Ketobemidon - Ketobemidone

Ketobemidon
Ketobemidon2DACS.svg
Klinické údaje
Ostatní jménaKetobemidon, Cliradon, Cymidon, Ketogan, Ketorax
AHFS /Drugs.comMezinárodní názvy drog
Trasy z
správa		Orální, rektální, intravenózní
ATC kód
Právní status
Právní status
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost34∼40% (orální), 44% (rektální)
Odstranění poločas rozpadu2–4 hodiny
Doba trvání akce3–5 hodin
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.006.748 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC15H21NÓ2
Molární hmotnost247.338 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Ketobemidon, prodávané pod značkou Ketogan mimo jiné je mocný syntetický opioid lék proti bolesti. Jeho účinnost proti bolesti je ve stejném rozmezí jako morfium, a také nějaké má NMDA -antagonistické vlastnosti dodávané částečně jeho metabolitem norketobemidonem.[1] To může být užitečné pro některé typy bolesti, které nereagují dobře na jiné opioidy.[1] Je uveden na trh v Dánsko, Island, Norsko a Švédsko a používá se pro silné bolesti.[2]

Dějiny

Ketobemidon byl poprvé syntetizován v roce 1942 Eislebem a kolegy,[3] v laboratoři I.G. Farbenindustrie v Hoechstu během druhé světové války. První studie u lidí byla publikována v roce 1946,[4] a krátce poté byl zaveden do klinické medicíny. Ve Spojených státech nebyl klinicky používán, když byl vyhlášen zákon o kontrolovaných látkách z roku 1970 a byl přidělen do Schedule I s ACSCN 9628. Od roku 2013 nebyla DEA přidělena roční výrobní kvóta.[5]

Pfizer vyrábí ketobemidon pod obchodními názvy Ketogan a Ketorax. Je k dispozici jako tablety, čípky a injekční kapalina. V některých zemích existuje formulace s prodlouženým uvolňováním, prodávaná jako Ketodur, obsahující 10 nebo 25 mg ketobemidonu.

Farmakologie

Experimenty na bývalých závislých ukázaly, že je velmi návyková a ve vysokých dávkách může ve srovnání s jinými opioidy zvýšit potenciál zneužívání u bývalých i současných závislých na opioidech. Přestože bylo nejprve navrženo určité úsilí při přípravě rezoluce vyzývající vlády, aby zastavily výrobu a používání ketobemidonu.[6] Tento výsledek nebyl v souladu s klinickými pozorováními a jiná studie z roku 1958 jej nezjistila jako návykovější než morfin. Tato studie si všimla, že zatímco pro morfin byla dávka pro euforie je stejné jako u analgezie, u ketobemidonu byla analgetická dávka výrazně pod euforickou dávkou. I ve srovnání s morfinem tedy může být ketobemidon mnohem účinnější, aniž by způsoboval významnou euforii, což by mělo nižší riziko závislosti pod dohledem nebo kvalifikovaným klinickým pracovníkem. [7]Ketobemidon se většinou používá v skandinávský země, s Dánsko doplňování statistik.[8]

Analgezie po 5-10 mg orálně nebo 5-7,5 mg intravenózně trvá 3–5 hodin. Ketobemidon je také dostupný v přípravcích s a spazmolytický, což může zlepšit analgezii.

Metabolismus

Ketobemidon je metabolizován hlavně časování fenolové hydroxylové skupiny a N-dimethylace. Pouze asi 13-24% se po intravenózním podání vylučuje beze změny.[9]

Chemie

Ketobemidon je 1-methyl-4- (3-hydroxyfenyl) -4-propionylpiperidin. Obvykle je k dispozici jako hydrochlorid, což je bílý prášek. Syntetizuje se alkylací (3-methoxyfenyl) acetonitrilu s bis (2-chlorethyl) methylamin, následovaná reakcí s ethylmagnesiumbromid a nakonec O-demetylaci s kyselina bromovodíková.[10]

Vzhledem k silné vezikantní povaze bis (2-chlorethyl) methylaminu existuje mnoho dalších způsobů získání ketobemidonu. Níže znázorněná cesta spočívá v tom, že se nejprve provede alkylace stejného (3-methoxyfenyl) acetonitrilu 2-chlor-N,N-dimethylethylamin nebo 2-chlor-N-benzyl-N-methylethylamin.[11] Dále se tyto aminy znovu alkylují směsným 1-brom-2-chlorethanem, čímž se dokončí piperidinový kruh a získá se kvartérní amonná sůl, kterou lze dekvaternizovat thiofenolovou solí[12] (pro N,N-dimethylamonium) nebo katalytickou hydrogenací[13] (pro obě sloučeniny) na běžný 4- (3-methoxyfenyl) -4-kyano-l-methylpyperidin. Pozdější výtěžek poskytne po Grignardově reakci ketobemidon s ethylmagnesiumbromidem a štěpením etherem.

Ketobemidonová syntéza.svg

Viz také

Reference

  1. ^ A b Ebert B, Thorkildsen C, Andersen S, Christrup LL, Hjeds H (září 1998). „Opioidní analgetika jako nekompetitivní antagonisté N-methyl-D-aspartátu (NMDA)“. Biochemická farmakologie. 56 (5): 553–9. doi:10.1016 / S0006-2952 (98) 00088-4. PMID  9783723.
  2. ^ Brayfield A, vyd. (9. ledna 2017). „Ketobemidon hydrochlorid: Martindale: The Complete Drug Reference“. Léky Kompletní. London, UK: Pharmaceutical Press. Citováno 6. září 2017.
  3. ^ GB patent 609763 „Výroba piperidylketonů“, zveřejněná 06.10.1948, přidělená společnosti Ciba Ltd. 
  4. ^ US patent 2486796 Meischer, K .; Kaegi, H., „Estery 1-alkyl-4-hydroxyfenyl-piperidil-4-ketonů“, vydaný 1.11.1949 
  5. ^ „DEA Diversion Control Division“.
  6. ^ „Vývoj syntetických narkotik“. Bulletin on omamných drog. 1956 (1): 11–14. 1956. Citováno 2012-07-05.
  7. ^ Bondesson, U. (1982). Biologický osud ketobemidonu u člověka. Abstrakty disertačních prací z Uppsaly z Farmaceutické fakulty. 68. ISBN  978-91-554-1243-2.
  8. ^ „Statistické informace o omamných látkách“ (PDF). INCB. 2004. Archivovány od originál (PDF) dne 10. 10. 2006. Citováno 2006-09-07.
  9. ^ Bondesson U, Hartvig P, Danielsson B (1981). "Kvantitativní stanovení vylučování ketobemidonu a čtyř jeho metabolitů močí po intravenózním a orálním podání člověku". Metabolismus a dispozice léků. 9 (4): 376–80. PMID  6114838.
  10. ^ Nakladatelství William Andrew (2013). "Cetobemidon" (výňatek). Encyklopedie farmaceutické výroby. Elsevier. ISBN  9780815518563.
  11. ^ Avison AW, Morrison AL (1950). "303. Syntetická analgetika. Část VI. Syntéza ketobemidonu". Journal of the Chemical Society (obnoveno). 1950: 1469–1471. doi:10.1039 / JR9500001469.
  12. ^ Shamma M, Deno NC, Remar JF (1966). "Selektivní demetylace kvartérních amoniových solí". Čtyřstěn dopisy. 7 (13): 1375–1379. doi:10.1016 / s0040-4039 (01) 99725-4.
  13. ^ Kägi H, Miescher K (1949). „Über eine neue Synthese morphinähnlich wirkender 4-fenylpiperidin-4-alkylketone und verwandter Verbindungen“. Helvetica Chimica Acta. 32 (7): 2489–2507. doi:10,1002 / hlca.19490320736.