Rapastinel - Rapastinel

Rapastinel
Rapastinel.svg
GLYX-133DanFrame1.svg
Klinické údaje
Ostatní jménaGLYX-13; BV-102
Těhotenství
kategorie
  • NÁS: N (dosud neklasifikováno)
Trasy z
správa		Intravenózní
ATC kód
  • Žádný
Právní status
Právní status
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC18H31N5Ó6
Molární hmotnost413.475 g · mol−1
3D model (JSmol )

Rapastinel (HOSPODA ) (dřívější vývojová kódová jména GLYX-13, BV-102) je román antidepresivum to je ve vývoji Allergan (dříve Naurex ) jako doplňková terapie pro léčbu odolný vůči léčbě velká depresivní porucha.[1][2] Je to centrálně aktivní, intravenózně podáváno (ne-orálně aktivní ) amidován tetrapeptid (Thr-Pro-Pro-Thr-NH2), který funguje jako selektivní slabý částečný agonista (smíšený antagonista /agonista ) z alosterická stránka z glycin stránky NMDA receptor komplex (Emax ≈ 25%).[1][2] Droga je rychle působící a dlouhotrvající antidepresivum a také silná kognitivní enhancer díky své schopnosti jak inhibovat, tak zesílit zprostředkování NMDA receptorem signální transdukce.[1][2]

3. března 2014 udělil americký úřad FDA Fast Track označení k vývoji rapastinelu jako doplňkové terapie u depresivní poruchy rezistentní na léčbu.[3] Od roku 2015 byla droga dokončena fáze II klinický vývoj pro tuto indikaci.[4] 29. ledna 2016 Allergan (který získal Naurex v červenci 2015) oznámil, že rapastinel obdržel Průlomová terapie označení od amerického FDA pro doplňkovou léčbu depresivní poruchy.

Rapastinel patří do skupiny sloučenin označovaných jako glyxiny (odtud původní vývojový kódový název rapastinelu, GLYX-13),[5] které byly odvozeny prostřednictvím strukturální modifikace z B6B21, a monoklonální protilátka který se podobně váže na a moduluje NMDA receptor.[2][6][7] Glyxiny vynalezl Joseph Moskal, spoluzakladatel společnosti Naurex.[5] Glyxiny a B6B21 se neváží na glycinové místo NMDA receptoru, ale spíše na jiné regulační místo na komplexu NMDA receptoru, které slouží k alosterické modulaci glycinového místa.[8] Jako takový je rapastinel technicky alosterický modulátor glycinového místa NMDA receptoru, a proto je přesněji popsán jako a funkční glycinové místo slabý částečný agonista.[8]

Kromě antidepresivních účinků bylo prokázáno, že rapastinel zlepšit paměť a učení u mladých dospělých i dospělých poruchy učení, stárnutí krysí modely.[9] Ukázalo se, že se zvyšuje Schafferův kolaterál -CA1 dlouhodobé potenciace in vitro. Ve shodě s úkolem učení se také ukázalo, že rapastinel stoupá genová exprese z hipokampální NR1, podjednotka NMDA receptoru, u tříměsíčních krys.[10] Neuroprotektivní účinky byly také prokázány v Mongolští pískomilové oddálením smrti CA1, CA3, a zubatý gyrus pyramidové neurony za podmínek bez obsahu glukózy a kyslíku.[11] Navíc se prokázal rapastinel antinociceptivní činnost, která je obzvláště zajímavá, jak konkurenční, tak nekonkurenční Antagonisté NMDA receptoru jsou ataxický na analgetikum dávky, zatímco rapastinel a další glycinová podjednotka ligandy jsou schopni vyvolat analgezii v neataxických dávkách.[12]

Apimostinel (NRX-1074), an analog rapastinelu se stejným mechanismus účinku ale výrazně se zlepšila potence, je vyvíjena stejnou společností jako pokračovací sloučenina rapastinelu.

6. března 2019 Allergan oznámil, že rapastinel se během studií fáze III neodlišil od placeba.[13] Jeho vývoj byl od té doby ukončen.[14]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C Hashimoto K, Malchow B, Falkai P, Schmitt A (srpen 2013). "Glutamátové modulátory jako potenciální terapeutické léky při schizofrenii a afektivních poruchách". Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 263 (5): 367–77. doi:10.1007 / s00406-013-0399-r. PMID  23455590. S2CID  23693610.
  2. ^ A b C d Moskal JR, Burgdorf JS, Stanton PK, Kroes RA, Disterhoft JF, Burch RM, Amin Khan M (2016). „Vývoj rapastinelu (dříve GLYX-13); rychle působící a dlouhotrvající antidepresivum“. Curr Neuropharmacol. 15 (1): 47–56. doi:10.2174 / 1570159x14666160321122703. PMC  5327451. PMID  26997507.
  3. ^ FDA uděluje označení Fast Track pro rychle působící nové antidepresivum GLYX-13 http://www.prnewswire.com/news-releases/fda-grants-fast-track-designation-to-naurexs-rapid-acting-novel-antidepressant-glyx-13-248174561.html
  4. ^ http://naurex.com/wp-content/uploads/2014/12/Naurex_P2b_Data_Press_Release_FINAL_Approved.pdf
  5. ^ A b Burgdorf, Jeffrey; Zhang, Xiao-lei; Weiss, Craig; Matthews, Elizabeth; Disterhoft, John F .; Stanton, Patric K .; Moskal, Joseph R. (2011). „Modulátor receptoru N-methyl-d-aspartátu GLYX-13 zvyšuje učení a paměť u mladých dospělých a stárnoucích potkanů ​​s poruchami učení“. Neurobiologie stárnutí. 32 (4): 698–706. doi:10.1016 / j.neurobiolaging.2009.04.012. ISSN  0197-4580. PMC  3035742. PMID  19446371.
  6. ^ Haring R, Stanton PK, Scheideler MA, Moskal JR (1991). „Glycinová modulace N-methyl-D-aspartátových receptorů monoklonální protilátkou, která zvyšuje dlouhodobou potenciaci“. J. Neurochem. 57 (1): 323–32. doi:10.1111 / j.1471-4159.1991.tb02131.x. PMID  1828831.
  7. ^ Moskal JR, Kuo AG, Weiss C, Wood PL, O'Connor Hanson A, Kelso S, Harris RB, Disterhoft JF (2005). „GLYX-13: peptid odvozený od monoklonální protilátky, který působí jako modulátor receptoru N-methyl-D-aspartátu“. Neurofarmakologie. 49 (7): 1077–87. doi:10.1016 / j.neuropharm.2005.06.006. PMID  16051282. S2CID  7372648.
  8. ^ A b Burch RM, Amin Khan M, Houck D, Yu W, Burgdorf J, Moskal JR (2016). „Modulátory NMDA receptoru glycinu jako terapeutika pro depresi: Rapastinel má antidepresivní aktivitu bez nežádoucích psychotomimetických vedlejších účinků“. Curr Neuropharmacol. 14 (7): 772–80. doi:10,2174 / 1570159x14666160202121319. PMC  5050400. PMID  26830963.
  9. ^ Burgdorf, Jeffrey; Zhang, Xiao-lei; Weiss, Craig; Matthews, Elizabeth; Disterhoft, John F .; Stanton, Patric K .; Moskal, Joseph R. (2011). „Modulátor receptoru N-methyl-d-aspartátu GLYX-13 zvyšuje učení a paměť u mladých dospělých a stárnoucích potkanů ​​s poruchami učení“. Neurobiologie stárnutí. 32 (4): 698–706. doi:10.1016 / j.neurobiolaging.2009.04.012. PMC  3035742. PMID  19446371.
  10. ^ Moskal, Joseph R .; Kuo, Amy G .; Weiss, Craig; Wood, Paul L .; O'Connor Hanson, Amy; Kelso, Stephen; Harris, Robert B .; Disterhoft, John F. (2005). „GLYX-13: Peptid odvozený od monoklonální protilátky, který působí jako modulátor receptoru N-methyl-d-aspartátu“. Neurofarmakologie. 49 (7): 1077–87. doi:10.1016 / j.neuropharm.2005.06.006. PMID  16051282. S2CID  7372648.
  11. ^ Stanton, Patric K .; Potter, Pamela E .; Aguilar, Jennifer; Decandia, Maria; Moskal, Joseph R. (2009). „Neuroprotekce novým částečným agonistou funkčního glycinového místa NMDAR, GLYX-13“. NeuroReport. 20 (13): 1193–7. doi:10.1097 / WNR.0b013e32832f5130. PMID  19623090. S2CID  6269255.
  12. ^ Wood, Paul L .; Mahmood, Siddique A .; Moskal, Joseph R. (2008). „Antinociceptivní účinek GLYX-13: Částečný agonista místa glycinového receptoru N-methyl-D-aspartátu“. NeuroReport. 19 (10): 1059–61. doi:10.1097 / WNR.0b013e32830435c9. PMID  18580579. S2CID  10332309.
  13. ^ „Allergan oznamuje výsledky fáze 3 pro Rapastinel jako doplňkovou léčbu závažné depresivní poruchy (MDD)“.
  14. ^ https://adisinsight.springer.com/drugs/800031281

externí odkazy