Glycinový receptor - Glycine receptor

Glycin

The glycinový receptor (ve zkratce GlyR nebo GLR) je receptor z aminokyselina neurotransmiter glycin. GlyR je ionotropní receptor který vytváří své účinky prostřednictvím chloridový proud. Je to jeden z nejrozšířenějších inhibičních receptorů v centrální nervový systém a má důležité role v různých fyziologických procesech, zejména při zprostředkování inhibičního neurotransmise v mícha a mozkový kmen.[1]

Receptor lze aktivovat řadou jednoduchých aminokyseliny včetně glycinu, β-alanin a taurin, a může být selektivně blokován vysoce afinitním kompetitivním antagonistou strychnin.[2] Kofein je kompetitivní antagonista GlyR.[3]

Gephyrin Ukázalo se, že je to nezbytné pro shlukování GlyR při inhibičních synapsích.[4][5] Je známo, že GlyR se kolokalizuje s GABAA receptor na některých hipokampální neurony.[4] Přesto se mohou vyskytnout určité výjimky v centrálním nervovém systému, kde se podjednotka GlyR α1 a gephyrin, jeho kotvící protein, nenacházejí v hřbetní kořenový ganglion neurony navzdory přítomnosti GABAA receptory.[6]

Uspořádání podjednotek

GlyR citlivé na strychnin jsou členy rodiny ligandem řízené iontové kanály. Receptory této rodiny jsou uspořádány jako pět podjednotky obklopující centrální pór, přičemž každá podjednotka se skládá ze čtyř α spirálovitý transmembránový segmenty.[7] V současné době existují čtyři známé izoformy ligand -vázací α-podjednotka (α1-4) GlyR (GLRA1, GLRA2, GLRA3, GLRA4 ) a jedna β-podjednotka (GLRB ). Dospělá forma GlyR je heteromerní α1β receptor, o kterém se předpokládá, že má stechiometrii (podíl) tří α1 podjednotky a dvě β podjednotky[8] nebo čtyři α1 podjednotky a jedna β podjednotka.[9] Α-podjednotky jsou také schopné tvořit funkční homopentamery v heterologní expresní systémy v Africké drápy žába oocyty nebo savčí buněčné linie, které jsou užitečné pro studium kanálu farmakokinetika a farmakodynamika.[9] Podjednotka β není schopna vytvářet funkční kanály bez podjednotek α, ale určuje synaptickou lokalizaci GlyR a farmakologický profil glycinergních proudů.[10]

Glycinové receptory při onemocněních

Narušení povrchové exprese GlyR nebo snížená schopnost exprimovaných GlyR vést chloridové ionty má za následek vzácnou neurologickou poruchu, hyperekplexie. Porucha je charakterizována přehnanou odpovědí na neočekávané podněty, po které následuje dočasná, ale úplná svalová ztuhlost, která často vede k nechráněnému pádu. Chronická poranění v důsledku pádu jsou symptomatická pro poruchu.[1] Mutace v GLRA1 je zodpovědná za některé případy syndrom ztuhlé osoby.[11]

Ligandy

Agonisté

Pozitivní alosterické modulátory

Antagonisté

Reference

  1. ^ A b Lynch JW (říjen 2004). "Molekulární struktura a funkce chloridového kanálu glycinového receptoru". Fyziologické recenze. 84 (4): 1051–95. CiteSeerX  10.1.1.326.8827. doi:10.1152 / physrev.00042.2003. PMID  15383648.
  2. ^ Rajendra, Sundran; Lynch, Joseph W .; Schofield, Peter R. (1997). "Glycinový receptor". Farmakologie a terapeutika. 73 (2): 121–146. doi:10.1016 / S0163-7258 (96) 00163-5.
  3. ^ Duan L, Yang J, Slaughter MM (srpen 2009). "Kofeinová inhibice ionotropních glycinových receptorů". The Journal of Physiology. 587 (Pt 16): 4063–75. doi:10.1113 / jphysiol.2009.174797. PMC  2756438. PMID  19564396.
  4. ^ A b Lévi S, Logan SM, Tovar KR, Craig AM (leden 2004). „Gephyrin je rozhodující pro shlukování glycinových receptorů, ale ne pro tvorbu funkčních GABAergních synapsí v hipokampálních neuronech“. The Journal of Neuroscience. 24 (1): 207–17. doi:10.1523 / JNEUROSCI.1661-03.2004. PMID  14715953.
  5. ^ Feng, G. (1998). „Duální požadavek na gephyrin při shlukování glycinových receptorů a aktivitě molybdoenzymu“. Věda. 282 (5392): 1321–1324. doi:10.1126 / science.282.5392.1321. PMID  9812897.
  6. ^ Lorenzo LE, Godin AG, Wang F, St-Louis M, Carbonetto S, Wiseman PW, Ribeiro-da-Silva A, De Koninck Y (červen 2014). „Gephyrinové shluky chybí v primárních aferentních terminálech s malým průměrem navzdory přítomnosti receptorů GABA (A)“. The Journal of Neuroscience. 34 (24): 8300–17. doi:10.1523 / JNEUROSCI.0159-14.2014. PMID  24920633.
  7. ^ Miyazawa A, Fujiyoshi Y, Unwin N (červen 2003). "Struktura a hradlovací mechanismus póru acetylcholinového receptoru". Příroda. 423 (6943): 949–55. doi:10.1038 / nature01748. PMID  12827192.
  8. ^ Kuhse J, Laube B, Magalei D, Betz H (prosinec 1993). "Sestava inhibičního glycinového receptoru: identifikace motivů aminokyselinových sekvencí, které řídí stechiometrii podjednotky". Neuron. 11 (6): 1049–56. doi:10.1016 / 0896-6273 (93) 90218-G. PMID  8274276.
  9. ^ A b Kuhse J, Betz H, Kirsch J (červen 1995). „Inhibiční glycinový receptor: architektura, synaptická lokalizace a molekulární patologie postsynaptického komplexu iontových kanálů“. Aktuální názor v neurobiologii. 5 (3): 318–23. doi:10.1016/0959-4388(95)80044-1. PMID  7580154.
  10. ^ Galaz P, Barra R, Figueroa H, Mariqueo T (srpen 2015). „Pokroky ve farmakologii pomocných podjednotek LGIC“ (PDF). Pharmacol. Res. 101 (101): 65–73. doi:10.1016 / j.phrs.2015.07.026. PMID  26255765.
  11. ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): SYNDROM TUHÝCH OSOB; SPS - 184850
  12. ^ Shan Q, Haddrill JL, Lynch JW (duben 2001). „Ivermectin, nekonvenční agonista glycinového receptorového chloridového kanálu“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (16): 12556–64. doi:10,1074 / jbc.M011264200. PMID  11278873.

externí odkazy