Nikotinový agonista - Nicotinic agonist - Wikipedia

A nikotinový agonista je droga, která napodobuje působení acetylcholin (ACh) při nikotinové acetylcholinové receptory (nAChRs). NAChR je pojmenován pro svou afinitu k nikotinu.

Mezi příklady patří nikotin (podle definice), acetylcholin (dále jen endogenní agonista nAChR), cholin, epibatidin, lobeline, vareniklin a cytisin.

Dějiny

Chemická struktura ABT-418

Nikotin je po staletí známý svým opojným účinkem. Poprvé byl izolován v roce 1828 od tabákové rostliny německými chemiky Posseltem a Reimannem.[1]

Objev pozitivních účinků nikotinu na paměť zvířat objevil in vivo výzkumy v polovině 80. let. Tyto výzkumy vedly k nové éře studií nikotinových acetylcholinových receptorů (nAChR) a jejich stimulace, ale do té doby se pozornost soustředila hlavně na závislost na nikotinu.[2][3] Vývoj agonistů nAChR začal na počátku 90. let po objevení pozitivních účinků nikotinu. Některé výzkumy ukázaly možnou možnost léčby v preklinických výzkumech. ABT-418 byl jedním z prvních v řadě agonistů nAChR a navrhl jej Abbott Labs.[3] ABT-418 vykázal významné zvýšení zpožděného výkonu porovnávání se vzorkem (DMTS) u dospělých makak opice různých druhů a pohlaví.[4] ABT-418 byl také zkoumán jako možná léčba Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a poruchy pozornosti s hyperaktivitou: tyto experimenty ukázaly pozitivní výsledky.[3]

Jedna z prvních aktivních sloučenin nAChR, kromě nikotinu, která byla uvedena na trh jako léčivo, byla galantamin, rostlina alkaloid který funguje jako slabý cholinesteráza inhibitor (IC50 = 5 uM) a také alosterický senzibilizátor pro nAChR (EC50 = 50 nM).[5]

Nikotinové acetylcholinové receptory a jejich signální systém

Klasifikace nikotinových acetylcholinových receptorů

Signalizační systém

V člověku nervový systém nikotinové cholinergní signály jsou rozšířeny v celém systému, kde neurotransmiter acetylcholin (ACh) hraje klíčovou roli při aktivaci ligandem řízené iontové kanály.[6] Cholinergní systém je životně důležitá nervová dráha, kde cholinergní neurony syntetizují, ukládají a uvolňují neurotransmiter ACh. Hlavní receptory, které převádějí zprávy ACh, jsou cholinergní muskarinové acetylcholinové receptory, neuronální a svalové nAChR. Při pohledu zpět na evoluční historii je ACh považován za nejstarší molekulu vysílače a stal se přítomen před nervovou buňkou. V nervovém systému řídí cholinergní stimulace zprostředkovaná prostřednictvím nAChR cesty, jako je uvolňování vysílačů a citlivost buněk, které mohou ovlivnit fyziologickou aktivitu včetně spánku, úzkosti, zpracování bolesti a kognitivních funkcí.[7]

Nikotinové acetylcholinové receptory

nAChR jsou cholinergní receptory nacházející se v centrálním nervovém systému (CNS), periferním nervovém systému (PNS) a kosterních svalech, jsou tyto receptory iontovými kanály řízenými ligandem s vazebnými místy pro acetylcholin a další molekuly. Když se ACh nebo jiní agonisté váží na receptory, stabilizuje otevřený stav iontového kanálu a umožňuje příliv kationtů, jako jsou ionty draslíku, vápníku a sodíku. NAChR jsou tvořeny různými podjednotkami, které určují kvartérní struktura receptoru jsou tyto podjednotky α podjednotky (α1 - α10), β podjednotky (β1 - β4), jedna δ podjednotka, jedna γ podjednotka a jedna ε podjednotka. nAChR mohou být buď heteromerní nebo homomerní. Heteromerní receptory nalezené v centrálním nervovém systému jsou tvořeny dvěma podjednotkami α a třemi p podjednotkami s vazebným místem na rozhraní α a sousední podjednotky. Tyto receptory obsahují dvě vazebná místa na receptor a mají různou afinitu k chemikáliím na základě složení podjednotek. Obě vazebná místa fungují společně, a proto musí být obě místa obsazena agonistou nAChR, aby mohla proběhnout aktivace kanálu.[8] Bylo prokázáno, že nAChR obsahující podjednotky α2-α6 a β2-β4 mají vyšší afinitu k ACh než jiné receptory. Homomerní receptory obsahují 5 identických podjednotek, mají 5 vazebných míst umístěných na rozhraní mezi dvěma sousedními podjednotkami. V roce 2000 byly u lidí identifikovány dva homomerní receptory, receptory α7 a α8.[7][9][10][11]

Závazný web

Na heteromerních nAChR jsou dvě vazebná místa; ke stabilizaci otevřené formy nAChR musí být obě vazebná místa obsazena agonistou, jako je nikotin nebo ACh.[10]
ACh vazebné místo nAChR je tvořeno šesti smyčkami, nazývanými A – F. Smyčky A, B a C vazebného místa jsou součástí a podjednotky a jsou hlavními složkami vazebného místa. Sousední podjednotka k podjednotce α (γ, δ, ε nebo β) obsahuje smyčky D, E a F.[10]

Mechanismus účinku

Dva různé podtypy nikotinových acetylcholinových receptorů

agonisty receptoru α4β2

α4β2 nAChR obsahují dvě podjednotky α4 a tři podjednotky β2, proto má dvě vazebná místa pro ACh a další agonisté. α4β2 nAChRs tvoří přibližně 90% nAChRs v lidském mozku a při chronickém vystavení nikotinu nebo jiným agonistům nikotinu vede ke zvýšení hustoty α4β2 receptorů, což je opak toho, co se obvykle stane, když jsou ostatní receptory chronicky vystaveny jejich agonistům. Receptor α4β2 byl široce studován s ohledem na Alzheimerovu chorobu i na závislost na nikotinu a v roce 2009 je na trhu několik léků, které cílí konkrétně na α4β2 nAChR.[12][13]

agonisty a7 receptoru

a7 receptory jsou homomerní neuronální acetylcholinové receptory skládající se z pěti a7 podjednotek a má pět ACh vazebných míst. Bylo popsáno, že abnormality v expresi a7 receptorů ovlivňují progresi onemocnění, jako je Alzheimerova choroba a schizofrenie. Předpokládá se, že α7 nemá takovou afinitu k nikotinu jako heteromerní receptor, ale místo toho vykazují větší afinitu k alfa bungarotoxin což je nikotinový antagonista nalezený v jedu některých hadů. Cílení na receptory a7 se proto považuje za užitečné při léčbě Alzheimerovy choroby a schizofrenie.[8][14]

Agonisté receptorů svalového typu

nAChR se nacházejí v neuromuskulární spojení na kosterní svaly. Byly nalezeny dva různé receptory, z nichž jeden byl primárně nalezen u dospělých, obsahuje dvě α1 podjednotky, jednu β1, jednu ε a jednu δ, druhý byl nalezen u plodů a obsahuje γ podjednotku místo podjednotky ε. NAChR se účastní depolarizace svalové koncové desky zvýšením propustnosti kationtů vedoucí ke kontrakci kosterních svalů.[15] NAChR nalezené v systému kosterního svalstva mají dvě vazebná místa ACh, z nichž jedno se nachází na rozhraní mezi podjednotkami α1 a δ, zatímco druhé se nachází na rozhraní mezi podjednotkami α1 a γ nebo ε. Mezi antagonisty nAChR navrženými speciálně pro neuromuskulární systém patří nervové plyny a jiné jedy určené k rychlému zabíjení lidí nebo jiných zvířat a hmyzu.[11]

Vazba

ACh se váže na nAChR kvůli rozdílu náboje mezi molekulou a povrchem receptoru. Při vazbě na nAChR ACh zapadá do kapsy vazby tvarované smyčkami A, B a C, které patří k podjednotce α a sousední podjednotce. Když je ACh vložen do vazebné kapsy, smyčky nAChR procházejí pohybem, který vede ke koordinaci molekuly ACh v kapse, což zvyšuje chemické vazby mezi molekulou a receptorem. Po pohybu smyček, které patří do α podjednotky, je někdy možné, aby molekula ACh vytvořila vazbu, např. solný můstek, do sousední podjednotky, což ještě více zvyšuje vazby mezi receptorem a ACh.[16]

Návrh léku

Léky, které ovlivňují nAChR, mohou být agonisté, částeční agonisté nebo antagonisté. Agonisté, např. nikotin, může však působit jako depolarizační činidlo, když se s ním na nějakou dobu (sekundy nebo minuty, v závislosti na koncentraci a podtypu nAChR) setkáte s nAChR, může chronická expozice agonistům také vést k dlouhodobé funkční deaktivaci kvůli rychlé a trvalé desenzibilizaci. Částečné agonisty nAChR byly studovány, protože se jeví jako užitečné při odvykání kouření. Předpokládá se, že parciální agonisté se vážou na nAChR a stimulují uvolňování dopamin v menších dávkách než agonisté, a proto kompenzují nepřítomnost nikotinu.[17]
Nedostatek specificity u některých nikotinových agonistů je dobře znám a je potenciálním problémem při jejich použití k léčbě nemocí, které vyžadují cílení na konkrétní podtyp nAChR. Mezi tyto nespecifické agonisty patří například ACh, nikotin a epibatidin že všechny cílí na více než jeden podtyp nAChR.[18]

Farmakofor

Chemická struktura nikotinu

Vývoj agonisty nAChR farmakofor byla zahájena v roce 1970, kdy bylo navrženo, že vazba agonistů na receptor je závislá na kladně nabitém atomu dusíku a vodíkové vazbě, která se tvoří z atomu karbonylového kyslíku v acetylcholinu nebo atomu dusíku v (S) -nikotinu. Od té doby se ukázalo, že kationtové centrum, atomy, které jsou elektronegativní a schopné tvořit vodíkové vazby spolu se středem pyridinového kruhu v (S) -nikotinu, jsou příznivé. Stereochemie je součástí farmakoforu, jak je jasně patrné u (S) - a (R) - nikotinu, kde (S) -enantiomer je 10–100krát účinnější. Azabicyklický kruh epibatidinu je dalším příkladem příznivých sterických interakcí s receptory. Bylo navrženo, že specifická internitrogenní vzdálenost, N+-N, je důležité pro agonistickou afinitu, ale o jeho vlivu se objevila debata. Novější teorie spočívá v tom, že vzdálenost 7-8 A mezi body, které doplňují protonovaný atom dusíku a akceptor vodíkové vazby, zvýší účinnost. Nízký elektronická hustota v protonovaném dusíku a vyšší hustotě elektronů v blízkosti pyridinového kruhu je upřednostňován v protonovaném nikotinu ligandy obsahující pyridinový kruh. V pozdějších letech se vědci více zajímali o receptory podtypu α7 a α4β2 ve vývoji léků k léčbě závislosti na nikotinu a kognitivních poruch, jako je Alzheimerova choroba.[19]

Vztahy mezi strukturou a aktivitou

Vztahy mezi strukturou a aktivitou: agonisté svalových nAChR

Byly spuštěny různé modely, kde se testuje afinita agonistů nAChR k podtypu receptoru, aby se pomohlo identifikovat molekuly, skupiny a sterickou konformaci, které jsou životně důležité pro větší afinitu. Použitím podtypu svalového receptoru nAChR (α1)2β1δγ model byly získány následující výsledky:

anatoxin> epibatidin> acetylcholin> DMPP >> cytisin > pyrantel > nikotin> coniine > tubocurare > lobeline,

kde anatoxin měl nejvyšší účinnost a tubocurare nejnižší. Acetylcholin na druhé straně vyvolal mnohem delší otevírací dobu receptoru, ačkoli anatoxin je účinnější. Výsledky naznačují, že deriváty anatoxinu by mohly být užitečné při pochopení vztahů mezi strukturou a aktivitou (SAR) pro svalové nAChR.[20]

Sukcinylcholinchlorid, což je lék, který je již na trhu, je bischolinester a krátkodobě působící svalová relaxancia. Estery bischolinu jsou sloučeniny, které mohou působit jako kompetitivní agonista na svalové nAChR a byly použity ve studiích SAR. V Torpédo (α1)2Model p1δγ nAChR bylo prokázáno, že účinnost agonistů bischolinesteru závisí na délce řetězce, jak se zvyšuje účinnost s delšími řetězci. Účinnost se zdá být nezávislá na délce řetězce, protože nejvyšší účinnost je pozorována u bischolinových esterů se čtyřmi až sedmi CH
2 Jednotky a je nižší pro oba méně CH
2 jednotky a další.[21]

Vztahy mezi strukturou a aktivitou: agonisté α4β2 nAChR

Pyridinové cyklopropanové deriváty

Kombinace strukturních prvků ACh a nikotinu, jakož i snížení konformační flexibility pomocí cyklopropanového kruhu vedly k objevu účinných a selektivních ligandů α4β2 nAChR. K určení vlivu na účinnost a selektivitu ligandů lze použít modulaci tří strukturních prvků, linker, substituci na aminoskupině a pyridinový kruh. Faktory, které snižují vazbu, jsou sterická zábrana na aminoskupině a linkery, které jsou nasycenými / nenasycenými uhlíkovými řetězci. Výhodné jsou etherové linkery s krátkým řetězcem. Příznivé účinky na vazbu se projevují substitucí na pyridinovém kruhu, a to jak mono-, tak disubstitucí halogeny mezi jinými skupinami. Substituce na aminoskupině třemi různými amidy zvýšila vazebnou afinitu, kde methylamid měl nejvyšší vazbu. Nižší vazba v ostatních substituovaných amidech byla vysvětlena stérickou zábranou nebo nedostatkem methylové skupiny vedoucí ke ztrátě hydrofobní interakce. Stereochemie pyridinového dusíku a / nebo pyridinového kruhu a jeho stereoelektronické účinky mají jemný příznivý účinek na vazbu na a4p2 nAChR. Ukázalo se tedy, že pyridyletherový ligand s bromovou substitucí na pyridinu a metylovaný aminoskupinu mají nejvyšší účinnost.[22]

Vztahy mezi strukturou a aktivitou: agonisté α7 nAChR

SEN12333 / WAY-317538
Model vztahu aktivity a struktury pro α7 agonisté

Hledání selektivních a silných agonistů a7 nAChR přineslo řadu sloučenin, které mají dobrý potenciál jako kandidát na léčivo. Jedno takové hledání vzniklo SEN12333 / WAY-317538 mimo jiné sloučeniny, které jsou žádoucí farmakokinetické profily a jsou selektivní pro a7 nAChR nad a1, α3 a α4β2 nAChR. Byly navrženy vztahy struktury a aktivity pro tyto sloučeniny.[14] Optimální farmakofor agonisty α7 nAChR se skládá ze tří částí. Existuje základní skupina spojená s uhlíkovým řetězcem spojená s aromatickou skupinou amidovým můstkem. Amidový můstek lze invertovat, aniž by to ovlivnilo účinnost agonisty. Biaryl skupina vykazuje větší účinnost než monoarylová skupina, protože aromatická skupina a substituce v poloze 2 na pozdější arylové skupině účinnost dále zvýší. Potence je vyšší u agonistů s H+ dárce / akceptor na pozdější arylové skupině na biarylové skupině. Vysoký počet vodíková vazba akceptory by mohly snížit propustnost v celém EU hematoencefalická bariéra (BBB) ​​vzhledem k polárnímu povrchu a je třeba jej vzít v úvahu při navrhování agonistů pro cílení α7 nAChR.[14]

Různé cyklické amin skupiny mohou působit jako základní skupina a účinnost zůstává relativně nezměněna, například aryl piperazin, piperidin a morfolin. Acyklický terciární amin je tolerován jako základní část, ale větší sterické skupiny jsou méně tolerovány.[14]

Mnoho derivátů chinuklidin jako je chinuklidin amid, je známo, že jsou agonisty a7 nAChR. Studie SAR pro chinuklidin amid identifikovaly faktory, které ovlivňují účinnost a afinitu těchto agonistů. Ve stereochemii je upřednostňována substituce para na chinuklidinovém kruhu a konfigurace 3- (R). Zvýšená aktivita je pozorována, když je 5členný kruh fúzován s aromatickou skupinou. Další vylepšení je vidět, když je kondenzovaný kruh schopen dodat elektronovou rezonanci amid karbonylu, zatímco aktivita se sníží, když kondenzovaný kruh obsahuje atom poskytující vodíkovou vazbu. Předpokládá se, že pro optimální vazbu je důležitá tuhost chinuklidinu a ortogonální orientace dusíkového můstku ve vztahu k amidové karbonylové skupině. Stabilita některých účinnějších derivátů chinuklidinamidu u potkanů in vitro modely byly nízké, avšak přidáním methylové skupiny do polohy 2 na chinuklidinovém kruhu se stabilita značně zvýšila.[23]

Vývoj léků

Vývoj agonistů nikotinových acetylcholinových receptorů začal na počátku 90. let po objevení pozitivních účinků nikotinu na paměť zvířat.[2][3] Vývoj agonistů nikotinových acetylcholinových receptorů prošel od té doby dlouhou cestou. Agonisté receptoru pro nikotinový acetylcholin si získávají stále větší pozornost jako kandidáti na léky na mnoho poruch centrálního nervového systému, jako je Alzheimerova choroba, schizofrenie, porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) a závislost na nikotinu.[24][25] Nikotinové acetylcholinové receptory jsou receptory nalezené v centrální nervový systém, periferní nervové systémy a kosterní svaly. Jsou to ligandové iontové kanály s vazebná místa pro acetylcholin stejně jako ostatní agonisté. Když se agonisté vážou na a receptor stabilizuje otevřený stav iontového kanálu umožňující příliv kationty.[8]

V roce 2009 bylo na trhu nejméně pět léků, které ovlivňují nikotinové acetylcholinové receptory.

Chinuklidinové deriváty
Qhinoclidine carbamates.pngChinuklidinamidy2.pngChinuklidin ethery2.png
Chinuklidin karbamátyChinuklidinamidyChinuklidin ethery

Produkty nikotinového agonisty

Aktivní složkaJméno výrobkuChemický názevLéková formaFarmakodynamické vlastnostiTerapeutické použitíStruktura
Varicinlin tartrátChampix, Chantix7,8,9,10-tetrahydro-6,10-methano-6H-pyrazino [2,3-h] [3] benzazepin[25]Potahovaná tabletaČástečný agonista nikotinového acetylcholinového receptoru, podtyp α4β2[26]Léčba závislosti na tabáku[26]Vareniklinová struktura.png
Galantamin hydrobromidReminyl, Nivalin, Razadyne a Razadyn ER4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro [3a, 3,2-ef] [2] -benzazepin-6-ol[27]Tobolka s prodlouženým uvolňováním, potahovaná tableta, perorální roztokInhibitor cholinesterázy a nekompetitivní agonista nikotinového acetylcholinového receptoru[3]Léčba demence způsobené Alzheimerovou chorobou[28]Galantamin Structural Formulae.png
NikotinNicorette, Nicotinell, Niquitin, Boots NicAssist, Commit, Habitrol, Nicoderm CQ, Nicotrol, Thrive3 - [(2S) -l-methylpyrrolidin-2-yl] pyridinTransdermální náplast, guma, inhalátor, nosní sprej, pastilka, mikrotabulka a přirozeně se vyskytuje v tabákuAgonista nikotinového receptoru,[29] oba Ganglion typ a α4β2[30]Léčba závislosti na tabáku[31]Nikotin-2D-skeletal.png
CarbacholMiostat2 - [(aminokarbonyl) oxy] -N, N, N-trimethylethanaminiumIntraokulární řešeníCholinergní agonista[32]Léčba glaukomuCarbachol.svg
Suxamethoniumchlorid (Sukcinylcholinchlorid)Anektin, chelicin suxamethoniumchloridu2,2 '- [(1,4-dioxobutan-1,4-diyl) bis (oxy)] bis (N, N, N-trimethylethanaminium)Intravenózní nebo intramuskulární injekceDepolarizující neuromuskulární blokátor[33]Krátce působící svalová relaxancia[34]Suxamethonium.svg
EpibatidinNezapsáno2- (6-chlorpyridin-3-yl) -7-azabicyklo [2.2.1] heptanNezapsánoAgonista nikotinového acetylcholinového receptoru[35]Nepoužívá se jako drogaEpibatidinová struktura.png

Mezi další nikotinové agonisty, i když obecně s omezeným klinickým použitím, patří:

Nikotinová versus muskarinová aktivita

Srovnání cholinergních agonistů[36]
LátkaSpecifičnost receptoruHydrolýza
acetylcholinesteráza		Komentáře
MuscarinicNikotinové
Cholin++++++++Základní živina
Acetylcholin+++++++++Endogenní ligand
Carbachol+++++-Používá se při léčbě glaukom
Metacholin++++++
Bethanechol+++--Používá se v močovém měchýři a
gastrointestinální hypotonie.
Muskarin+++--Přírodní alkaloid nalezený v některých houbách. Příčina otravy houbami
Nikotin-+++-Přírodní alkaloid nalezený v tabákové rostliny.
Pilokarpin++--Používá se u glaukomu
Oxotremorin++--

Aktuální stav

V současné době je výzkum agonistů nikotinových receptorů a návrh léků zaměřen na léčbu mnoha nemocí a poruch CNS.

Targacept má tři kandidáty na léky, které jsou v klinické testy; AZD3480 (TC-1734) pro ADHD, která je v současné době v klinických studiích fáze II, AZD1446 (TC-6683) pro Alzheimerovu chorobu ve spolupráci s AstraZeneca a TC-5619 pro kognitivní dysfunkce u schizofrenie.

Paměťová léčiva se svým partnerem Roche má jednoho kandidáta na léčivo, MEM 3454 (RG3487), částečného agonisty nikotinový receptor α7 pro Alzheimerovu chorobu.[37][38]

Abbott Laboratories ve spolupráci s NeuroSearch mají v klinických studiích dva kandidáty na léky, ABT-894, selektivní agonista receptoru nikotinu α4β2, pro ADHD a ABT-560, modulátor neuronových nikotinových receptorů, který byl vybrán Abbottem v roce 2006 jako nový kandidát na vývoj kognitivních dysfunkcí.[39]

EnVivo pharmaceuticals má v klinických studiích jednoho kandidáta na léčivo, EVP-6124, selektivního agonistu receptoru nikotinu α7 pro Alzheimerovu chorobu a schizofrenii a jednu následnou sloučeninu, EVP-4473, která úspěšně dokončila předklinický vývoj.[40]

Viz také

Reference

  1. ^ Henningfield, Jack E; Zeller, Mitch (2006), „Příspěvky nikotinového psychofarmakologického výzkumu pro USA a globální regulaci tabáku: ohlédnutí zpět a výhled dopředu“, Psychofarmakologie, 184 (3–4): 286–291, doi:10.1007 / s00213-006-0308-4, PMID  16463054
  2. ^ A b Haroutunian, Vahram; Barnes, Edward; Davis, KL (1985), „Cholinergie modulace paměti u potkanů“, Psychofarmakologie, 87 (3): 266–271, doi:10.1007 / BF00432705, PMID  3001803
  3. ^ A b C d E Buccafusco, J. J. (2004), „Podtypy neuronových nikotinových receptorů: definování terapeutických cílů“ (PDF), Molekulární intervence, 4 (5): 285–295, doi:10,1124 / mi. 4.5.8, PMID  15471911
  4. ^ Buccafusco, J. J .; Jackson, W. J .; Terry Jr, AV; Marsh, KC; Decker, MW; Arneric, SP (1995), „Zlepšení výkonu opožděného úkolu porovnávání se vzorkem u opic po ABT-418: nový aktivátor cholinergního kanálu pro zlepšení paměti“, Psychofarmakologie, 120 (3): 256–266, doi:10.1007 / BF02311172, PMID  8524972
  5. ^ Ludwig, J .; Höffle-Maas, A. (2010), „Lokalizace místně řízenou mutagenezí vazebného místa galantaminu na α7 extracelulární doména nikotinového acetylcholinového receptoru ", Journal of Receptors and Signal Transduction, 30 (6): 469–483, doi:10.3109/10799893.2010.505239, PMID  21062106
  6. ^ Liu, Zhaoping; Zhang, J; Berg, Darwin K. (2007), „Role endogenní nikotinové signalizace ve vedení neuronového vývoje“, Biochemická farmakologie, 74 (8): 1112–1119, doi:10.1016 / j.bcp.2007.05.022, PMC  2116993, PMID  17603025
  7. ^ A b Gotti, C .; Clementi, F. (2004), „Neuronální nikotinové receptory: od struktury k patologii“, Pokrok v neurobiologii, 74 (6): 363–396, doi:10.1016 / j.pneurobio.2004.09.006, PMID  15649582
  8. ^ A b C Paterson, David; Nordberg, Agneta (2000), „Neuronální nikotinové receptory v lidském mozku“, Pokrok v neurobiologii, 61 (1): 75–111, doi:10.1016 / s0301-0082 (99) 00045-3, PMID  10759066
  9. ^ Sala, F .; Nistri, A .; Criado, M. (2008), "Nikotinové acetylcholinové receptory adrenálních chromafinových buněk", Acta Physiologica, 192 (2): 203–212, doi:10.1111 / j.1748-1716.2007.01804.x, PMID  18005395[mrtvý odkaz ]
  10. ^ A b C Itier, Valérie; Bertrand, Daniel (2001), „Neuronální nikotinové receptory: od proteinové struktury k funkci“, FEBS Dopisy, 504 (3): 118–125, doi:10.1016 / S0014-5793 (01) 02702-8, PMID  11532443
  11. ^ A b Lindstrom, JM (2003), „Nikotinové acetylcholinové receptory svalů a nervů“, Annals of the New York Academy of Sciences, 998: 41–52, doi:10.1196 / annals.1254.007, PMID  14592862[mrtvý odkaz ]
  12. ^ Mihailescu, Stefan; Drucker-Colín, René (2000), „Nicotine, Brain Nicotinic Receptors, and Neuropsychiatric Disorders“, Archivy lékařského výzkumu, 31 (2): 131–144, doi:10.1016 / S0188-4409 (99) 00087-9, PMID  10880717
  13. ^ Arias, Hugo R. (1997), „Topologie vazebných míst ligandu na nikotinovém acetylcholinovém receptoru“, Recenze výzkumu mozku, 25 (2): 133–191, doi:10.1016 / S0165-0173 (97) 00020-9, PMID  9403137
  14. ^ A b C d Haydar, Simon N .; Ghiron, Chiara; Bettinetti, Laura; Bothman, Hendrick; Comery, Thomas A .; Dunlop, John; La Rosa, Salvatore; Micco, Iolanda; Pollastrini, Martina; Quinn, Joanna; Roncarati, Renza; Scali, Carla; Valacchi, Michela; Varrone, Maurizio; Zanaletti, Riccardo (2009), „SAR a biologické hodnocení SEN12333 / WAY-317538: Nový agonista nikotinového acetylcholinového receptoru alfa 7“, Bioorganická a léčivá chemie, 17 (14): 5247–5258, doi:10.1016 / j.bmc.2009.05.040, PMID  19515567
  15. ^ Brunton, Laurence L .; Lazo, John S .; Parker, Keith L., eds. (2006), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11. vyd.), McGRAW HILL, ISBN  978-0-07-142280-2
  16. ^ Unwin, Nigel (2004), „Rafinovaná struktura nikotinového acetylcholinového receptoru při rozlišení 4 ° C“, Journal of Molecular Biology, 346 (4): 967–989, doi:10.1016 / j.jmb.2004.12.031, PMID  15701510
  17. ^ Cassels, Bruce K .; Bermúdez, Isabel; Dajas, Federico; Abin-Carriquiry, J. Andrés; Wonnacott, Susan (2005), „Od designu ligandu po terapeutickou účinnost: výzva pro výzkum nikotinových receptorů“, Objev drog dnes, 10 (23–24): 1657–1665, doi:10.1016 / S1359-6446 (05) 03665-2, hdl:10533/176659, PMID  16376826
  18. ^ Gotti, C .; Fornasari, D .; Clementi, F. (1997), „Human Neuronal Nicotinc Receptors“, Pokrok v neurobiologii, 53 (2): 199–237, doi:10.1016 / S0301-0082 (97) 00034-8, PMID  9364611
  19. ^ Tøndera, Janne E .; Olesena, Preben H .; Hansena, John Bondo; Begtrupb, Mikael; Petterssona, Ingrid (2001), „Vylepšený nikotinový farmakofor a stereoselektivní model CoMFA pro nikotinové agonisty působící na centrální nikotinové acetylcholinové receptory označené [3H] -N-methylkarbamylcholinem“, Journal of Computer-Aided Molecular Design, 15 (3): 247–258, Bibcode:2001JCAMD..15..247T, doi:10.1023 / A: 1008140021426, PMID  11289078
  20. ^ Cooper, Julia C .; Gutbrod, Oliver; Witzemann, Veit; Methfessel, Christoph (1996), „Farmakologie nikotinového acetylcholinového receptoru ze svalu plodu potkana exprimovaného v oocytech Xenopus“, European Journal of Pharmacology, 309 (3): 287–298, doi:10.1016/0014-2999(96)00294-4, PMID  8874153
  21. ^ Carter, Chris R.J .; Cao, Liren; Kawai, Hideki; Smith, Peter A .; Dryden, William F .; Raftery, Michael A .; Dunn, Susan M. J. (2007), „Závislost délky řetězce interakcí biskvartérních ligandů s nikotinovým acetylcholinovým receptorem Torpedo“, Biochemická farmakologie, 73 (3): 417–426, doi:10.1016 / j.bcp.2006.10.011, PMID  17118342
  22. ^ Charton, Yves; Guillonneau, Claude .; Lockhart, Brian; Lestageb, Pierre; Goldsteina, Solo (2008), „Příprava a afinitní profil nových nikotinových ligandů“, Dopisy o bioorganické a léčivé chemii, 18 (6): 2188–2193, doi:10.1016 / j.bmcl.2007.12.075, PMID  18262785
  23. ^ Walker, Daniel P .; Wishka, Donn G .; Piotrowski, David W .; Jia, Shaojuan; Reitz, Steven C .; Yates, Karen M .; Myers, Jason K .; Vetman, Tatiana N .; Margolis, Brandon J .; Jacobsen, E. Jon; Acker, Brad A .; Groppi, Vincent E .; Wolfe, Mark L .; Thornburgh, Bruce A .; Tinholt, Paula M .; Cortes-Burgos, Luz A .; Walters, Rodney R .; Hester, Matthew R .; Seest, Eric P .; Dolak, Lester A .; Han, Fusen; Olson, Barbara A .; Fitzgerald, Laura; Staton, Brian A .; Raub, Thomas J .; Hajos, Mihaly; Hoffmann, William E .; Li, Kai S .; Higdon, Nicole R .; et al. (2006), „Design, syntéza, vztah struktura-aktivita, a in vivo aktivita azabicyklických arylamidů jako agonistů a7 nikotinových acetylcholinových receptorů ", Bioorganická a léčivá chemie, 14 (24): 8219–8248, doi:10.1016 / j.bmc.2006.09.019, PMID  17011782
  24. ^ http://www.envivopharma.com - program agonisty nikotinových alfa alfa7 acetylcholinových receptorů Archivováno 07.01.2010 na Wayback Machine
  25. ^ A b Rollema, H .; Chambers, L.K; Coe, J.W .; Glowa, J .; Hurst, R. S.; Lebel, L.A; Lu, Y .; Mansbach, R.S .; Mather, R.J .; Rovetti, C.C .; Sands, S.B .; Schaeffer, E .; Schulz, D.W .; Tangley III, F.D .; Williams, K.E. (2007), „Farmakologický profil α4β2 parciální agonista nikotinového acetylcholinového receptoru vareniklin, účinný pomocník při odvykání kouření ", Neurofarmakologie, 52 (3): 985–994, doi:10.1016 / j.neuropharm.2006.10.016, PMID  17157884
  26. ^ A b „CHAMPIX 0,5 mg potahované tablety; CHAMPIX 1 mg potahované tablety - Souhrn údajů o přípravku (SmPC) - (eMC)“. emc.medicines.org.uk. Archivovány od originál dne 2012-12-24.
  27. ^ Greenblatt, H.M .; Kryger, G .; Lewis, T .; Silman, I .; Sussman, J.L (1999), „Struktura acetylcholinesterázy v komplexu s (-) - galantaminem při rozlišení 2,3 angstromu“, FEBS Dopisy, 463 (3): 321–326, doi:10.1016 / S0014-5793 (99) 01637-3, PMID  10606746
  28. ^ „Reminyl XL 8mg, 16mg a 24mg tobolky s prodlouženým uvolňováním - Souhrn údajů o přípravku (SmPC) - (eMC)“. emc.medicines.org.uk. Archivovány od originál dne 2012-12-24.
  29. ^ Dani, John A .; Biasi, Mariella De (2001), „Buněčné mechanismy závislosti na nikotinu“, Farmakologická biochemie a chování, 70 (4): 439–446, doi:10.1016 / S0091-3057 (01) 00652-9, PMID  11796143
  30. ^ A b C d Rang, H. P. (2003), Farmakologie, Edinburgh: Churchill Livingstone, ISBN  978-0-443-07145-4 Stránka 149
  31. ^ XI, Zheng-xiong; Spiller, Krista; Gardner, Eliot L. (2009), „Vývoj léků založených na mechanismu pro léčbu závislosti na nikotinu“, Acta Pharmacol Sin, 30 (6): 723–739, doi:10.1038 / aps.2009.46, PMC  3713229, PMID  19434058, ProQuest  213027402
  32. ^ http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2004/16968s022lbl.pdf
  33. ^ Tuba, Zoltan; Maho, Sandor; Vizi, E. Sylvester (2002), „Syntéza a vztahy mezi strukturou a aktivitou neuromuskulárních blokátorů“, Současná léčivá chemie, 9 (16): 1507–1536, doi:10.2174/0929867023369466, PMID  12171561, ProQuest  215095660
  34. ^ „Injekce anktinu - souhrn údajů o přípravku (SmPC) - (eMC)“. emc.medicines.org.uk. Archivovány od originál dne 2012-12-24.
  35. ^ Carroll, F. Ivy (2004), „Vztahy mezi strukturou a aktivitou epibatidinu“, Dopisy o bioorganické a léčivé chemii, 14 (8): 1889–1896, doi:10.1016 / j.bmcl.2004.02.007, PMID  15050621
  36. ^ Pokud není v polích uvedeno jinak, pak je odkaz: Tabulka 10-3 v: Rod Flower; Humphrey P. Rang; Maureen M. Dale; Ritter, James M. (2007), Farmakologie společnosti Rang & Dale, Edinburgh: Churchill Livingstone, ISBN  978-0-443-06911-6
  37. ^ „Archivovaná kopie“. Archivovány od originál dne 25. 12. 2009. Citováno 2009-12-21.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)
  38. ^ „Memory Pharmaceuticals dosahuje cíle zápisu do studie fáze 2 MEM 3454 v kognitivním poškození spojeném se schizofrenií“.
  39. ^ http://www.neurosearch.dk/Default.aspx?ID=30
  40. ^ „Archivovaná kopie“. Archivovány od originál dne 06.08.2009. Citováno 2009-12-21.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)

externí odkazy

Média související s Nikotinové agonisty na Wikimedia Commons