Levonantradol - Levonantradol
 | |
| Klinické údaje | |
|---|---|
| ATC kód |
|
| Identifikátory | |
| |
| Číslo CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| Řídicí panel CompTox (EPA) | |
| Chemické a fyzikální údaje | |
| Vzorec | C27H35NÓ4 |
| Molární hmotnost | 437.580 g · mol−1 |
| 3D model (JSmol ) | |
| |
| |
| (ověřit) | |
Levonantradol (CP 50,556-1) je syntetický kanabinoid analogový z dronabinol (Marinol) vyvinutý společností Pfizer v 80. letech. Je to asi 30x účinnější než THC a exponáty antiemetikum a analgetikum účinky prostřednictvím aktivace CB1 a CB2 kanabinoidní receptory.[1] Levonantradol se v současné době nepoužívá v medicíně jako dronabinol nebo nabilon jsou považovány za užitečnější pro většinu podmínek, nicméně je široce používán při výzkumu potenciálních terapeutických aplikací kanabinoidů.[2][3][4]
Farmakodynamika
Levonantradol je plná CB1 agonista receptoru. Kanabinoidní receptory patří do nadčeledi Receptory spojené s G-proteinem (GPCR) a endogenní kanabinoidy přirozeně aktivují GPCR. GPCR modulují inhibici adenylyl cykláza a hromadění druhého posla, cyklický adenosinmonofosfát (tábor). CB1 receptor je nejběžnějším GPCR v centrálním nervovém systému. Aktivace CB1Rs snižují vodivost vápníku a zvyšují vodivost draslíku v mozku. CB signalizace přirozeně moduluje synaptický přenos a zprostředkovává psychoaktivitu a syntetické kanabinoidy tyto stejné akce napodobují. Ačkoli účinnost levonantradolu závisí na úrovni aktivity GCPR, úplní agonisté jako levonantradol mají schopnost aktivovat GPCR a konvertovat Gα do stavu vysoké afinity pro GTP nebo do stavu nízké afinity k HDP. Předchozí studie naznačují, že levonantradol má vyšší vazebnou afinitu a účinnost než jiné podobné syntetické kanabinoidy (např.9-THC).
Farmakokinetika
Ačkoli byl levonantradol rozsáhle testován na zvířatech, včetně koček, hlodavců a subhumánních primátů. Rovněž byl testován mezi populacemi pacientů s rakovinou v klinických studiích. Levonantradol se nejčastěji podává intramuskulárně (I.M.), lze jej však podávat také orálně. Dávka se může pohybovat od 0,25 mg do 3,0 mg každé 2–4 hodiny a poločas je 1–2 hodiny. Aby se levonantradol podával intramuskulárně, musí být léčivo rozpuštěno v 5% ethanolu, 5% emulfuru a 90% sterilním fyziologickém roztoku. Syntetické kanabinoidy, jako je levonantradol, snadno přecházejí přes hematoencefalická bariéra protože jsou vysoce lipofilní a mají nízkou molekulovou hmotnost. Biologická dostupnost levonantradolu je variabilní díky metabolismu prvního průchodu.
Léčba
Levonantradol byl klinicky testován na pacientech s rakovinou kvůli jeho úlevě od bolesti a antiemetickým účinkům. U pacientů s rakovinou, kteří podstoupí chemoterapii, se často objevuje intenzivní nevolnost a levonantradol byl testován na snížení těchto emetických příznaků. Často se používá místo THC, protože má vyšší účinnost. Levonantradol také působí na bolestivé cesty v centrálním nervovém systému, což umožňuje léku zmírnit bolest. Studie prokázaly nepřítomnost zvracení vedlejších účinků během poločasu podávání levonantradolu. Další studie naznačují, že kanabinoidní agonisté mohou synergizovat opioidní anti-nocicepci. Kanabinoidní receptory jsou umístěny v nociceptivní dráhy a CB mohou podporovat transdukci signálu v TRP kanálech. Ačkoli Levonantradol kromě toho, že je účinnější než placebo, zmírňuje nociceptivní a pooperační bolesti, snižuje nevolnost a zlepšuje spasticitu, musí být ještě schválen jako legální lék. Vědci dospěli k závěru, že levonantradol není účinnější než Kodein, proto nedoporučují expanzi do klinické praxe.
Vedlejší efekty
Mezi vedlejší účinky levonantradolu patří ptóza, sedace a ataxie u subhumánních primátů. U hlodavců příznaky zahrnují dysforii, zhoršení paměti, motorickou nekoordinovanost, sníženou koncentraci a dezorientaci. Levonantradol také snižuje oddělovací reakci. U lidí patří mezi vedlejší účinky sucho v ústech, ospalost, závratě, změněné vnímání, mírná sedace a nedostatečná koncentrace. Může způsobit zvýšení srdeční frekvence a snížení krevního tlaku. U subjektů se euforické příznaky vyskytovaly zřídka.
Syntéza
Dánská sůl tvorba mezi 3,5-dimethoxyanilinem a ethylacetoacetát následuje redukce borohydrátem synthon 1. Aminoskupina je chráněna rxn s ethylchlorformiát, je esterová skupina zmýdelněna a poté cyklodehydratována s kyselina polyfosforečná vede k dihydrochinolinovému kruhovému systému (2). Odblokování pomocí HBr následuje etherifikací nechelovaných fenolických hydroxylových skupin 3. Ošetření NaH a ethylformiát vede jak k N-formylaci, tak k C-formylaci aktivního methylenu 4. Michael navíc z methylvinylketon (MVP) následované postupným bazickým zpracováním k odstranění aktivující C-formylové skupiny a poté k dokončení Robinsonova anulace dát 5. Lithium v kapalném amoniaku snižuje olefinickou vazbu a postupná acetylace a redukce borohydrátu sodného dokončují syntézu nantradolu (6).
Viz také
Poznámky
- ^ Little PJ, Compton DR, Johnson MR, Melvin LS, Martin BR (prosinec 1988). "Farmakologie a stereoselektivita strukturně nových kanabinoidů u myší". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 247 (3): 1046–51. PMID 2849657.
- ^ Tramèr MR, Carroll D, Campbell FA, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ (červenec 2001). „Kanabinoidy pro kontrolu nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií: kvantitativní systematický přehled“. BMJ. 323 (7303): 16–21. doi:10.1136 / bmj.323.7303.16. PMC 34325. PMID 11440936.
- ^ Campbell FA, Tramèr MR, Carroll D, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ (červenec 2001). „Jsou kanabinoidy účinnou a bezpečnou možností léčby při léčbě bolesti? Kvalitativní systematický přehled“. BMJ. 323 (7303): 13–6. doi:10.1136 / bmj.323.7303.13. PMC 34324. PMID 11440935.
- ^ Ben Amar M (duben 2006). „Kanabinoidy v medicíně: přehled jejich terapeutického potenciálu“. Journal of Ethnopharmacology. 105 (1–2): 1–25. CiteSeerX 10.1.1.180.308. doi:10.1016 / j.jep.2006.02.001. PMID 16540272.
- ^ Johnson MR, Milne GM (1980). "Nedávné objevy při hledání neopiátových analgetik". Journal of Heterocyclic Chemistry. 17 (8): 1817–1820. doi:10,1002 / jhet. 5570170841.
- ^ Sheshenev AE, Boltukhina EV, Hii KK (Květen 2013). "Levonantradol: asymetrická syntéza a strukturní analýza". Chemická komunikace. 49 (35): 3685–7. doi:10.1039 / C3CC41388H. PMID 23535893.
Reference
- Childers SR (březen 2006). „Aktivace G-proteinů v mozku endogenními a exogenními kanabinoidy“. Deník AAPS. 8 (1): E112-7. doi:10.1208 / aapsj080113. PMC 2751429. PMID 16584117.
- Hosking RD, Zajicek JP (červenec 2008). „Terapeutický potenciál konopí v medicíně proti bolesti“. British Journal of Anesthesia. 101 (1): 59–68. doi:10.1093 / bja / aen119. PMID 18515270.
- McCarthy LE, Borison HL (srpen – září 1981). "Antiemetická aktivita N-methyllevonantradolu a nabilonu u koček ošetřených cisplatinou". Journal of Clinical Pharmacology. 21 (S1): 30S – 37S. doi:10.1002 / j.1552-4604.1981.tb02570.x. PMID 6271834. S2CID 37795897.
- Milewich L, Gant NF, Schwarz BE, Chen GT, MacDonald PC (březen 1979). "Aktivita 5 alfa-reduktázy v lidské placentě". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 133 (6): 611–7. doi:10.1016/0002-9378(79)90006-1. PMID 34324.