Amid mastné kyseliny hydroláza - Fatty acid amide hydrolase - Wikipedia

„FAAH“ přeadresuje tady. Pro další použití viz FAAH (disambiguation).
FAAH
Identifikátory
AliasyFAAHamidhydroláza mastné kyseliny, FAAH-1, PSAB
Externí IDOMIM: 602935 MGI: 109609 HomoloGene: 68184 Genové karty: FAAH
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomické umístění pro FAAH
Genomické umístění pro FAAH
Kapela1p33Start46,394,317 bp[1]
Konec46,413,848 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2166

14073

Ensembl

ENSG00000117480

ENSMUSG00000034171

UniProt

O00519

O08914

RefSeq (mRNA)

NM_001441

NM_010173

RefSeq (protein)

NP_001432

NP_034303

Místo (UCSC)Chr 1: 46,39 - 46,41 MbChr 4: 115,97 - 116,02 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Amid mastné kyseliny hydroláza nebo FAAH (ES 3.5.1.99, oleamid hydroláza, anandamid amidohydroláza) je členem skupiny serinová hydroláza rodina enzymy. Poprvé se ukázalo, že se rozpadá anandamid v roce 1993.[5] U lidí je kódován gen FAAH.[6][7][8]

Funkce

FAAH je integrální membrána hydroláza s jediným N-terminál transmembránová doména. In vitro, FAAH má esteráza a amidáza aktivita.[9] In vivo, FAAH je hlavní katabolický enzym pro třídu bioaktivních lipidy nazývané amidy mastných kyselin (FAA). Mezi členy FAA patří:

FAAH knockout myši zobrazit vysoce zvýšené (> 15násobné) úrovně N-acetylethanolaminy a N-acyltauriny v různých tkáních. Kvůli jejich výrazně zvýšeným hladinám anandamidu FAAH KO mají analgetický fenotyp, vykazující snížený pocit bolesti v test horké desky, formalínový test a test švihnutí ocasem.[15] Nakonec kvůli jejich snížené schopnosti odbourávat anandamid FAAH KO také zobrazují přecitlivělost na exogenní anandamid, agonista kanabinoidního receptoru (CB).[10]

Díky schopnosti FAAH regulovat nocicepce, je v současné době považován za atraktivní lékový cíl pro léčbu bolesti.[16][17][18]

Skotská žena s dříve nehlášenou genetickou mutací (nazývanou FAAH-OUT) ve svém genu FAAH s výslednými zvýšenými hladinami anandamidu byla v roce 2019 hlášena jako imunní vůči úzkosti, neschopná zažít strach a necitlivá na bolest. Časté popáleniny a řezné rány, které utrpěla kvůli hypoalgezii, se uzdravily rychleji než průměrně.[19][20][21]

Mutace v FAAH byla původně prozatímně spojena se zneužíváním drog a závislostí, ale toto nebylo potvrzeno v následujících studiích.[22]

Studie na buňkách a zvířatech a genetické studie na lidech ukázaly, že inhibice FAAH může být užitečnou strategií léčby úzkostné poruchy.[22][23][24]

Inhibitory a inaktivátory

Na základě hydrolytického mechanismu amidhydrolázy mastných kyselin je velké množství nevratný a reverzibilní byly vyvinuty inhibitory tohoto enzymu.[25][26][27][28][29][30][31][32]

Některé z významnějších sloučenin jsou uvedeny níže;

Inhibice a vazba

Strukturální a konformační vlastnosti, které přispívají k inhibici enzymů a vazbě na substrát, znamenají prodlouženou vázanou konformaci a roli v přítomnosti, poloze a stereochemie a delta cis dvojná vazba.[48]

Testy

Enzym se obvykle testuje s využitím radioaktivně značeného anandamidu Podklad, který generuje štítky zdarma ethanolamin, ačkoli byly také popsány alternativní metody LC-MS.[49][50]

Struktury

První krystalová struktura FAAH byla publikována v roce 2002 (PDB kód 1MT5).[8] Struktury FAAH s ligandy podobnými lékům byly poprvé hlášeny v roce 2008 a zahrnují nekovalentní komplexy inhibitorů a kovalentní adukty.[51]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000117480 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000034171 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Deutsch DG, Chin SA (září 1993). „Enzymatická syntéza a degradace anandamidu, agonisty kanabinoidních receptorů“. Biochemická farmakologie. 46 (5): 791–6. doi:10.1016 / 0006-2952 (93) 90486-G. PMID  8373432.
  6. ^ Cravatt BF, Giang DK, Mayfield SP, Boger DL, Lerner RA, Gilula NB (listopad 1996). „Molekulární charakterizace enzymu, který degraduje neuromodulační amidy mastných kyselin“. Příroda. 384 (6604): 83–7. Bibcode:1996 Natur.384 ... 83C. doi:10.1038 / 384083a0. PMID  8900284. S2CID  4288981.
  7. ^ Giang DK, Cravatt BF (březen 1997). "Molekulární charakterizace lidských a myších hydroláz amidů mastných kyselin". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 94 (6): 2238–42. Bibcode:1997PNAS ... 94.2238G. doi:10.1073 / pnas.94.6.2238. PMC  20071. PMID  9122178.
  8. ^ A b PDB: 1MT5​; Bracey MH, Hanson MA, Masuda KR, Stevens RC, Cravatt BF (listopad 2002). "Strukturální adaptace v membránovém enzymu, který ukončuje endokanabinoidní signalizaci". Věda. 298 (5599): 1793–6. Bibcode:2002Sci ... 298.1793B. doi:10.1126 / science.1076535. PMID  12459591. S2CID  22656813.
  9. ^ Patricelli MP, Cravatt BF (říjen 1999). „Amid mastné kyseliny hydroláza kompetitivně degraduje bioaktivní amidy a estery nekonvenčním katalytickým mechanismem“. Biochemie. 38 (43): 14125–30. doi:10.1021 / bi991876p. PMID  10571985.
  10. ^ A b Cravatt BF, Demarest K, Patricelli MP, Bracey MH, Giang DK, Martin BR, Lichtman AH (červenec 2001). „Přecitlivělost na anandamid a zvýšená endogenní kanabinoidní signalizace u myší bez hydroxidu amidu mastné kyseliny“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 98 (16): 9371–6. Bibcode:2001PNAS ... 98.9371C. doi:10.1073 / pnas.161191698. PMC  55427. PMID  11470906.
  11. ^ Ueda N, Puffenbarger RA, Yamamoto S, Deutsch DG (listopad 2000). "Amidhydroláza mastné kyseliny (FAAH)". Chemie a fyzika lipidů. 108 (1–2): 107–21. doi:10.1016 / S0009-3084 (00) 00190-0. PMID  11106785.
  12. ^ Saghatelian A, Trauger SA, Want EJ, Hawkins EG, Siuzdak G., Cravatt BF (listopad 2004). "Přiřazení endogenních substrátů k enzymům pomocí globálního profilování metabolitů". Biochemie. 43 (45): 14332–9. CiteSeerX  10.1.1.334.206. doi:10.1021 / bi0480335. PMID  15533037.
  13. ^ Cravatt BF, Prospero-Garcia O, Siuzdak G, Gilula NB, Henriksen SJ, Boger DL, Lerner RA (červen 1995). "Chemická charakterizace rodiny mozkových lipidů, které indukují spánek". Věda. 268 (5216): 1506–9. Bibcode:1995Sci ... 268.1506C. doi:10.1126 / science.7770779. PMID  7770779.
  14. ^ Saghatelian A, McKinney MK, Bandell M, Patapoutian A, Cravatt BF (srpen 2006). „Třída N-acyl taurinů regulovaná FAAH, která aktivuje iontové kanály TRP“. Biochemie. 45 (30): 9007–15. doi:10.1021 / bi0608008. PMID  16866345.
  15. ^ Cravatt BF, Lichtman AH (říjen 2004). „Endogenní kanabinoidní systém a jeho role v nociceptivním chování“. Journal of Neurobiology. 61 (1): 149–60. doi:10.1002 / neu.20080. PMID  15362158.
  16. ^ Sałaga M, Sobczak M, Fichna J (2014). „Inhibice amidhydrolázy mastných kyselin (FAAH) jako nová terapeutická strategie při léčbě bolesti a zánětlivých onemocnění v zažívacím traktu“. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 52: 173–9. doi:10.1016 / j.ejps.2013.11.012. PMID  24275607.
  17. ^ Ulugöl A (2014). „Endokanabinoidní systém jako potenciální terapeutický cíl pro modulaci bolesti“. Balkan Medical Journal. 31 (2): 115–20. doi:10.5152 / balkanmedj.2014.13103. PMC  4115931. PMID  25207181.
  18. ^ Ghosh S, Kinsey SG, Liu QS, Hruba L, McMahon LR, Grim TW a kol. (2015). „Inhibice hydroxidu amidu plné mastné kyseliny v kombinaci s částečnou inhibicí monoacylglycerol lipázy: rozšířené a trvalé antinociceptivní účinky se sníženými kanabimimetickými vedlejšími účinky u myší“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 354 (2): 111–20. doi:10.1124 / jpet.115.222851. PMC  4518073. PMID  25998048.
  19. ^ Habib AM, Okorokov AL, Hill MN, Bras JT, Lee M, Li S, Gossage SJ, van Drimmelen M, Morena M (březen 2019). „Mikrodelece v pseudogenu identifikovaná u pacienta s vysokou koncentrací anandamidu a necitlivostí na bolest“. British Journal of Anesthesia. 123 (2): e249 – e253. doi:10.1016 / j.bja.2019.02.019. PMC  6676009. PMID  30929760. Shrnutí ležel.
  20. ^ Murphy H (28. března 2019). „V 71 letech nikdy necítila bolest ani úzkost. Nyní vědci vědí proč“. The New York Times. Citováno 29. března 2019.
  21. ^ Sample, Ian (28. března 2019). „Vědci najdou genetickou mutaci, díky které žena nepociťuje žádnou bolest. Opatrovník. Citováno 29. března 2019.
  22. ^ A b Panlilio LV, Justinova Z, Goldberg SR (2013). „Inhibice FAAH a aktivace PPAR: nové přístupy k léčbě kognitivní dysfunkce a drogové závislosti“. Farmakologie a terapeutika. 138 (1): 84–102. doi:10.1016 / j.pharmthera.2013.01.003. PMC  3662489. PMID  23333350.
  23. ^ Gunduz-Cinar O, Hill MN, McEwen BS, Holmes A (listopad 2013). „Amygdala FAAH a anandamid: zprostředkování ochrany a zotavení ze stresu“. Trendy ve farmakologických vědách. 34 (11): 637–44. doi:10.1016 / j.tips.2013.08.008. PMC  4169112. PMID  24325918.
  24. ^ Berardi A, Schelling G, Campolongo P (září 2016). „Endokanabinoidní systém a posttraumatická stresová porucha (PTSD): Od preklinických nálezů k inovativním terapeutickým přístupům v klinických podmínkách“. Farmakologický výzkum. 111: 668–78. doi:10.1016 / j.phrs.2016.07.024. PMID  27456243.
  25. ^ Janero DR, Vadivel SK, Makriyannis A (Duben 2009). „Farmakoterapeutická modulace endokanabinoidního signálního systému u psychiatrických poruch: strategie objevování léků“. International Review of Psychiatry (Abingdon, Anglie). 21 (2): 122–33. doi:10.1080/09540260902782778. PMC  5531754. PMID  19367506.
  26. ^ Ahn K, Johnson DS, Cravatt BF (červenec 2009). „Hydroláza amidu mastných kyselin jako potenciální terapeutický cíl pro léčbu bolesti a poruch CNS“. Znalecké stanovisko k objevu drog. 4 (7): 763–784. doi:10.1517/17460440903018857. PMC  2882713. PMID  20544003.
  27. ^ Petrosino S, Di Marzo V (leden 2010). „FAAH a MAGL inhibitory: terapeutické možnosti regulace hladiny endokanabinoidů“. Současný názor na vyšetřovací drogy. 11 (1): 51–62. PMID  20047159.
  28. ^ Minkkilä A, Saario S, Nevalainen T (2010). „Objev a vývoj inhibitorů enzymů hydrolyzujících endokanabinoidy“. Aktuální témata v medicinální chemii. 10 (8): 828–58. doi:10.2174/156802610791164238. PMID  20370710.
  29. ^ Khanna IK, Alexander CW (srpen 2011). "Inhibitory hydroxidu amidu mastné kyseliny - průběh a potenciál". Cíle léků pro CNS a neurologické poruchy. 10 (5): 545–58. doi:10.2174/187152711796234989. PMID  21631410.
  30. ^ Bisogno T, Maccarrone M (květen 2013). "Nejnovější pokroky v objevu inhibitorů hydrolázy amidu mastné kyseliny". Znalecké stanovisko k objevu drog. 8 (5): 509–22. doi:10.1517/17460441.2013.780021. PMID  23488865. S2CID  33195822.
  31. ^ Pertwee RG (únor 2014). „Zvýšení hladin endokanabinoidů: farmakologické strategie a potenciální terapeutické aplikace“. Sborník společnosti pro výživu. 73 (1): 96–105. doi:10.1017 / S0029665113003649. PMID  24135210.
  32. ^ Lodola A, Castelli R, Mor M, Rivara S (2015). „Inhibitory hydroxidu amidu mastné kyseliny: přezkum patentu (2009–2014)“. Znalecký posudek na terapeutické patenty. 25 (11): 1247–66. doi:10.1517/13543776.2015.1067683. PMID  26413912. S2CID  41218277.
  33. ^ Enserink M (2016). „Další podrobnosti se objevují při osudové francouzské drogové zkoušce“ (online). Věda (16. ledna). doi:10.1126 / science.aae0247. Citováno 16. ledna 2016.
  34. ^ Blankman JL, Cravatt BF (duben 2013). "Chemické sondy metabolismu endokanabinoidů". Farmakologické recenze. 65 (2): 849–71. doi:10.1124 / pr.112.006387. PMC  3639726. PMID  23512546.
  35. ^ Min X, Thibault ST, Porter AC, Gustin DJ, Carlson TJ, Xu H, Lindstrom M, Xu G, Uyeda C, Ma Z, Li Y, Kayser F, Walker NP, Wang Z (květen 2011). „Objev a molekulární základ silných nekovalentních inhibitorů amidhydrolázy mastných kyselin (FAAH)“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 108 (18): 7379–84. Bibcode:2011PNAS..108,7379 mil. doi:10.1073 / pnas.1016167108. PMC  3088576. PMID  21502526.
  36. ^ Keith JM, Jones WM, Tichenor M, Liu J, Seierstad M, Palmer JA, Webb M, Karbarz M, Scott BP, Wilson SJ, Luo L, Wennerholm ML, Chang L, Rizzolio M, Rynberg R, Chaplan SR, Breitenbucher JG (Prosinec 2015). „Předklinická charakterizace inhibitoru FAAH JNJ-42165279“. Dopisy ACS pro léčivou chemii. 6 (12): 1204–8. doi:10.1021 / acsmedchemlett.5b00353. PMC  4677372. PMID  26713105.
  37. ^ „Janssen Research & Development, LLC dobrovolně pozastaví dávkování ve fázi 2 klinických studiích experimentální léčby poruch nálady“. Janssen.com. 17. ledna 2016. Archivovány od originál dne 25. ledna 2016. Citováno 21. ledna 2016.
  38. ^ Moore SA, Nomikos GG, Dickason-Chesterfield AK, Schober DA, Schaus JM, Ying BP, Xu YC, Phebus L, Simmons RM, Li D, Iyengar S, Felder CC (prosinec 2005). „Identifikace vysoce afinitního vazebného místa zapojeného do transportu endokanabinoidů“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 102 (49): 17852–7. doi:10.1073 / pnas.0507470102. PMC  1295594. PMID  16314570.
  39. ^ Campos AC, Moreira FA, Gomes FV, ​​Del Bel EA, Guimarães FS (prosinec 2012). „Mnohočetné mechanismy podílející se na širokospektrálním terapeutickém potenciálu kanabidiolu u psychiatrických poruch“. Filozofické transakce Královské společnosti v Londýně. Série B, Biologické vědy. 367 (1607): 3364–78. doi:10.1098 / rstb.2011.0389. PMC  3481531. PMID  23108553.
  40. ^ A b Ahn K, Johnson DS, Fitzgerald LR, Liimatta M, Arendse A, Stevenson T, Lund ET, Nugent RA, Nomanbhoy TK, Alexander JP, Cravatt BF (listopad 2007). „Nová mechanická třída inhibitorů hydrolázy amidů mastných kyselin s pozoruhodnou selektivitou“ (PDF). Biochemie. 46 (45): 13019–30. doi:10,1021 / bi701378g. PMID  17949010.
  41. ^ Fowler CJ (2015). „Potenciál inhibitorů metabolismu endokanabinoidů pro vývoj léčiv: kritický přehled“. Endokanabinoidy. Příručka experimentální farmakologie. 231. str. 95–128. doi:10.1007/978-3-319-20825-1_4. ISBN  978-3-319-20824-4. PMID  26408159.
  42. ^ Číslo klinického hodnocení NCT00822744 pro „Osmitýdenní studii SSR411298 jako léčbu závažné depresivní poruchy u starších pacientů (FIDELIO)“ na ClinicalTrials.gov
  43. ^ „Klinické studie pro SSR411298“. Registr klinických hodnocení EU.
  44. ^ Hart T, Macias AT, Benwell K, Brooks T, D'Alessandro J, Dokurno P a kol. (Srpen 2009). "Inhibitory hydrolázy amidu mastné kyseliny. Překvapivá selektivita chirálních azetidin močovin". Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 19 (15): 4241–4. doi:10.1016 / j.bmcl.2009.05.097. PMID  19515560.
  45. ^ Číslo klinického hodnocení NCT01748695 pro „Studii bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti V158866 u centrální neuropatické bolesti po poranění míchy“ na ClinicalTrials.gov
  46. ^ USA poskytly 8450346, „Azetidinové deriváty jako inhibitory FAAH“, zveřejněné 28. května 2013, přidělené společnosti Vernalis (R&D) Ltd. 
  47. ^ Roughley SD, Browne H, Macias AT, Benwell K, Brooks T, D'Alessandro J a kol. (Leden 2012). „Inhibitory hydrolázy amidu mastné kyseliny. 3: Tetra-substituované azetidinmočoviny s aktivitou in vivo“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 22 (2): 901–6. doi:10.1016 / j.bmcl.2011.12.032. PMID  22209458.
  48. ^ Boger DL, Sato H, Lerner AE, Austin BJ, Patterson JE, Patricelli MP, Cravatt BF (leden 1999). „Inhibitory trifluormethylketonu amidhydrolázy mastných kyselin: sonda strukturních a konformačních znaků přispívajících k inhibici“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 9 (2): 265–70. doi:10.1016 / S0960-894X (98) 00734-3. PMID  10021942.
  49. ^ Wang Y, Jones P (2009). "Scintilační proximitní test pro amidu hydrolázy mastných kyselin kompatibilní s screeningem inhibitorů". Ligand-makromolekulární interakce v objevu léčiv. Metody v molekulární biologii. 572. 247–59. doi:10.1007/978-1-60761-244-5_16. ISBN  978-1-60761-243-8. PMID  20694697.
  50. ^ Han B, Wright R, Kirchhoff AM, Chester JA, Cooper BR, Davisson VJ, Barker E (leden 2013). „Kvantitativní LC-MS / MS analýza arachidonoyl aminokyselin v myším mozku s léčbou inhibitorem FAAH“. Analytická biochemie. 432 (2): 74–81. doi:10.1016 / j.ab.2012.09.031. PMC  3760509. PMID  23044255.
  51. ^ PDB: 2VYA​; Mileni M, Johnson DS, Wang Z, Everdeen DS, Liimatta M, Pabst B, Bhattacharya K, Nugent RA, Kamtekar S, Cravatt BF, Ahn K, Stevens RC (září 2008). „Konstrukčně vedený inhibitor inhibitoru pro lidský FAAH mezidruhovou aktivní konverzí místa“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (35): 12820–4. Bibcode:2008PNAS..10512820M. doi:10.1073 / pnas.0806121105. PMC  2529035. PMID  18753625.

externí odkazy