-ketonů“, vydaný 1.11.1949
- ^ „DEA Diversion Control Division“.
- ^ „Vývoj syntetických narkotik“. Bulletin on omamných drog. 1956 (1): 11–14. 1956. Citováno 2012-07-05.
- ^ Bondesson, U. (1982). Biologický osud ketobemidonu u člověka. Abstrakty disertačních prací z Uppsaly z Farmaceutické fakulty. 68. ISBN 978-91-554-1243-2.
- ^ „Statistické informace o omamných látkách“ (PDF). INCB. 2004. Archivovány od originál (PDF) dne 10. 10. 2006. Citováno 2006-09-07.
- ^ Bondesson U, Hartvig P, Danielsson B (1981). "Kvantitativní stanovení vylučování ketobemidonu a čtyř jeho metabolitů močí po intravenózním a orálním podání člověku". Metabolismus a dispozice léků. 9 (4): 376–80. PMID 6114838.
- ^ Nakladatelství William Andrew (2013). "Cetobemidon" (výňatek). Encyklopedie farmaceutické výroby. Elsevier. ISBN 9780815518563.
- ^ Avison AW, Morrison AL (1950). "303. Syntetická analgetika. Část VI. Syntéza ketobemidonu". Journal of the Chemical Society (obnoveno). 1950: 1469–1471. doi:10.1039 / JR9500001469.
- ^ Shamma M, Deno NC, Remar JF (1966). "Selektivní demetylace kvartérních amoniových solí". Čtyřstěn dopisy. 7 (13): 1375–1379. doi:10.1016 / s0040-4039 (01) 99725-4.
- ^ Kägi H, Miescher K (1949). „Über eine neue Synthese morphinähnlich wirkender 4-fenylpiperidin-4-alkylketone und verwandter Verbindungen“. Helvetica Chimica Acta. 32 (7): 2489–2507. doi:10,1002 / hlca.19490320736.