Methoctramine - Methoctramine - Wikipedia
 | |
 | |
| Právní status | |
|---|---|
| Právní status |
|
| Identifikátory | |
| |
| Číslo CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEBI | |
| Řídicí panel CompTox (EPA) | |
| Chemické a fyzikální údaje | |
| Vzorec | C36H62N4Ó2 |
| Molární hmotnost | 582.918 g · mol−1 |
| 3D model (JSmol ) | |
| Rozpustnost ve vodě | 20 g / l mg / ml (20 ° C) |
| |
| |
Methoctramine je polymethylen tetraamin, který působí jako a muskarinický antagonista. Výhodně se váže na presynaptický receptor M2, komplex muskarinových acetylcholinových gangliových proteinů přítomný v zásadě v srdečních buňkách. Za normálních podmínek - přítomnost metoktraminu - aktivace receptorů M2 snižuje rychlost vedení sinoatriální a atrioventrikulární uzliny čímž se snižuje srdeční frekvence. Díky své zjevně vysoké kardioselektivitě byl studován jako potenciál parasymfatolitický lék, zejména proti bradykardii. V současné době je však určena pouze pro výzkumné účely, protože podávání lidem je stále nedostupné.
Chemie
Mechanismus účinku
Ukázalo se, že methoctramin kompetitivně antagonizuje muskarinové receptory, a tím jim brání ve vazbě na neurotransmiter acetylcholin (a další agonisty, jako je bethanechol nebo berberine ). Při vyšších koncentracích byly také popsány alosterické vlastnosti methoctraminu.[1]
Biochemická literatura rozlišuje 5 různých typů muskarinových receptorů, z nichž každý má jinou afinitu k methoctraminu:
| Subtyp muskarinových receptorů | M1 | M2 | M3 | M4 | M5 |
| Afinitní konstanty (nM) v buňkách vaječníků čínského křečka.[2] | 50 | 13.2 | 214 | 31.6 | 135 |
Upozorňujeme, že čím nižší jsou afinitní konstanty, tím více afinit existuje.
Jak je uvedeno v tabulce výše, methoctramin se přednostně váže na receptory M2, které se nacházejí hlavně v parasympatických nervech a síních. Zde činnost, kterou vyvíjí, jasně souvisí s procesem kontrakce. Předpokládá se, že v přítomnosti acetylcholinu hrají M2 receptory autoinhibiční roli v síních, což spouští procesy, které zabraňují vzniku kontrakce. Přítomnost antagonisty methoctraminu proto vyvolává zvýšení srdeční frekvence.
Ve výrazném kontrastu s výše uvedeným má methoctramin v jiných orgánech opačnou funkci: inhibuje kontrakci. K tomu dochází zejména v močovém měchýři, kde na rozdíl od srdce autoinhibiční procesy tohoto typu neexistují.
Nedávný výzkum však vedl k tomu, že zmíněná specialita byla pochybná, což zvyšuje možnost její vazby na jiné typy receptorů, jako jsou nikotinové receptory ACh - v mikromolárních koncentracích - nebo adenosin A3.
Účinky
Přesné účinky methoctraminu stále zůstávají neznámé. Několik provedených experimentů však vedlo k propojení této molekuly s následujícími:
- Snížení měchýř kontrakce závislé na koncentraci, což vede ke snížení vylučování močí.
- Odpovídá za snížení sexuální aktivity, jak potvrdila studie na potkanech.[3]
- Downregulace ornithin dekarboxyláza, enzym odpovědný za krok v syntéze polyaminů.
- Omezená upregulace sperminu / spermidinu N-acetyltransferáza.
Použití
Stále předmětem výzkumu je, že methoctramin dosud nebyl zaveden ve farmakologickém průmyslu. Výzkum prováděný na myších (a jiných zvířatech) naznačuje jeho klinická použití díky jeho důsledkům v kontrakčních procesech. Mezi tyto aplikace patří mimo jiné:
- Bojujte s hyperaktivitou močového měchýře, protože spouští účinky, které zvyšují jeho relaxaci.[4]
- Vylepšení paměti u pacientů s kognitivní poruchou.[5]
- Ovládání bradykardie.[6]
- Ovládání bronchodilatace.[7]
Toxicita
Ukázalo se, že methoctramin některé produkuje cytotoxický efekty,[8] nejcitlivějšími buňkami jsou kardiomyoblasty. K buněčné smrti dochází pouze při vysokých mikromolárních koncentracích (což je průměrná farmakologická dávka na nanomolární úrovni). Ze všech polymerů odvozených od methoctraminu bylo prokázáno, že ty, které mají větší vzdálenosti mezi vnitřními atomy dusíku, mají nejnižší smrtelné dávky.
Tato zmíněná toxicita má původ v nemuskarinovém mechanismu a silně se podobá jiné anticholinergikum léky, jako např gallamin.
Existují důkazy o tom lithium může působit jako protijed proti methoctraminu.[9]
Viz také
Reference
- ^ Jakubík J, Zimčík P, Randáková A, Fuksová K, El-Fakahany EE, Doležal V (srpen 2014). "Molekulární mechanismy vazby metoktraminu a selektivity na muskarinové acetylcholinové receptory". Molekulární farmakologie. 86 (2): 180–92. doi:10,1124 / mol 1114,093310. PMID 24870405.
- ^ Schwartz W.J. (1997). Frontiers of Neurology and Neuroscience, Vol.15 Sleep Science: Integrating Basic Research and Clinical Practice. Worcester (Massachusetts). Karger. ISBN 978-3-8055-6537-0
- ^ Gómez-Martínez LE, Cueva-Rolón R (listopad 2009). „Antagonismus muskarinových receptorů na úrovni míchy způsobuje inhibiční účinky na sexuální chování samců krys“. Behaviorální výzkum mozku. 203 (2): 247–55. doi:10.1016 / j.bbr.2009.05.010. PMID 19450623.
- ^ Ozturk H, Onen A, Guneli E, Cicek R, Tas Hekimoglu A (březen 2003). „Účinky methoctraminu na hyperaktivitu močového měchýře u potkaního modelu“. Urologie. 61 (3): 671–6. doi:10.1016 / s0090-4295 (02) 02260-4. PMID 12639681.
- ^ Lazaris A, Cassel S, Stemmelin J, Cassel JC, Kelche C (2004). „Intrastriatální infuze metoktraminu zlepšují paměť u kognitivně postižených starších potkanů“. Neurobiologie stárnutí. 24 (2): 379–83. doi:10.1016 / s0197-4580 (02) 00067-2. PMID 12498972.
- ^ Wess J, Angeli P, Melchiorre C, Moser U, Mutschler E, Lambrecht G (září 1988). "Methoctramine selektivně blokuje srdeční muskarinové receptory M2 in vivo". Archiv farmakologie Naunyn-Schmiedeberg. 338 (3): 246–9. doi:10.1007 / bf00173395. PMID 3057387.
- ^ Watson N, Barnes PJ, Maclagan J (leden 1992). „Působení metoktraminu, antagonisty muskarinových receptorů M2, na muskarinové a nikotinové cholinoceptory v dýchacích cestách morčat in vivo a in vitro“. British Journal of Pharmacology. 105 (1): 107–12. doi:10.1111 / j.1476-5381.1992.tb14219.x. PMC 1908607. PMID 1596672.
- ^ Zini M, Passariello CL, Gottardi D, Cetrullo S, Flamigni F, Pignatti C a kol. (Říjen 2009). "Cytotoxicita methoctraminu a polyaminů souvisejících s methoctraminem". Chemicko-biologické interakce. 181 (3): 409–16. doi:10.1016 / j.cbi.2009.06.015. PMID 19576191.
- ^ Giladi N, Sutton M, Lo B, Przedborski S, Fahn S, Cadet JL (září 1993). „Toxicita specifického antimuskarinového činidla metoktraminu a dalších nespecifických anticholinergních léčiv v buněčných liniích lidského neuroblastomu in vitro.“ Toxikologie in vitro. 7 (5): 595–603. doi:10.1016 / 0887-2333 (93) 90093-K. PMID 20732256.