Acetylcholinový receptor - Acetylcholine receptor - Wikipedia

Nikotinový acetylcholinový receptor struktura
Acetylcholin

An acetylcholinový receptor (zkráceně AChR) je integrální membránový protein který reaguje na vazbu acetylcholin, a neurotransmiter.

Klasifikace

Jako ostatní transmembránové receptory, acetylcholinové receptory jsou klasifikovány podle jejich „farmakologie“ nebo podle jejich relativních afinit a citlivostí k různým molekulám. Ačkoli všechny receptory acetylcholinu podle definice reagují na acetylcholin, reagují také na jiné molekuly.

Nikotinové a muskarinové jsou dva hlavní druhy „cholinergních“ receptorů.

Typy receptorů

Molekulární biologie prokázal, že nikotinové a muskarinové receptory patří k odlišným proteinové superrodiny. Nikotinové receptory jsou dvou typů: Nm a Nn. Nm[1] se nachází v neuromuskulárním spojení, které způsobuje kontrakci kosterních svalů prostřednictvím potenciál koncové desky (EPP). Nn způsobuje depolarizaci v autonomních gangliích, což má za následek postangliový impuls. Nikotinové receptory způsobují uvolňování katecholaminu z dřeně nadledvin a také místně specifickou excitaci nebo inhibici v mozku. Nm i Nn jsou Na+ a Ca2+ kanál propojen, ale Nn je také spojen s extra K.+ kanál.

nAChR

Hlavní článek: Nikotinový acetylcholinový receptor

NAChR jsou ligand- bránou iontové kanály, a stejně jako ostatní členové „cys-smyčka " iontový kanál řízený ligandem nadčeleď, se skládají z pěti proteinové podjednotky symetricky uspořádané jako tyče kolem hlavně. Složení podjednotky je vysoce variabilní v různých tkáních. Každá podjednotka obsahuje čtyři oblasti, které překlenují membránu a sestávají z přibližně 20 aminokyselin. Oblast II, která leží nejblíže k lumenu pórů, tvoří výstelku pórů.

Vazba acetylcholinu na N konce každé ze dvou alfa podjednotek vede k 15 ° rotaci všech šroubovic M2.[2] Cytoplazmatická strana nAChR receptoru má kruhy s vysokým negativním nábojem, které určují specifickou kationtovou specificitu receptoru a odstraňují hydratační obal často tvořený ionty ve vodném roztoku. V mezilehlé oblasti receptoru v lumenu pórů valin a leucin zbytky (Val 255 a Leu 251) definují hydrofobní oblast, kterou musí dehydratovaný iont procházet.[3]

NAChR se nachází na okrajích spojovacích záhybů na neuromuskulární spojení na postsynaptické straně; aktivuje se pomocí acetylcholin uvolnění napříč synapse. Difúze Na+ a K.+ přes receptor způsobuje depolarizaci, potenciál koncové desky, který se otevírá napěťově řízené sodíkové kanály, což umožňuje střelbu z akční potenciál a potenciálně svalová kontrakce.

mAChR

Hlavní článek: Muskarinové acetylcholinové receptory

Naproti tomu mAChRs nejsou iontové kanály, ale místo toho patří do nadrodiny Receptory spojené s G-proteinem které aktivují další iontové kanály pomocí a druhý posel kaskáda. cholinergní receptor muskarinu aktivuje G-protein, když je vázán na extracelulární ACh. Alfa podjednotka G-proteinu aktivuje guanylátcyklázu (inhibuje účinky intracelulárního cAMP), zatímco beta-gama podjednotka aktivuje K-kanály, a proto hyperpolarizuje buňku. To způsobí pokles srdeční aktivity.

Farmakologie

Modulátory receptoru acetylcholinu lze klasifikovat podle toho, na které podtypy receptorů působí:

ACh a jeho receptory
LékNmNnM1M2M3
ACh, Carbachol, Metacholin, AChEi (Fyzostigmin, Galantamin, Neostigmin, Pyridostigmin )+++++
Nikotin, Vareniklin++
Sukcinylcholin+/-
Atracurium, Vecuronium, Tubokurarin, Pankuronium-
Epibatidin, DMPP+
Trimethaphan, Mekamylamin, Bupropion, Dextromethofan, Hexamethonium-
Muskarin, Oxotremorin, Bethanechol, Pilokarpin+++
Atropin, Tolterodin, Oxybutynin---
Vedaclidin, Talsaclidin, Xanomeline, Ipatropium+
Pirenzepin, Telenzepin-
Methoctramin-
Darifenacin, 4-DAMP, Darifenacin, Solifenacin-

Role ve zdraví a nemoci

Nikotinové acetylcholinové receptory mohou být blokovány kurare, hexamethonium a toxiny přítomné v jedech hadi a měkkýši, jako α-bungarotoxin. Drogy jako neuromuskulární blokátory váže se reverzibilně na nikotinové receptory v neuromuskulární spojení a běžně se používají v anestezii.

Nikotinové receptory jsou primárním mediátorem účinků nikotin. v myasthenia gravis, je cílen na receptor v neuromuskulárním spojení protilátky, což vede ke svalové slabosti. Muskarinové acetylcholinové receptory mohou být léky blokovány atropin a skopolamin.

Vrozený myastenický syndrom (CMS) je zděděná neuromuskulární porucha způsobená defekty několika typů na neuromuskulární spojení. Postsynaptické defekty jsou nejčastější příčinou CMS a často vedou k abnormalitám nikotinových acetylcholinových receptorů. Většina mutací způsobujících CMS se nachází v genech podjednotek AChR.[4]

Ze všech mutací spojených s CMS je více než polovina mutací v jednom ze čtyř genů kódujících dospělé podjednotky acetylcholinového receptoru. Mutace AChR často vedou k deficitu endplate. Většina mutací AChR jsou mutace CHRNE gen. Gen CHRNE kóduje epsilon podjednotku AChR. Většina mutací jsou autozomálně recesivní mutace ztráty funkce a výsledkem je nedostatek AChR endplate. CHRNE je spojena se změnou kinetických vlastností AChR.[5] Jeden typ mutace epsilonové podjednotky AChR zavádí Arg do vazebného místa na rozhraní podjednotky a / e receptoru. Přidání kationtového Arg do aniontového prostředí vazebného místa AChR výrazně snižuje kinetické vlastnosti receptoru. Výsledkem nově zavedeného ARG je 30násobné snížení afinity agonistů, 75násobné snížení účinnosti hradlování a extrémně oslabená pravděpodobnost otevření kanálu. Tento typ mutace vede k extrémně fatální formě CMS.[6]

Viz také

Reference

  1. ^ http://image.slidesharecdn.com/anspharmacologyandcholinergics-drdhritiupdated2011-111228115516-phpapp02/95/autonomic-nervous-system-pharmacology-and-cholinergics-updated-2011-drdhriti-47-728.jpg?cb=1382965154
  2. ^ Doyle DA (2004). "Strukturální změny během hradlování iontových kanálů". Trendy Neurosci. 27 (6): 298–302. doi:10.1016 / j.tins.2004.04.004. PMID  15165732.
  3. ^ Miyazawa A, Fujiyoshi Y, Unwin N (2003). "Struktura a hradlovací mechanismus póru acetylcholinového receptoru". Příroda. 423 (6943): 949–55. doi:10.1038 / nature01748. PMID  12827192.
  4. ^ Cossins, J .; Burke, G .; Maxwell, S .; Spearman, H .; Man, S .; Kuks, J .; Vincent, A .; Palace, J .; Fuhrer, C .; Beeson, D. (2006). „Různé molekulární mechanismy podílející se na deficitu AChR způsobené mutacemi rapsynu“. Mozek. 129 (10): 2773–2783. doi:10.1093 / brain / awl219. PMID  16945936.
  5. ^ Abicht, A .; Dusl, M .; Gallenmüller, C .; Guergueltcheva, V .; Schara, U .; Della Marina, A .; Wibbeler, E .; Almaras, S .; Mihaylova, V .; Von Der Hagen, M .; Huebner, A .; Chaouch, A .; Müller, J. S .; Lochmüller, H. (2012). „Vrozené myastenické syndromy: Úspěchy a omezení fenotypem naváděného sekvenování genů po genech v diagnostické praxi: Studie 680 pacientů“. Lidská mutace. 33 (10): 1474–1484. doi:10,1002 / humu.22130. PMID  22678886.
  6. ^ Shen, X.-M .; Brengman, J. M .; Edvardson, S .; Sine, S. M .; Engel, A. G. (2012). „Vysoce fatální syndrom rychlého kanálu způsobený mutací podjednotky AChR na vazebném místě agonisty“. Neurologie. 79 (5): 449–454. doi:10.1212 / WNL.0b013e31825b5bda. PMC  3405251. PMID  22592360.

externí odkazy