Vnitřní aktivita - Intrinsic activity
 | tento článek vyžaduje pozornost odborníka na farmakologii. Specifický problém je: V tomto článku jsou chyby; účinnost a vnitřní aktivita jsou různé vlastnosti. (Dubna 2019) |
Vnitřní aktivita (IA) a účinnost odkazují na relativní schopnost a lék -receptor komplexní k dosažení maximální funkční odezvy. Toto je třeba odlišovat od afinita, což je míra schopnosti léčiva vázat se na svůj molekulární cíl, a ES50, což je míra potence který je úměrný účinnosti i afinitě. Toto použití slova „účinnost“ zavedl Stephenson (1956)[1] popsat způsob, jakým agonisté se liší v reakci, kterou produkují, i když zabírají stejný počet receptorů. Agonisté s vysokou účinností mohou produkovat maximální odezvu receptorového systému, zatímco zabírají relativně nízký podíl receptorů v tomto systému. Rozlišuje se mezi účinností a vnitřní aktivitou.[je zapotřebí objasnění ]
Mechanismus účinnosti
| Ligand | Popis | % Účinnosti (E) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Superagonista | Účinnost vyšší než u endogenního agonisty | E | > | 100 | ||
| Plný agonista | Účinnost stejná jako endogenní agonista | E | = | 100 | ||
| Částečný agonista | Účinnost nižší než endogenní agonista | 0 | < | E | < | 100 |
| Tichý protivník | Afinita, ale žádná účinnost | E | = | 0 | ||
| Inverzní agonista | Inverzní účinnost | E | < | 0 | ||
Agonisté s nižší účinností nejsou tak účinní při vyvolání odpovědi z receptoru vázaného na léčivo stabilizací aktivní formy receptoru vázaného na léčivo. Proto nemusí být schopni produkovat stejnou maximální odpověď, i když zabírají celou populaci receptorů, protože účinnost transformace neaktivní formy komplexu lék-receptor na aktivní komplex lék-receptor nemusí být dostatečně vysoká vyvolat maximální odezvu. Protože pozorovaná odpověď může být v systémech bez rezervy rezervního receptoru menší než maximální, někteří agonisté s nízkou účinností se označují jako částeční agonisté.[2] Je však třeba mít na paměti, že tyto pojmy jsou relativní - dokonce i částeční agonisté se mohou jevit jako úplní agonisté v jiném systému / experimentálním uspořádání, protože když se zvyšuje počet receptorů, může existovat dostatek komplexů lék-receptor pro maximální odpověď být produkován, a to i při individuálně nízké účinnosti přenosu odpovědi. Ve skutečnosti je jich relativně málo skutečný plné agonisty nebo tiché antagonisty; mnoho sloučenin se obvykle považuje za plné agonisty (např DOI ) jsou přesněji popsáni jako částeční agonisté s vysokou účinností, protože částečný agonista s účinností nad ~ 80–90% je ve většině testů nerozeznatelný od úplného agonisty. Podobně mnoho antagonistů (např naloxon ) jsou ve skutečnosti částeční agonisté nebo inverzní agonisté, ale s velmi nízkou účinností (méně než 10%). Sloučeniny považované za částečné agonisty mají tendenci mít účinnost v tomto rozmezí. Další případ představují tichí agonisté,[3] což jsou ligandy, které mohou umístit receptor, typicky iontový kanál, do desenzibilizovaného stavu s malou nebo žádnou zjevnou aktivací, čímž se vytvoří komplex, který může následně generovat proudy, když je ošetřen alosterickým modulátorem.[4]
Vnitřní aktivita
Vnitřní aktivita testovaného agonisty je definována jako:
- [5]:24
Stevensonova účinnost
R. P. Stephenson (1925-2004) byl a britský farmakolog.[6] Účinnost byla historicky považována za konstantu proporcionality mezi vazbou léčiva a generováním biologické odpovědi.[7] Stephenson definoval účinnost jako:
- [5]:25
kde je podíl receptorů vázaných na agonisty (dán Hill rovnice ) a je podnětem k biologickému systému.[8] Odpověď je generována neznámou funkcí , o kterém se předpokládá, že je hyperbolický.[8] Tento model byl pravděpodobně vadný v tom, že nezahrnoval rovnováhu mezi deaktivován agonista-vázaný receptor a aktivován receptor navázaný na agonisty, který je uveden v modelu del Castillo Katz.
Furchgottova účinnost
Robert F. Furchgott později vylepšeno na Stephensonově modelu s definicí účinnosti, např
![{ displaystyle S = underbrace { varepsilon [{ ce {R}}] _ { mathrm {Tot}}} _ {e} cdot p}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/daafe185cb69d78702d0ae6bcacf5ea8e19da1b1)
kde je vnitřní účinnost a je celková koncentrace receptorů.
![{ displaystyle [{ ce {R}}] _ { mathrm {Tot}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/40ca3fe279b87368f94eba12b2e4c5329349d261)
Stevenson a Furchgottovy modely účinnosti byly kritizovány a bylo vyvinuto mnoho dalších. Modely účinnosti jsou uvedeny v Kirkeby (2009).[9]
Reference
- ^ Stephenson RP (prosinec 1956). „Modifikace teorie receptorů“. Br J Pharmacol Chemother. 11 (4): 379–93. doi:10.1111 / j.1476-5381.1956.tb00006.x. PMC 1510558. PMID 13383117.
- ^ „Farmakologie in vitro: křivky závislosti reakce na koncentraci“. Průvodce farmakologií Glaxo Wellcome. Citováno 2009-07-11. Citovat má prázdný neznámý parametr:
| spoluautoři =(Pomoc) - ^ Chojnacka K, Papke RL, Horenstein NA. Syntéza a hodnocení podmíněně tichého agonisty pro a7 nikotinový acetylcholinový receptor. Bioorg Med Chem Lett. 2013 15. července; 23 (14): 4145-9. doi: 10,1016 / j.bmcl.2013.05.039.
- ^ Quadri M, Matera C, Silnović A, Pismataro MC, Horenstein NA, Stokes C, Papke RL, Dallanoce C. Identifikace tichých agonistů a7 nikotinových acetylcholinových receptorů na základě spirocyklického chinuklidin-Δ2-izoxazolinového lešení: Syntéza a elektrofyziologické hodnocení. ChemMedChem. 2017 22. srpna; 12 (16): 1335-1348. doi: 10,1002 / cmdc.201700162.
- ^ A b Foreman, John C .; Johansen, Torben; Gibb, Alasdair J. (2009). Učebnice farmakologie receptorů, druhé vydání. CRC Press.
- ^ „British Pharmacological Society: R P ('Steve') Stephenson".
- ^ Brunton, Laurence; Chabner, Bruce A .; Knollman, Bjorn (2011). Goodman a Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (12 ed.). p. 46.
- ^ A b C Farmakologie funkčních, biochemických a rekombinantních receptorových systémů strana 120
- ^ Kirkeby, Håkon (2009). Interakce lék – receptor – Modelování teoretických nástrojů pro testování a hodnocení experimentálních rovnovážných účinků. p. 20. doi:10.1080/08910600802431931.