GABRA2 - GABRA2
Podjednotka receptoru kyseliny gama-aminomáselné alfa-2 je protein u lidí, který je kódován GABRA2 gen.[5]
GABRA2 je alfa podjednotka, která je součástí GABA-A receptory, které jsou s ligandem chloridové kanály a jsou aktivovány hlavní inhibicí neurotransmiter v mozku savců, GABA. Chlorid vodivost těchto kanálů může být modulována agenty, jako např benzodiazepiny (psychoaktivní drogy), které se váží na GABA-A receptor.
Receptory GABA-A se skládají ze dvou alfa, dvou beta a jedné gama podjednotky. Mají identifikovaných alespoň 16 odlišných podjednotek, včetně GABRA2.[6] Tento receptor se nachází hlavně ve specifických oblastech mozku, jako je hipokampus.[7]
Izoformy podjednotek jsou během růstu vidět na různých místech v mozku. Kombinace podjednotek má velký vliv na farmakologické a biofyzikální vlastnosti.[8] Bylo zjištěno, že GABRA2 zprostředkovává anxiolytickou aktivitu, která hraje klíčovou roli při kontrole emocí a chování. Bylo zjištěno, že většina modifikací GABRA2 souvisí s alkoholismem a chováním adolescentů.
Struktura
GABRA2 je jednou ze 16 odlišných alfa podjednotek nalezených pro receptor GABA. GABA-A má pentametrickou formu se dvěma alfa, dvěma beta a jednou gama podjednotkou.[7] Různé izoformy podjednotky pozorované ve struktuře receptoru GABA-A mají vliv na jeho funkci. GABRA2 je nejčastěji považován za součást nejběžnější exprese α2β3γ2, která je pozorována u 13% všech receptorů GABA-A.[8] Podjednotka, GABRA2, se nachází především v hipokampus a / nebo přední mozek. Ve srovnání s jinými alfa podjednotkami pozorovanými v receptorech GABA-A je omezen na oblasti mozku. Je přítomen v 35% všech receptorů GABA-A, což je čtvrtá nejhojnější podjednotka vedle GABRA1 a různé beta podjednotky. Stejně jako všechny podjednotky je vyroben ze strukturně odlišných proteinů. Přítomnost této podjednotky způsobuje snazší vazbu benzodiazepinu, což je kategorie psychoaktivní drogy.[7]
Funkce
GABRA2 zprostředkovává nervovou aktivitu nezbytnou pro zpracování informací v inter-neuronech.[7] GABRA2 se podílí na přepravě Cl− ionty do membrány, protože tvoří součást GABA-A receptor. Příliv Cl− způsobuje hyper-polarizaci membrány, což vede k inhibičním účinkům.
GABRA2 zvyšuje riziko úzkosti a stává se tak cílem léčby poruchy chování.[9] Některé příklady poruch chování zahrnují úzkost, závislost na alkoholu a užívání drog. GABRA2 je vazebné místo pro benzodiazepiny. Benzodiazepiny jsou psychoaktivní léky, o nichž je známo, že snižují úzkost. Benzodiazepiny se vážou na GABRA2 a způsobují otevření chloridových kanálů, což vede k hyper-polarizaci membrány.[10] Jiné anxiolytické léky jako Diazepam zacilte na tuto alfa podjednotku v GABA-A, abyste vyvolali inhibiční účinky.[7]
GABRA2 je spojen s chováním odměny, když aktivuje ostrov.[9] Ostrov je součástí mozkové kůry zodpovědné za emoce. Role GABRA2 v chování odměňování vysvětluje vyšší riziko závislosti na alkoholu a chování při užívání drog.
Klinický význam
Protože GABRA 2 zprostředkovává anxiolytickou aktivitu, je klíčovým receptorem pro emoční kontrolu. Několik vývojových stádií GABRA2 prokázalo účinky na chování, jako je závislost na alkoholu u dospělých a chování dospívajících.
Alkoholismus
Protože podjednotka GABRA 2 zprostředkovává anxiolytickou aktivitu, může dlouhodobé užívání nebo vysazení ethanolu způsobit změny závislosti na receptoru GABA-A.[7]
Pokud je alkohol přítomen v mozku, ovlivňuje dva typy receptorů: GABA-A, inhibiční receptory a Glutamát excitační receptory. V receptorech GABA se alkoholové substráty váží alostericky, což umožňuje receptorům GABA zvýšit jejich inhibiční aktivitu. Kromě toho, že dávají receptorům GABA další inhibiční účinek, se alkoholové substráty váží na receptory glutamátu, což blokuje jeho excitační aktivitu. Účinky alkoholu na obě tyto metabolické cesty brání mozku v tvorbě vzpomínek, dobře promyšlených rozhodnutí a kontrole impulsů po dlouhodobém užívání.[11]
Collaborative Study on Genetics of Alcoholism (COGA) identifikovala závislost na alkoholu na chromozomu 4p, kde SNP genotypizace, měření genetických variací, zjistila souvislost GABRA2 s alkoholismem u evropských a afrických předků. Většina z těchto zjištění byla silně spojena s časným užíváním alkoholu a spolu s drogovou závislostí. Kromě těchto zjištění vyšetřovatelé COGA identifikovali GABRA2 spojenou s impulzivitou a našli další fenotypy ovlivněné alkoholem, jako je EEG -β.[12]
Dospívající chování
Mezinárodní společnost pro behaviorální a neurální genetiku přezkoumala studie, které zjistily vazbu mezi β1-podjednotkami v receptorech GABA-A a excitabilitou v oblasti chování citlivosti na odměnu. Propojení mezi těmito dvěma naznačuje, že neadekvátní varianty GABRA2 mohou způsobit rozvoj duševních poruch, jako je závislost. Na návykové chování lze pohlížet jako na agresivní a vzdorné, ale většina z těchto chování může být způsobena genetickými i environmentálními faktory.[13]
Geny GABRA2 byly spojeny s různými vlastnostmi chování, jako je absence kontroly impulzů. Alespoň 11 jednonukleotidových polymorfismů neboli SNP v genu GARBRA2 korelovalo s impulzivitou a čtyři z nich byly také nalezeny v alkoholismu. V ostrovu a na ostrově došlo ke zvýšené aktivaci neuronů Nucleus accumbens.[13] U zvířat, jako jsou potkany, byl nalezen vztah mezi zvýšenou konzumací alkoholu a zvýšenou impulzivitou vůči těm, kteří byli v rané fázi života vystaveni stresu. Tuto impulzivitu lze zvrátit farmakologickým zacházením s receptory GABA-A obsahujícími GABRA2 v určitých neurologických oblastech.[13]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000151834 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000000560 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „GABRA2 gama-aminomáselná kyselina typu A podjednotka alfa2 receptoru [Homo sapiens (člověk)]“ “. Gene - NCBI.
- ^ "Entrez Gene: GABRA2 gama-aminomáselná kyselina (GABA) A receptor, alfa 2".
- ^ A b C d E F Hanns S, Möhler H (2007). Receptor GABA. New York: Humana Press. str. 23–31, 69–87, 87–111. ISBN 978-1-59745-465-0.
- ^ A b Enoch MA (červenec 2008). „Úloha receptorů GABA (A) při rozvoji alkoholismu“. Farmakologická biochemie a chování. Nové poznatky o funkci podtypů receptorů GABAA. 90 (1): 95–104. doi:10.1016 / j.pbb.2008.03.007. PMC 2577853. PMID 18440057.
- ^ A b Engin E, Liu J, Rudolf U (listopad 2012). „Receptory GABA (A) obsahující α2: cíl vývoje nových strategií léčby poruch CNS“. Farmakologie a terapeutika. 136 (2): 142–152. doi:10.1016 / j.pharmthera.2012.08.006. PMC 3478960. PMID 22921455.
- ^ Nuss P (2015-01-17). „Úzkostné poruchy a neurotransmise GABA: porucha modulace“. Neuropsychiatrická nemoc a léčba. 11: 165–175. doi:10.2147 / NDT.S58841. PMC 4303399. PMID 25653526.
- ^ Sullivan EV, Harris RA, Pfefferbaum A (2010). „Účinky alkoholu na mozek a chování“. Výzkum a zdraví v oblasti alkoholu. 33 (1–2): 127–143. PMC 3625995. PMID 23579943.
- ^ Edenberg HJ, Foroud T (srpen 2013). „Genetika a alkoholismus“. Recenze přírody. Gastroenterologie a hepatologie. 10 (8): 487–494. doi:10.1038 / nrgastro.2013.86. PMC 4056340. PMID 23712313.
- ^ A b C Stephens DN, King SL, Lambert JJ, Belelli D, Duka T (leden 2017). „Zapojení podtypu receptoru GABAA do návykového chování“. Geny, mozek a chování. 16 (1): 149–184. doi:10.1111 / gbb.12321. PMID 27539865.
Další čtení
- Engin E, Liu J, Rudolf U (listopad 2012). „Receptory GABA (A) obsahující α2: cíl vývoje nových strategií léčby poruch CNS“. Farmakologie a terapeutika. 136 (2): 142–152. doi:10.1016 / j.pharmthera.2012.08.006. PMC 3478960. PMID 22921455.
- Matthews AG, Hoffman EK, Zezza N, Stiffler S, Hill SY (září 2007). „Role polymorfismu GABRA2 v rodinách multiplexních závislostí na alkoholu s minimální komorbiditou: asociace v rámci rodiny a analýzy vazeb“. Journal of Studies on Alcohol and Drug. 68 (5): 625–633. doi:10.15288 / jsad.2007.68.625. PMC 3285563. PMID 17690794.
- Drgon T, D'Addario C, Uhl GR (prosinec 2006). „Vazebná nerovnováha, haplotyp a asociační studie genové klastru chromozomu 4 receptoru GABA: varianty kandidátních genů pro závislosti“. American Journal of Medical Genetics. Část B, Neuropsychiatrická genetika. 141B (8): 854–860. doi:10,1002 / ajmg.b. 30349. PMC 3922197. PMID 16894595.
- Agrawal A, Edenberg HJ, Foroud T, Bierut LJ, Dunne G, Hinrichs AL, Nurnberger JI, Crowe R, Kuperman S, Schuckit MA, Begleiter H, Porjesz B, Dick DM (září 2006). „Sdružení GABRA2 s drogovou závislostí ve společné studii o genetice vzorku alkoholismu“. Genetika chování. 36 (5): 640–650. doi:10.1007 / s10519-006-9069-4. PMID 16622805. S2CID 7491312.
- Dick DM, Bierut L, Hinrichs A, Fox L, Bucholz KK, Kramer J, Kuperman S, Hesselbrock V, Schuckit M, Almasy L, Tischfield J, Porjesz B, Begleiter H, Nurnberger J, Xuei X, Edenberg HJ, Foroud T (Červenec 2006). „Role GABRA2 v riziku poruch chování a závislosti na alkoholu a drogách ve vývojových stádiích.“ Genetika chování. 36 (4): 577–590. doi:10.1007 / s10519-005-9041-8. PMID 16557364. S2CID 15513277.
- Tian H, Chen HJ, Cross TH, Edenberg HJ (červen 2005). "Alternativní sestřih a použití promotoru v lidském genu GABRA2". Výzkum mozku. Molekulární výzkum mozku. 137 (1–2): 174–183. doi:10.1016 / j.molbrainres.2005.03.001. PMID 15950776.
- Chou KC (duben 2004). "Modelování extracelulárních domén receptorů GABA-A: podtypy 1, 2, 3 a 5". Komunikace pro biochemický a biofyzikální výzkum. 316 (3): 636–642. doi:10.1016 / j.bbrc.2004.02.098. PMID 15033447.
- Edenberg HJ, Dick DM, Xuei X, Tian H, Almasy L, Bauer LO, Crowe RR, Goate A, Hesselbrock V, Jones K, Kwon J, Li TK, Nurnberger JI, O'Connor SJ, Reich T, Rice J, Schuckit MA, Porjesz B, Foroud T, Begleiter H (duben 2004). „Variace v GABRA2, kódující podjednotku alfa 2 receptoru GABA (A), jsou spojeny se závislostí na alkoholu a s mozkovými oscilacemi“. American Journal of Human Genetics. 74 (4): 705–714. doi:10.1086/383283. PMC 1181946. PMID 15024690.
- Bonnert TP, McKernan RM, Farrar S, le Bourdellès B, Heavens RP, Smith DW, Hewson L, Rigby MR, Sirinathsinghji DJ, Brown N, Wafford KA, Whiting PJ (srpen 1999). „theta, nová podjednotka receptoru kyseliny gama-aminomáselné typu A“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 96 (17): 9891–9896. doi:10.1073 / pnas.96.17.9891. PMC 22306. PMID 10449790.
- Russek SJ (únor 1999). "Vývoj diverzity receptoru GABA (A) v lidském genomu". Gen. 227 (2): 213–222. doi:10.1016 / S0378-1119 (98) 00594-0. PMID 10023064.
- Hadingham KL, Wingrove P, Le Bourdelles B, Palmer KJ, Ragan CI, Whiting PJ (červen 1993). „Klonování sekvencí cDNA kódujících podjednotky receptoru lidské alfa 2 a alfa 3 gama-aminomáselné kyseliny A a charakterizace farmakologie benzodiazepinů rekombinantních lidských receptorů gama-aminomáselné kyseliny A obsahujících alfa 1, alfa 2, alfa 3 a alfa 5“ . Molekulární farmakologie. 43 (6): 970–975. PMID 8391122.
- Tögel M, Mossier B, Fuchs K, Sieghart W (duben 1994). „Receptory gama-aminomáselné kyseliny A vykazující asociaci gama 3-podjednotek s beta 2/3 a různými alfa-podjednotkami vykazují jedinečné farmakologické vlastnosti“. The Journal of Biological Chemistry. 269 (17): 12993–12998. PMID 8175718.
externí odkazy
- GABRA2 + protein, + člověk v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.