Rezolvin - Resolvin

Resolvin D2 (RvD2)

Resolviny jsou specializovaní zprostředkovatelé pro řešení problémů (SPM) odvozené z omega-3 mastné kyseliny, především kyselina eikosapentaenová (EPA) a kyselina dokosahexaenová (DHA), stejně jako kyselina dokosapentaenová (DPA) a kyselina clupanodonová. Tak jako autacoidy podobný hormony působící na místní tkáně, jsou resolviny v předběžném výzkumu zaměřeném na jejich podporu při podpoře obnovy normální buněčné funkce následující po zánět který nastane po poranění tkáně.[1][2] Resolviny patří do třídy polynenasycená mastná kyselina (PUFA) metabolity nazval specializované předřešení mediátorů (SPM).[3][4]

Biochemie a produkce

Resolviny (Rvs) spadají do několika podtříd založených na PUFA s přímým řetězcem, ze kterého jsou vytvořeny, a / nebo na jedinečném aspektu jejich struktury. The Resolvin Ds (RvDs) jsou metabolity 22-uhlíkového PUFA, DHA (tj. 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Zkyselina -docosahexaenová); the resolvin Es (RvEs) jsou metabolity 20-uhlíkového PUFA, EPA (tj. 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-5,8,11,14,17-eikosapentaenová kyselina); the rezolvin Dn-6DPA (RvDsn-6DPA) jsou metabolity izomeru DPA, kyseliny osbondové (tj. 4Z,7Z,10Z,13Z,16Zkyselina dokosapentaenová); the rezolvin Dn-3DPA (RvDn-3DPA) jsou metabolity izomeru DPA, kyseliny clupanodonové (tj. 7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) -dokosapentaenová kyselina); a resolvin Ts (RvTs) jsou metabolity kyseliny clupanodonové, které na rozdíl od (RvDsn-3DPA (z nichž všechny mají 17S-hydroxyl zbytek), vlastnit 17R-hydroxylový zbytek. Některé izomery RvD se nazývají aspirinem spouštěný resolvin Ds (AT-RvDs), protože jejich syntéza je iniciována COX2 enzym za vzniku 17 (R) -hydroxyl spíše než 17 (S) -hydroxylový zbytek ReVE; avšak dosud neidentifikovaný enzym (enzymy) cytochromu P450 může také tvořit tento 17 (R) -hydroxy meziprodukt a tím přispívá k produkci AT-RvE. Všechny citované resolviny kromě RvDn-6DPAs jsou metabolity omega-3 mastné kyseliny.[3][4]

Následující oxygenáza enzymy mohou být zodpovědné za metabolizaci PUFA na rezolviny: 15-lipoxygenáza-1 (tj. ALOX15 ), případně 15-lipoxygenáza-2 (tj. ALOX15B ), 5-lipoxygenáza (tj. ALOX5 ), cyklooxygenáza-2 (tj. COX-2 ) a jisté Cytochrom P450 monooxygenázy.[3][5]

Resolvin Ds

RvD jsou poly-hydroxylové metabolity DHA. K dnešnímu dni šest RvD, které se liší počtem, polohou a chirality jejich hydroxylových zbytků, jakož i polohy a cis-trans izomerismus z jejich 6 dvojné vazby, byly popsány. Jsou to: RvD1 (7S,8R,17S-trihydroxy-DHA), RvD2 (7S,16R,17S-trihydroxy-DHA), RvD3 (4S,7R,17S-trihydroxy-DHA), RvD4 (4S,5,17S-trihydroxy-DHA; chiralita v poloze 5 dosud neurčena), RvD5 (7S,17S-dihydroxy-DHA) a RvD6 (4S,17S-dihydroxy-DHA). (Struktury těchto RvD jsou dále definovány na Specializované předřešení mediátorů # rezolviny odvozené od DHA ). Tyto metabolity jsou tvořeny širokou škálou buněk a tkání počátečním metabolizmem DHA na 7S-hydroperoxy-DHA a 4S-hydroperoxy-DHA pomocí 15-lipoxygenázy (buď ALOX15 nebo případně ALOX15B), po které následuje další metabolismus dvou meziproduktů pomocí ALOX5 na jejich 17-hydroperoxy deriváty; tyto di-hydroperoxy produkty jsou dále měněny na citované RvDs těmito oxygenázami nebo neenzymatickými reakcemi a přeměnou jejich peroxy zbytků všudypřítomné buněčné peroxidázy.[3][5]

Resolvin Es

RvE jsou di- nebo tri-hydroxylové metabolity EPA. Doposud byly popsány čtyři RvE: RvE1 (5S,12R,18R-trihydroxy-EPA), 18S-Rv1 (5S,12R,18S-trihydroxy-EPA), RvE2 (5S,18R-dihydroxy-EPA) a RvE3 (17R,18R / S-dihydroxy-EPA). (Struktury RvE jsou dále definovány na Specializované předřešení mediátorů # rezolviny odvozené od EPA.) Resolvin Es se tvoří podobným způsobem jako AT řešení Ts. Aktivita COX-2 upravená aspirinem nebo atorvastatinem nebo alternativně mikrobiální nebo případně savčí cytochrom P450 monoxygenáza metabolizuje EPA na 18R-hydroperoxyderivát; tento meziprodukt je poté dále metabolizován ALOX5 na 5,6 epoxid, který je enzymaticky nebo neenzymaticky hydrolyzován na RvE1 a 18S-RvE1 nebo sníženo na RvE2; alternativně 18R-hydroperoxid se převede na 17R,18S vicinální diol produkt, RvE3.[3][5]

Řada T resolvins

Člověk krevní destičky předem ošetřeno aspirin nebo atorvastatin metabolizují omega-3 DPA, kyselinu clupanodonovou (DPAn-3) léčených aspirinem nebo atorvastatinem COX2 do 13S-hydroperoxy meziprodukt (aspirin a atorvastatin mění aktivitu COX2 z cyklooxygenázy na enzym tvořící hydroxyperoxidázu. Meziprodukt je poté předán blízkému člověku neutrofily které jej metabolizují, pravděpodobně aktivitou enzymu ALOX5, na čtyři poly-hydroxyl metabolity: RvT1 (7,13R20-trihydroxy-DPAn-3); RvT2 (7,8,13R-trihydroxy-DPAn-3); RvT3 (7,12,13R-trihydroxy-8Z,10E,14E,16Z,19Z-DPAn-3) a RvT4 (7,13R-dihydroxy-DPAn-3). Následující studie zjistily, že tyto čtyři RvT jsou také tvořeny směsí lidských neutrofilů a buněk vaskulárního endotelu a jsou navíc detekovány v infikovaných tkáních hlodavců a lidí.[6][7]

Předpokládané mechanismy

Po poranění tkáně je zánětlivá reakce ochranným procesem na podporu obnovy tkáně homeostáza.[2] Řešení zánětu zahrnuje různé specializované lipidové mediátory, včetně rezolvinů.[1][2] Resolviny jsou v laboratorním výzkumu kvůli jejich potenciálu jednat Receptory spojené s G proteinem (GPRs): 1) RvD1 a AT-RvD1 působí prostřednictvím Formylový peptidový receptor 2, který je také aktivován určitými lipoxiny, a proto se často označuje jako ALX / FPR2 receptor; 2) RvD1, AT-RVD1, RvD3, AT-RvD3 a RvD5 působí prostřednictvím GPR32 receptor, který je nyní také označován jako RVD1 receptor; 3) RvD2 působí prostřednictvím GPR18 receptor také nyní označovaný jako RvD2 receptor; a 4) RvE1 a 18 (S) analoga RvE1 jsou plné aktivátory, zatímco RvE2 je částečný aktivátor CMKLR1 receptor. Všechny tyto receptory aktivují své rodičovské buňky standardními GPR-mobilizovanými cestami.[4][8] RvE1, 18 (S) -RvE1 a RvE2 inhibují Receptor leukotrienu B4 1 což je receptor pro metabolity PUFA podporující zánět, jako je LTB4 a R stereoizomer z 12-HETE; inhibicí působení těchto prozánětlivých mediátorů.[5][8]

Předběžný výzkum

Metabolity resolvinu EPA, DHA a DPA a kobyla a chránit D1 metabolity DHA jsou pod základní výzkum pro jejich potenciální vliv na zánět.[8] Jedna studie na lidech nezaznamenala žádné zvýšení obsahu moči nebo plazmatického rezolvinu po konzumaci rybího oleje ve srovnání s ne-omega-3 olejem, a to před ani po expozici bakteriální lipopolysacharid je známo, že vyvolává zánětlivou reakci.[9] Předběžné studie u lidí s rakovina, nemoc ledvin nebo cystická fibróza při užívání dietních doplňků PUFA nebo rybího oleje bylo prokázáno zlepšení zánětu biomarkery, pravděpodobně vyplývající z rezolvinů.[1]

Reference

  1. ^ A b C Moro, K; Nagahashi, M; Ramanathan, R; Takabe, K; Wakai, T (2016). „Resolviny a omega tři polynenasycené mastné kyseliny: Klinické důsledky u zánětlivých onemocnění a rakoviny“. World Journal of Clinical Cases. 4 (7): 155–164. doi:10.12998 / wjcc.v4.i7.155. PMC  4945585. PMID  27458590.
  2. ^ A b C Balta, M.G; Loos, B.G; Nicu, E. A (2017). „Nové koncepty řešení zánětu parodontu: role rezolvinu E1“. Hranice v imunologii. 8: 1682. doi:10.3389 / fimmu.2017.01682. PMC  5735081. PMID  29312286.
  3. ^ A b C d E Serhan, C.N .; Chiang, N; Dalli, J; Levy, B. D. (2014). "Lipidové mediátory při řešení zánětu". Perspektivy Cold Spring Harbor v biologii. 7 (2): a016311. doi:10.1101 / cshperspect.a016311. PMC  4315926. PMID  25359497.
  4. ^ A b C Duvall, M. G .; Levy, B. D. (2015). „Rezolviny, protekty a maresiny odvozené od DHA a EPA při zánětu dýchacích cest“. European Journal of Pharmacology. 785: 144–55. doi:10.1016 / j.ejphar.2015.11.001. PMC  4854800. PMID  26546247.
  5. ^ A b C d Qu Q, Xuan W, Fan GH (2015). "Role rezolvinů při řešení akutního zánětu". Cell Biology International. 39 (1): 3–22. doi:10,1002 / cbin.10345. PMID  25052386. S2CID  10160642.
  6. ^ Dalli J, Colas RA, Serhan CN (2013). „Novinka n-3 imunorozpouštědla: struktury a akce“. Vědecké zprávy. 3: 1940. doi:10.1038 / srep01940. PMC  3672887. PMID  23736886.
  7. ^ Dalli J, Chiang N, Serhan CN (2015). „Elucidace nových rezolvinů řady 13, které se zvyšují s atorvastatinem a jasnými infekcemi“ (PDF). Přírodní medicína. 21 (9): 1071–5. doi:10,1038 / nm. 3911. PMC  4560998. PMID  26236990.
  8. ^ A b C Serhan, C. N. (2014). „Pro-rezoluční lipidové mediátory jsou vodítky fyziologie rozlišení“. Příroda. 510 (7503): 92–101. doi:10.1038 / příroda13479. PMC  4263681. PMID  24899309.
  9. ^ Skarke, C; Alamuddin, N; Lawson, J. A .; Li, X; Ferguson, J. F .; Reilly, M. P .; Fitzgerald, G. A. (2015). „Bioaktivní produkty vytvořené u lidí z rybích olejů“. Journal of Lipid Research. 56 (9): 1808–20. doi:10.1194 / ml. M060392. PMC  4548785. PMID  26180051.