Transportér endokanabinoidů - Endocannabinoid transporter - Wikipedia

The transportéry endokanabinoidů (eCBT) jsou transportní proteiny pro endokanabinoidy. Většina neurotransmitery jsou rozpustné ve vodě a vyžadují transmembránové proteiny přepravovat je přes buněčná membrána. Endokanabinoidy (anandamid, AEA a 2-arachidonoylglycerol, 2-AG) jsou na druhé straně nenabité lipidy, které snadno procházejí lipidovými membránami.[1][2][3][4][5] Protože však endokanabinoidy jsou voda nemísitelný, transportéry proteinů bylo popsáno, že působí jako nositelé solubilizovat a transportovat endokanabinoidy přes vodný roztok cytoplazma. Mezi ně patří proteiny tepelného šoku (Hsp70s ) a proteiny vázající mastné kyseliny pro anandamid (FABP).[6][7] Ukázalo se, že FABP jako FABP1, FABP3, FABP5 a FABP7 váží endokanabinoidy.[8][9] Inhibitory FABP zeslabují rozklad anandamidu enzym amid mastné kyseliny hydroláza (FAAH) v buněčné kultuře.[6] Jeden z těchto inhibitorů (SB-FI-26), izolovaný z virtuální knihovny milionu sloučenin, patří do třídy sloučenin (nazývaných „truxilloidy“), které působí jako anti-nociceptivní agent s mírným protizánětlivý aktivita u myší.[10] Tyto kyseliny truxilové a je známo, že jejich deriváty mají u myší protizánětlivé a anti-nociceptivní účinky[11] a jsou aktivními složkami čínského bylinného léčivého přípravku ((-) - incarvillateinu Incarvillea sinensis) používané k léčbě revmatismus a bolest u člověka. Blokování transportu anandamidu může být, alespoň zčásti, mechanismem, kterým tyto sloučeniny uplatňují své anti-nociceptivní účinky.

Studie zjistily zapojení cholesterol při absorpci a transportu anandamidu membránou. Cholesterol stimuluje inzerci anandamidu do syntetických lipidových monovrstev a dvojvrstvy a jeho transport přes dvojvrstvé membrány naznačuje, že kromě domnělých transportérů anandamidových proteinů může být důležitou součástí transportního stroje anandamid také cholesterol,[12][13] a jako na cholesterolu závislá modulace CB1 kanabinoidní receptory v nervové buňky. The katalytická účinnost (tj. poměr mezi maximální rychlostí a Michaelis – Mentenova konstanta ) membránového transportéru AEA (AMT) je téměř zdvojnásoben ve srovnání s kontrolními buňkami, ukazují, že z proteinů „endokanabinoidního systému“ pouze CB1 a AMT kriticky závisí na obsahu cholesterolu v membráně, což může mít významné důsledky pro role CB1 při ochraně nervových buněk před (endo) vyvolanými kanabinoidy apoptóza.[14] To může být důvod, proč užívání drog snížit hladinu cholesterolu je vázána na vyšší Deprese riziko a korelace mezi úrovněmi a zvýšila smrt ceny od sebevražda a další násilný příčiny.[15][16]

Aktivace CB1 zvyšuje aktivitu AMT zvýšením syntáza oxidu dusnatého (NOS) aktivita a následné zvýšení NE produkce, zatímco aktivita AMT se místo toho sníží aktivací CB2 kanabinoidní receptor, který inhibuje uvolňování NOS a NO, což také naznačuje, že distribuce těchto receptorů může řídit směrový transport AEA hematoencefalická bariéra a další endoteliální buňky.[17]

Jak bylo přezkoumáno v roce 2016; „Mnoho návrhů AMT (EMT) se dostalo stranou.“ [18] Dosud nebyl identifikován transmembránový proteinový transportér.

Viz také

Reference

  1. ^ Kaczocha, Martin; Lin, Qingqing; Nelson, Lindsay D .; McKinney, Michelle K .; Cravatt, Benjamin F .; Londýn, Erwin; Deutsch, Deutsch (2012). „Anandamid externě přidávaný do lipidových vezikul obsahujících zachycenou amidovou hydrolázu mastných kyselin (FAAH) je snadno hydrolyzován způsobem upraveným sterolem“. ACS Chemical Neuroscience. 3 (5): 364–368. doi:10.1021 / cn300001w. PMC  3382455. PMID  22860204.
  2. ^ Bojesen, Inge N .; Hansen, Harald S. (2005). „Membránový transport anandamidu přes znovu uzavřené membrány lidských červených krvinek“. The Journal of Lipid Research. 46 č. (8): 1652–1659. doi:10.1194 / ml. M400498-JLR200. PMID  15930521.
  3. ^ Kaczocha, Martin; Hermann, Anita; Glaser, Sherrye T .; Bojesen, Inge N .; Deutsch, Dale G. (2006). „Příjem anandamidu je konzistentní s difúzí omezenou rychlostí a je regulován stupněm své hydrolýzy amidovou hydrolázou mastných kyselin“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (14): 9066–9075. doi:10,1074 / jbc.M509721200. PMID  16461355.
  4. ^ Sandberg, A .; Fowler, C.J. (2005). „Měření saturovatelných a nesaturovatelných složek absorpce anandamidu do buněk embryonálního karcinomu P19 v přítomnosti hovězího sérového albuminu bez mastných kyselin“. Chemie a fyzika lipidů. 134 (2): 131–139. doi:10.1016 / j.chemphyslip.2004.12.010. PMID  15784231.
  5. ^ Di Pasquale, E .; Chahinian, H .; Sanchez, P .; Fantini, J. (2009). „Zavádění a transport anandamidu do syntetických lipidových membrán jsou obě závislé na cholesterolu“ [Přeložený název]. PLOS ONE. 4 (3): e4989. doi:10.1371 / journal.pone.0004989. PMC  2658885. PMID  19330032.
  6. ^ A b Kaczocha, M .; Glaser, S.T .; Deutsch, D.G. (2009). „Identifikace intracelulárních nosičů pro endokanabinoid anandamid“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 106 (15): 6375–6380. doi:10.1073 / pnas.0901515106. PMC  2669397. PMID  19307565.
  7. ^ Oddi, S .; Fezza, F .; Pasquariello, N .; D'Agostino, A .; Catanzaro, G .; De Simone, C .; Rapino, C .; Finazzi-Agro, A .; Maccarrone, M. (2009). "Molekulární identifikace albuminu a Hsp70 jako proteinů vázajících cytosolický anandamid". Chemie a biologie. 16 (6): 624–632. doi:10.1016 / j.chembiol.2009.05.004. PMID  19481477.
  8. ^ Huang, Huan; McIntosh, Avery L .; Martin, Gregory G .; Landrock, Danilo; Chung, Sarah; Landrock, Kerstin K .; Dangott, Lawrence J .; Li, Shengrong; Kier, Ann B. (2016-09-20). „FABP1: Nový jaterní endokanabinoid a protein vázající kanabinoidy“. Biochemie. 55 (37): 5243–5255. doi:10.1021 / acs.biochem.6b00446. ISSN  0006-2960. PMC  5322802. PMID  27552286.
  9. ^ Elmes, Matthew W .; Kaczocha, Martin; Berger, William T .; Leung, KwanNok; Ralph, Brian P .; Wang, Liqun; Sweeney, Joseph M .; Miyauchi, Jeremy T .; Tsirka, Stella E. (2015-04-03). „Proteiny vázající mastné kyseliny (FABP) jsou intracelulárními nosiči Δ9-tetrahydrokanabinolu (THC) a kanabidiolu (CBD)“. Journal of Biological Chemistry. 290 (14): 8711–8721. doi:10.1074 / jbc.M114.618447. ISSN  0021-9258. PMC  4423662. PMID  25666611.
  10. ^ Berger, W.T .; Ralph, B.P .; Kaczocha, M .; Sun, J .; Balius, T.E .; Rizzo, R.C .; Haj-Dahmane, S .; Ojima, I .; Deutsch, D.G. (2012). „Cílení na transportéry anandamidu vázající proteiny vázající mastné kyseliny (FABP) - nová strategie vývoje protizánětlivých a anti-nociceptivních léků“. PLOS ONE. 7 (12): e50968. doi:10.1371 / journal.pone.0050968. PMC  3517626. PMID  23236415.
  11. ^ Nakamura, M .; Chi, Y.M .; Yan, W.M .; Nakasugi, Y .; Yoshizawa, T .; Irino, N .; Hashimoto, F .; Kinjo, J .; Nahara, T .; Sakurada, S. (1999). „Silný antinociceptivní účinek incarvillateinu, nového monoterpenového alkaloidu z Incarvillea sinensis“. Journal of Natural Products. 62 (9): 1293–1294. doi:10.1021 / np990041c. PMID  10514316.
  12. ^ Di Pasquale, Eric; Chahinian, Henri; Sanchez, Patrick; Fantini, Jacques (2009-03-30). „Zavádění a transport anandamidu do syntetických lipidových membrán jsou obě závislé na cholesterolu“. PLOS ONE. 4 (3): e4989. doi:10.1371 / journal.pone.0004989. ISSN  1932-6203. PMC  2658885. PMID  19330032.
  13. ^ Fowler, Christopher J. (01.05.2013). "Transport endokanabinoidů přes plazmatickou membránu a uvnitř buňky". FEBS Journal. 280 (9): 1895–1904. doi:10.1111 / febs.12212. ISSN  1742-4658. PMID  23441874.
  14. ^ Bari, Monica; Paradisi, Andrea; Pasquariello, Nicoletta; Maccarrone, Mauro (2005-07-15). „Cholesterol-dependentní modulace kanabinoidních receptorů typu 1 v nervových buňkách“. Journal of Neuroscience Research. 81 (2): 275–283. doi:10.1002 / jnr.20546. ISSN  1097-4547. PMID  15920744.
  15. ^ Goleman, Daniel (01.03.1995). „Užívání drog ke snížení hladiny cholesterolu je spojeno s vyšším rizikem deprese“. The New York Times. ISSN  0362-4331. Citováno 2017-10-31.
  16. ^ Asellus, Peter; Nordström, Peter; Nordström, Anna-Lena; Jokinen, Jussi (2014-03-30). „Cholesterol a„ cyklus násilí “při pokusu o sebevraždu“. Psychiatrický výzkum. 215 (3): 646–650. doi:10.1016 / j.psychres.2014.01.009. ISSN  0165-1781. PMID  24503286.
  17. ^ Maccarrone, Mauro; Fiori, Anna; Bari, Monica; Granata, Filippo; Gasperi, Valeria; Stefano, M. Egle De; Finazzi-Agrò, Alessandro; Strom, Roberto (2006). „Regulace transportu anandamidu kanabinoidními receptory přes hematoencefalickou bariéru a prostřednictvím dalších endoteliálních buněk“. Trombóza a hemostáza. 95 (1): 117–127. doi:10.1160 / TH05-06-0413. ISSN  0340-6245.
  18. ^ Deutsch DG. Osobní retrospektiva: Zvýšení hladiny anandamidu (AEA) zaměřením amidhydrolázy mastných kyselin (FAAH) a proteinů vázajících mastné kyseliny (FABP). Hranice ve farmakologii. 2016; 7: 370. doi: 10,3389 / fphar.2016.00370.