Μ-opioidní receptor - Μ-opioid receptor

OPRM1
Identifikátory
AliasyOPRM1, LMOR, M-OR-1, MOP, MOR, MOR1, OPRM, opioidní receptor mu 1
Externí IDOMIM: 600018 MGI: 97441 HomoloGene: 37368 Genové karty: OPRM1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 6 (lidský)
Chr.Chromozom 6 (lidský)[1]
Chromozom 6 (lidský)
Genomické umístění pro OPRM1
Genomické umístění pro OPRM1
Kapela6q25.2Start154,010,496 bp[1]
Konec154,246,867 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE OPRM1 211359 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

4988

18390

Ensembl

ENSG00000112038

ENSMUSG00000000766

UniProt

P35372

P42866

RefSeq (mRNA)
RefSeq (protein)
Místo (UCSC)Chr 6: 154,01 - 154,25 MbChr 10: 6,76 - 7,04 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš
Aktivní a neaktivní μ-opioidní receptory[5]

The μ-opioidní receptory (MOR) jsou třídou opioidní receptory s vysokou afinitou k enkefaliny a beta-endorfin, ale nízká afinita k dynorfiny. Jsou také označovány jako μ (mu) -opioid peptid (MOP) receptory. Prototypový μ-opioidní receptor agonista je morfium, primární psychoaktivní alkaloid v opium. Je to inhibiční Receptor spojený s G-proteinem který aktivuje Gi alfa podjednotka, inhibující adenylátcykláza aktivita, snižování tábor úrovně.

Struktura

A kryo-elektronová mikroskopie struktura komplexu proteinu µ-opioidní receptor-Gi byla zveřejněna v roce 2018.[6]

Varianty spoje

Tři varianty μ-opioidního receptoru jsou dobře charakterizovány RT-PCR identifikoval až 10 celkových variant sestřihu u lidí.[7][8][9]

μ1Více se ví o μ1 opioidní receptor než jiné varianty.
μ2TRIMU 5 je selektivní agonista μ2 receptor.[10]
μ3Μ3 varianta byla poprvé popsána v roce 2003.[11] Reaguje na opiáty alkaloidy ale ne opioidní peptidy.[12]

Umístění

Mohou existovat buď presynapticky, nebo postsynapticky v závislosti na typech buněk.

Μ-opioidní receptory existují většinou presynapticky v periaqueductal šedá regionu a v povrchním hřbetní roh z mícha (konkrétně substantia gelatinosa z Rolanda ). Mezi další oblasti, kde byly umístěny, patří vnější plexiformní vrstva čichová žárovka, nucleus accumbens, v několika vrstvách mozková kůra, a v některých z jádra z amygdala, stejně jako jádro solitérního traktu.

Některé MOR se také nacházejí ve střevním traktu. Aktivace těchto receptorů inhibuje peristaltické působení, které způsobuje zácpu, což je hlavní vedlejší účinek μ agonistů.[13]

Aktivace

MOR může zprostředkovat akutní změny neuronální excitability potlačením presynaptického uvolňování GABA. Aktivace MOR vede k různým účinkům na dendritické trny v závislosti na agonistovi a může být příkladem funkční selektivita na μ-receptoru.[14] Je třeba vyjasnit fyziologické a patologické role těchto dvou odlišných mechanismů. Možná by mohly být oba zapojeny do závislosti na opioidech a deficitů v poznávání vyvolaných opioidy.

Aktivace μ-opioidního receptoru agonistou, jako je např morfium příčiny analgezie, sedace, mírně sníženo krevní tlak, svědění, nevolnost, euforie, snížené dýchání, mióza (zúžené zornice) a snížená pohyblivost střev, která často vede k zácpa. Některé z těchto účinků, jako je analgezie, sedace, euforie, svědění a snížené dýchání, mají tendenci se s pokračujícím užíváním s rozvojem tolerance snižovat. Miosis a snížená pohyblivost střev mají tendenci přetrvávat; na tyto účinky se vyvine malá tolerance.

Kanonická izoforma MOR1 je zodpovědná za analgezii vyvolanou morfinem, zatímco alternativně sestříhaná izoforma MOR1D (prostřednictvím heterodimerizace s peptidový receptor uvolňující gastrin ) je vyžadován pro svědění vyvolané morfinem.[15]

Deaktivace

Stejně jako u ostatních Receptory spojené s G proteinem, signalizace μ-opioidním receptorem je ukončena několika různými mechanismy, které jsou upregulovány při chronickém užívání, což vede k rychlému tachyfylaxe.[16] Nejdůležitější regulační proteiny pro MOR jsou β-arestiny arrestin beta 1 a arrestin beta 2,[17][18][19] a RGS proteiny RGS4, RGS9-2, RGS14, a RGSZ2.[20][21]

Dlouhodobé užívání opioidů nebo vysokých dávek může také vést k zapojení dalších mechanismů tolerance. To zahrnuje downregulaci exprese genu MOR, takže počet receptorů přítomných na buněčném povrchu je ve skutečnosti snížen, na rozdíl od krátkodobější desenzibilizace vyvolané beta-arestiny nebo proteiny RGS.[22][23][24] Další dlouhodobou adaptací na užívání opioidů může být upregulace glutamátu a dalších cest v mozku, které mohou vyvolat opioidně opačný účinek, takže snižte účinky opioidních léků změnou následných cest bez ohledu na aktivaci MOR.[25][26]

Tolerance a předávkování

K smrtelnému předávkování opioidy obvykle dochází v důsledku bradypnoe, hypoxémie a snížil se Srdeční výdej (hypotenze dochází v důsledku vazodilatace, & bradykardie dále přispívá ke snížení srdečního výdeje).[27][28][29] A potenciace účinek nastává, když jsou opioidy kombinovány s ethanol, benzodiazepiny nebo barbituráty, což má za následek zvýšené riziko předávkování.[27][28] Podstatná tolerance k respirační depresi se rychle rozvíjí a tolerantní jedinci vydrží i větší dávky.[30] Tolerance k respirační depresi se však během vysazení stejně rychle ztrácí.[30] Mnoho předávkování se vyskytuje u lidí, kteří zneužívají své léky poté, co byli dostatečně dlouho na to, aby ztratili toleranci k respirační depresi. Méně často je známo, že masivní předávkování způsobuje oběhový kolaps.[Citace je zapotřebí ]

Předávkování opioidy lze rychle zvrátit užíváním opioidů antagonisté, naloxon je nejpoužívanějším příkladem.[27]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000112038 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000000766 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Zhorov BS, Ananthanarayanan VS (březen 2000). "Homologické modely mu-opioidního receptoru s organickými a anorganickými kationty na konzervovaných aspartátech ve druhé a třetí transmembránové doméně". Oblouk. Biochem. Biophys. 375 (1): 31–49. doi:10.1006 / abbi.1999.1529. PMID  10683246.
  6. ^ Koehl A, Hu H, Maeda S a kol. (2018). "Struktura komplexu proteinu µ-opioidní receptor-Gi". Příroda. 558 (7711): 547–552. Bibcode:2018Natur.558..547K. doi:10.1038 / s41586-018-0219-7. PMC  6317904. PMID  29899455.
  7. ^ Dortch-Carnes J, Russell K (2007). "Uvolňování oxidu dusnatého stimulované morfinem v komorové vodě králíka". Exp. Eye Res. 84 (1): 185–90. doi:10.1016 / j.exer.2006.09.014. PMC  1766947. PMID  17094965.
  8. ^ Pan L, Xu J, Yu R, Xu MM, Pan YX, Pasternak GW (2005). "Identifikace a charakterizace šesti nových alternativně sestřižených variant genu lidského opioidního receptoru, Oprm". Neurovědy. 133 (1): 209–20. doi:10.1016 / j.neuroscience.2004.12.033. PMID  15893644. S2CID  22410194.
  9. ^ Xu J, Lu Z, Narayan A a kol. (2017). „Alternativně sestříhané konce C opioidního receptoru C mají vliv na různé účinky morfinu“. J. Clin. Investovat. 127 (4): 1561–1573. doi:10,1172 / JCI88760. PMC  5373896. PMID  28319053.
  10. ^ Eisenberg RM (1994). „TRIMU-5, μ2agonista opioidního receptoru, stimuluje osu hypotalamo-hypofýza-nadledvina “. Pharmacol. Biochem. Chovat se. 47 (4): 943–6. doi:10.1016 / 0091-3057 (94) 90300-X. PMID  8029266. S2CID  54354971.
  11. ^ Cadet P, Mantione KJ, Stefano GB (2003). "Molekulární identifikace a funkční vyjádření μ3, nová alternativně sestřižená varianta genu lidského μ opiátového receptoru ". J. Immunol. 170 (10): 5118–23. doi:10,4049 / jimmunol.170.10.5118. PMID  12734358.
  12. ^ Stefano GB (2004). „Endogenní morfin: role ve wellness medicíně“. Med. Sci. Monit. 10 (6): ED5. PMID  15173675.
  13. ^ Chen, Wency (2012). „Zácpa vyvolaná opiáty související s aktivací opioidních μ2 receptorů tenkého střeva“. World Journal of Gastroenterology. 18 (12): 1391–6. doi:10,3748 / wjg.v18.i12.1391. PMC  3319967. PMID  22493554.
  14. ^ Liao D, Lin H, zákon PY, Loh HH (Únor 2005). „Mu-opioidní receptory modulují stabilitu dendritických trnů“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102 (5): 1725–30. Bibcode:2005PNAS..102.1725L. doi:10.1073 / pnas.0406797102. JSTOR  3374498. PMC  545084. PMID  15659552.
  15. ^ Liu XY, Liu ZC, Sun YG, Ross M, Kim S, Tsai FF, Li QF, Jeffry J, Kim JY, Loh HH, Chen ZF (2011). „Jednosměrná křížová aktivace GRPR pomocí MOR1D odpojuje svědění a analgetika vyvolaná opioidy“. Buňka. 147 (2): 447–458. doi:10.1016 / j.cell.2011.08.043. PMC  3197217. PMID  22000021. Shrnutí ležel – Washington University v St. Louis Tisková zpráva.
  16. ^ Martini L, Whistler JL (říjen 2007). "Role desenzibilizace opioidních receptorů mu a endocytózy v toleranci a závislosti na morfinu". Aktuální názor v neurobiologii. 17 (5): 556–64. doi:10.1016 / j.conb.2007.10.004. PMID  18068348. S2CID  29491629.
  17. ^ Zuo Z (září 2005). „Role internalizace opioidních receptorů a beta-arrestinů ve vývoji tolerance k opioidům“. Anestezie a analgezie. 101 (3): 728–34, obsah. doi:10.1213 / 01.ANE.0000160588.32007.AD. PMID  16115983.
  18. ^ Marie N, Aguila B, Allouche S (listopad 2006). "Sledování opioidních receptorů na cestě desenzibilizace". Mobilní signalizace. 18 (11): 1815–33. doi:10.1016 / j.cellsig.2006.03.015. PMID  16750901.
  19. ^ DuPen A, Shen D, Ersek M (září 2007). „Mechanismy tolerance a hyperalgezie vyvolané opioidy“. Ošetřování bolesti. 8 (3): 113–21. doi:10.1016 / j.pmn.2007.02.004. PMID  17723928.
  20. ^ Garzón J, Rodríguez-Muñoz M, Sánchez-Blázquez P (květen 2005). „Morfin mění selektivní spojení mezi mu-opioidními receptory a specifickými proteiny RGS v myší periaqueduktální šedé hmotě“. Neurofarmakologie. 48 (6): 853–68. doi:10.1016 / j.neuropharm.2005.01.004. PMID  15829256. S2CID  23797166.
  21. ^ Háčky SB, Martemyanov K, Zachariou V (leden 2008). "Role RGS proteinů v drogové závislosti". Biochemická farmakologie. 75 (1): 76–84. doi:10.1016 / j.bcp.2007.07.045. PMID  17880927.
  22. ^ Sirohi S, Dighe SV, Walker EA, Yoburn BC (listopad 2008). „Analgetická účinnost fentanylu: vztah k toleranci a regulaci mu-opioidních receptorů“. Farmakologická biochemie a chování. 91 (1): 115–20. doi:10.1016 / j.pbb.2008.06.019. PMC  2597555. PMID  18640146.
  23. ^ Lopez-Gimenez JF, Vilaró MT, Milligan G (listopad 2008). „Desenzibilizace morfinu, internalizace a down-regulace mu opioidního receptoru je usnadněna koaktivací receptoru serotonin 5-hydroxytryptamin2A“. Molekulární farmakologie. 74 (5): 1278–91. doi:10,1124 / mol. 108,048272. PMID  18703670. S2CID  6310244.
  24. ^ Kraus J (2009). "Regulace mu-opioidních receptorů cytokiny". Frontiers in Bioscience. 1: 164–70. doi:10,2741 / e16. PMID  19482692.
  25. ^ García-Fuster MJ, Ramos-Miguel A, Rivero G, La Harpe R, Meana JJ, García-Sevilla JA (listopad 2008). „Regulace vnějších a vnitřních apoptotických drah v prefrontální kůře krátkodobých a dlouhodobých zneužívajících lidských opiátů“. Neurovědy. 157 (1): 105–19. doi:10.1016 / j.neuroscience.2008.09.002. PMID  18834930. S2CID  9022097.
  26. ^ Ueda H, Ueda M (2009). "Mechanismy podporující morfinovou analgetickou toleranci a závislost". Frontiers in Bioscience. 14: 5260–72. doi:10.2741/3596. PMID  19482614.
  27. ^ A b C Blok (2017). „Opioidní toxicita“ (PDF). Klinický klíč. Elsevier.
  28. ^ A b Hughes CG, McGrane S, Pandharipande PP (2012). „Sedace v prostředí intenzivní péče“. Klinická farmakologie. 4 (53): 53–63. doi:10.2147 / CPAA.S26582. PMC  3508653. PMID  23204873.
  29. ^ Passchier J, Goudswaard P, Orlebeke JF, Verhage F (2011). „Migréna a obranné mechanismy: psychofyziologické vztahy u mladých žen“. Sociální vědy a medicína. 26 (3): 343–50. doi:10.1016/0277-9536(88)90399-1. PMC  3347855. PMID  22577457.
  30. ^ A b Zhilenko VN, Khoroshilova NV, Efremova VM (prosinec 1989). „[Hygienické hodnocení ataktického polypropylenu]“. Gigiena I Sanitariia. 10 (12): 86–7. doi:10.1208 / s12248-008-9056-1. PMC  2628209. PMID  18989788.

externí odkazy