Atikant - Aticaprant
 | |
| Klinické údaje | |
|---|---|
| Ostatní jména | JNJ-67953964; CERC-501; LY-2456302 |
| Trasy z správa | Pusou[1] |
| Farmakokinetické data | |
| Biologická dostupnost | 25%[1] |
| Odstranění poločas rozpadu | 30–40 hodin[1] |
| Identifikátory | |
| |
| Číslo CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Řídicí panel CompTox (EPA) | |
| Chemické a fyzikální údaje | |
| Vzorec | C26H27FN2Ó2 |
| Molární hmotnost | 418.512 g · mol−1 |
| 3D model (JSmol ) | |
| |
| |
Atikant (vývojové kódy JNJ-67953964, CERC-501, a LY-2456302) je selektivní antagonista z κ-opioidní receptor (KOR), který byl původně vyvinut společností Eli Lilly a nyní je ve vývoji Janssen Pharmaceuticals pro léčbu velká depresivní porucha a kouření.[2][3][4][5][6]
Farmakologie
Farmakodynamika
Atikrant je a silný, selektivní, krátkodobě působící (tj. neaktivní) antagonista KOR (K.i = 0,81 nM vs. 24,0 nM a 155 nM pro μ-opioidní receptor (MOR) a 5-opioidní receptor (DOR); přibližně 30násobná selektivita pro KOR).[3][4][5] Bylo zjištěno, že lék blokuje v závislosti na dávce fentanyl -indukovaný mióza při 25 mg a 60 mg u lidí (s minimální až žádnou blokádou v dávkách 4 až 10 mg), což naznačuje, že léčivo významně zabírá a antagonizuje MOR v dávce nejméně 25 mg, ale ne 10 mg nebo méně.[5] Avšak novější studie hodnotící neuroendokrinní účinky drogy u normálních dobrovolníků a subjektů s anamnézou závislosti na kokainu uvádí pozorování v souladu s mírným antagonismem MOR při dávce 10 mg.[7] v zvířecí modely z Deprese Bylo zjištěno, že aticaprant má silnou synergickou účinnost v kombinaci s jinými antidepresivy, jako je citalopram a imipramin.[8]
Pozitronová emisní tomografie zobrazování odhalilo, že mozkové KOR byly léčivem téměř úplně nasyceny 2,5 hodiny po jedné dávce 10 mg, což podporovalo dávky 4 mg až 25 mg, které jsou v klinických studiích zkoumány u zdravotně postiženého.[6][9] Obsazenost byla 35% pro dávku 0,5 mg a 94% pro dávku 10 mg.[9] 24 hodin po podání byla obsazenost receptoru 19% pro 0,5 mg a 82% pro 25 mg.[9] Nic vážného vedlejší efekty byly pozorovány a všechny pozorované nežádoucí účinky byly mírné až středně závažné a nepovažovaly se za příčinu v důsledku postižení.[9]
Farmakokinetika
The ústní biologická dostupnost znevýhodněného je 25% a je považováno za dobré.[1] Lék je rychle vstřebává, s maximální koncentrace vyskytující se 1 až 2 hodiny po podání.[1] Má eliminační poločas 30 až 40 hodin u zdravých subjektů.[1] Hladina cirkulujícího atikapantu se zvyšuje úměrně s rostoucími dávkami.[1] Koncentrace v ustáleném stavu je dosaženo po 6 až 8 dnech dávkování jednou denně.[1] Ukázalo se, že atikant reprodukovatelně proniká do hematoencefalická bariéra.[6][9]
Dějiny
Aticaprant byl původně vyvinut společností Eli Lilly pod krycím názvem LY-2456302.[2] Poprvé se objevil ve vědecké literatuře v roce 2010.[10]
V únoru 2015 společnost Cerecor Inc. oznámila, že získala práva od Eli Lilly k vývoji a komercializaci LY-2456302 (pod novým vývojovým kódem CERC-501).[11]
Od roku 2016 dosáhl atikant fáze II klinické testy jako augmentace na antidepresivum terapie pro deprese rezistentní na léčbu.[12][8] Studie fáze II o zdravotně postižených v roce 2006 silní kuřáci byla zahájena počátkem roku 2016 a výsledky studie se očekávaly do konce roku 2016.[9] Atikant nesplnil svůj hlavní koncový bod pro stažení nikotinu ve studii.[13]
V srpnu 2017 bylo oznámeno, že společnost Cerecor prodala svá práva postiženým osobám Janssen Pharmaceuticals.[14][13] Janssen také experimentoval esketamin pro léčbu deprese od roku 2017.[13]
Viz také
Reference
- ^ A b C d E F G h Li W, Sun H, Chen H, Yang X, Xiao L, Liu R, Shao L, Qiu Z (2016). „Velká depresivní porucha a antagonisté opioidních receptorů kappa“. Translační perioperační a bolestivá medicína. 1 (2): 4–16. PMC 4871611. PMID 27213169.
- ^ A b „CERC 501“. Adis Insight. 30. ledna 2018.
- ^ A b Rorick-Kehn LM, Witkin JM, Statnick MA, Eberle EL, McKinzie JH, Kahl SD a kol. (Únor 2014). „LY2456302 je nový, silný, orálně biologicky dostupný kappa-selektivní antagonista s malou molekulou, jehož aktivita na zvířecích modelech předpovídá účinnost při náladě a návykových poruchách.“ Neurofarmakologie. 77: 131–44. doi:10.1016 / j.neuropharm.2013.09.021. PMID 24071566.
- ^ A b Lowe SL, Wong CJ, Witcher J, Gonzales CR, Dickinson GL, Bell RL a kol. (Září 2014). „Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetické hodnocení jednorázových a vícenásobných dávek nového antagonisty kappa opioidních receptorů LY2456302 a lékové interakce s ethanolem u zdravých subjektů.“ Journal of Clinical Pharmacology. 54 (9): 968–78. doi:10,1002 / jcph.286. PMID 24619932.
- ^ A b C Rorick-Kehn LM, Witcher JW, Lowe SL, Gonzales CR, Weller MA, Bell RL a kol. (Říjen 2014). „Stanovení farmakologické selektivity antagonisty kappa opioidního receptoru LY2456302 pomocí pupillometrie jako translačního biomarkeru u potkanů a lidí“. International Journal of Neuropsychopharmacology. 18 (2): pyu036. doi:10.1093 / ijnp / pyu036. PMC 4368892. PMID 25637376.
- ^ A b C BusinessWire (11. prosince 2015). „Publikace uvádí penetraci lidského mozku a cílené zapojení antagonisty opioidních receptorů pro orální kappa Cerecor, CERC-501“.
- ^ Reed B, Butelman ER, Fry RS, Kimani R, Kreek MJ (březen 2018). „Opakované podávání Opra Kappa (LY2456302), nového, krátkodobě působícího, selektivního antagonisty KOP-r, u osob se závislostí na kokainu i bez něj“. Neuropsychofarmakologie. 43 (4): 928. doi:10.1038 / npp.2017.245. PMC 5809790. PMID 29422497.
- ^ A b Urbano M, Guerrero M, Rosen H, Roberts E (květen 2014). "Antagonisté kappa opioidního receptoru". Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 24 (9): 2021–32. doi:10.1016 / j.bmcl.2014.03.040. PMID 24690494.
- ^ A b C d E F Naganawa M, Dickinson GL, Zheng MQ, Henry S, Vandenhende F, Witcher J a kol. (Únor 2016). „Obsazenost receptoru antagonisty κ-opioidů LY2456302 měřená pozitronovou emisní tomografií a novým radiotracerem 11C-LY2795050“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 356 (2): 260–6. doi:10.1124 / jpet.115.229278. PMC 4727157. PMID 26628406.
- ^ Zheng MQ, Nabulsi N, Kim SJ, Tomasi G, Lin SF, Mitch C a kol. (Březen 2013). "Syntéza a hodnocení 11C-LY2795050 jako radioaktivního indikátoru antagonisty κ-opioidního receptoru pro zobrazování PET". Journal of Nuclear Medicine. 54 (3): 455–63. doi:10.2967 / jnumed.112.109512. PMC 3775344. PMID 23353688.
- ^ „Cerecor Bolsters Clinical Pipeline with Acquisition of Phase 2-ready Kappa Opioid Receptor Antagonist from Eli Lilly and Company“. cerecor.com. 20. února 2015. Archivovány od originál dne 2015-02-23. Citováno 18. března 2015.
- ^ Rankovic Z, Hargreaves R, Bingham M (2012). Objev drog pro psychiatrické poruchy. Royal Society of Chemistry. 314–317. ISBN 978-1-84973-365-6.
- ^ A b C Bushey R (srpen 2017). „J&J přidává do portfolia nový lék na depresi“. Časopis o objevu a vývoji drog.
- ^ „Cerecor oznamuje odprodej CERC-501 společnosti Janssen Pharmaceuticals, Inc.“. Marketwired. Srpna 2017.
Další čtení
- Carlezon WA, Krystal AD (říjen 2016). „Antagonisté kappa-opioidů pro psychiatrické poruchy: od studie po klinické studie“. Depresujte úzkost. 33 (10): 895–906. doi:10.1002 / da.22500. PMC 5288841. PMID 27699938.
- Li W, Sun H, Chen H, Yang X, Xiao L, Liu R, Shao L, Qiu Z (2016). „Velká depresivní porucha a antagonisté opioidních receptorů kappa“. Transl Perioper Pain Med. 1 (2): 4–16. PMC 4871611. PMID 27213169.
- Dhir A (leden 2017). "Vyšetřovací léky pro léčbu závažné depresivní poruchy". Léky na odborné posudky. 26 (1): 9–24. doi:10.1080/13543784.2017.1267727. PMID 27960559.
- Reed, Brian; Butelman, Eduardo R; Kreek, Mary Jeanne (2017). "Endogenní opioidní systém v závislosti a chování souvisejícím se závislostí". Současný názor na behaviorální vědy. 13: 196–202. doi:10.1016 / j.cobeha.2016.12.002. ISSN 2352-1546.
- Rakesh G, Pae CU, Masand PS (srpen 2017). „Kromě serotoninu: novější antidepresiva v budoucnosti“. Expert Rev Neurother. 17 (8): 777–790. doi:10.1080/14737175.2017.1341310. PMID 28598698.
- Helal MA, Habib ES, Chittiboyina AG (prosinec 2017). „Selektivní antagonisté opioidů kappa pro léčbu závislosti, jsme tam už?“. Eur J Med Chem. 141: 632–647. doi:10.1016 / j.ejmech.2017.10.012. PMID 29107424.
- McHugh KL, Kelly JP (2018). "Modulace centrálního opioidního systému jako antidepresivního cíle u modelů hlodavců". Prog. Brain Res. 239: 49–87. doi:10.1016 / bs.pbr.2018.07.003. PMID 30314569.
- Bailey, Sarah J .; Manželé, Stephen M. (2018). „Cílení na signalizaci opioidních receptorů v depresi: potřebujeme selektivní antagonisty κ opioidních receptorů?“. Neuronální signalizace. 2 (2). doi:10.1042 / NS20170145. ISSN 2059-6553.
- Chavkin C (srpen 2018). „Antagonisté kappa-opioidů jako léky na odolnost proti stresu při léčbě poruch užívání alkoholu“. Neuropsychofarmakologie. 43 (9): 1803–1804. doi:10.1038 / s41386-018-0046-4. PMC 6046055. PMID 29752444.
- Krystal AD, Pizzagalli DA, Mathew SJ, Sanacora G, Keefe R, Song A, Calabrese J, Goddard A, Goodman W, Lisanby SH, Smoski M, Weiner R, Iosifescu D, Nurnberger J, Szabo S, Murrough J, Shekhar A , Potter W (prosinec 2018). „První implementace přístupu NIMH FAST-FAIL k vývoji psychiatrických léků“. Nat Rev Drug Discov. 18 (1): 82–84. doi:10.1038 / nrd.2018.222. PMC 6816017. PMID 30591715.
- Lazar, Max A .; McIntyre, Roger S. (2019). „Nové terapeutické cíle pro depresivní poruchu“: 383–400. doi:10.1016 / B978-0-12-813333-0.00034-2. Citovat deník vyžaduje
| deník =(Pomoc) - Browne CA, Lucki I (září 2019). „Cílení na opioidní dysregulaci v depresi pro vývoj nových terapeutik“. Pharmacol. Ther. 201: 51–76. doi:10.1016 / j.pharmthera.2019.04.009. PMC 6859062. PMID 31051197.
- Banky ML (2020). „Vzestup a pád kappa-opioidních receptorů ve výzkumu zneužívání drog“. Handb Exp Pharmacol. 258: 147–165. doi:10.1007/164_2019_268. PMID 31463605.
- Browne CA, Jacobson ML, Lucki I (2020). „Nové cíle k léčbě deprese: terapeutika založená na opioidech“. Psychiatrie Harv Rev. 28 (1): 40–59. doi:10.1097 / HRP.0000000000000242. PMID 31913981.
- Jacobson ML, Browne CA, Lucki I (leden 2020). „Antagonisté opioidních receptorů Kappa jako potenciální terapeutika pro poruchy související se stresem“. Annu. Pharmacol. Toxicol. 60: 615–636. doi:10.1146 / annurev-pharmtox-010919-023317. PMID 31914893.
- Mercadante S, Romualdi P (2020). „Terapeutický potenciál nových léčebných postupů založených na opioidních receptorech kappa“. Curr. Med. Chem. 27 (12): 2012–2020. doi:10.2174/0929867326666190121142459. PMID 30666905.