GABRA3 - GABRA3
Podjednotka receptoru kyseliny gama-aminomáselné alfa-3 je protein že u lidí je kódován GABRA3 gen.[5]
Funkce
GABA je hlavní inhibiční neurotransmiter v mozku savců, kde působí GABAA receptory, které jsou spojeny ligandem chloridové kanály. Chloridovou vodivost těchto kanálů lze modulovat látkami, jako jsou benzodiazepiny které se váží na GABAA receptor. Bylo identifikováno alespoň 16 odlišných podjednotek receptorů GABA-A.[5] Receptory GABA se skládají z 5 podjednotek s doménami vázajícími extracelulární ligand a doménami iontových kanálů, které jsou nedílnou součástí membrány. Vazba ligandu na tyto receptory aktivuje kanál.[6]
Selektivní ligandy podjednotky
Nedávný výzkum přinesl několik ligandů, které jsou selektivní pro GABAA receptory obsahující α3 podjednotka. Subtypově selektivní agonisté pro α3 vyrobit anxiolytikum efekty bez sedativní, amnézie nebo ataxie.[7] selektivní a3 agonisté také ukazují nedostatek závislost, [8] a mohli by je vylepšit oproti aktuálně prodávaným drogám.
Agonisté
- Adipiplon
- PWZ-029 (částečný agonista v α3, částečný inverzní agonista v α5)
- TP003 (Selektivní plný agonista při α3)
Inverzní agonisté
- α3IA
Úpravy RNA
| Editační prvek exonu GABA-3 9 | |
|---|---|
 Konzervované sekundární struktura a zachování sekvence z GABA3 | |
| Identifikátory | |
| Symbol | GABA3 |
| Rfam | RF01803 |
| Další údaje | |
| RNA typ | Cis-reg; |
| Domény | Eukaryota; |
| TAK | SO: 0005836 |
| PDB struktur | PDBe |
Přepis GABRA3 prochází pre-mRNA editace pomocí ADAR rodina enzymů.[9] Úpravy mezi sebou změny a isoleucin kodon pro kódování a methionin zbytek. Tato úprava je považována za důležitou pro vývoj mozku, protože úroveň úprav je při narození nízká a v dospělém mozku se stává téměř 100%.[9]
K úpravám dochází v RNA kmenová smyčka nalezen v exon 9.[9] Strukturované lokusy byly identifikovány pomocí specializovaného bioinformatika obrazovka[10] lidského genomu. Navrhovanou funkcí úpravy je změnit chlorid propustnost GABA receptor.[9]
V době objevu Kv1.1 mRNA byla jediná dříve známá savčí kódovací web obsahující editační sekvenci i editační doplňkovou sekvenci.[11]
Typ
Editace RNA A až I je katalyzována rodinou adenosindeaminázy působící na RNA (ADAR), které specificky rozpoznávají adenosiny v dvouvláknových oblastech pre-mRNA a deaminují je na inosin. Inosiny jsou uznávány jako guanosin translačním aparátem buněk. Existují tři členové rodiny ADAR ADAR 1–3, s ADAR1 a ADAR2 jako jediní enzymaticky aktivní členové. ADAR3 Předpokládá se, že má v mozku regulační roli. ADAR1 a ADAR 2 jsou široce exprimovány ve tkáních, zatímco ADAR3 je omezen na mozek. Dvouvláknové oblasti RNA jsou tvořeny párováním bází mezi zbytky v blízké oblasti editačního místa, se zbytky obvykle v sousedním intronu, ale může to být exonová sekvence. Oblast, která se páruje s oblastí úpravy, je známá jako Editing Complementary Sequence (ECS).
Umístění
Místo úpravy bylo dříve považováno za polymorfismus jednoho nukleotidu.[12] Editační místo se nachází v aminokyselině 5 transmembránové domény 3 exonu 9. Předpovězená dvouvláknová struktura RNA je přerušena třemi výčnělky a nesouladem v editačním místě. Dvouvláknová oblast má délku 22 párů bází. Stejně jako při editaci produktu genu KCNA1,[11] editační oblast a editační doplňková sekvence se nacházejí v exonových oblastech. V pre = mRNA GABRA3 se oba nacházejí v exonu 9.[9] U ostatních podjednotek receptoru se předpokládá, že nebudou editovány, protože jejich predikovaná sekundární struktura bude méně pravděpodobně editována. Alfa podjednotky 1 a 6 také obsahují uridin místo adenosinu v místě odpovídajícím místu úpravy v alfa podjednotce 3.[9] Experimenty s bodovou mutací určily, že Cytidin 15 nukleotidy z místa úpravy jsou bází naproti upravené bázi.[9] Pomocí minigenu GABRA3, který kóduje exon 9 kotransfikovaný do buněk HEK293 buď ADAR1 nebo -2 nebo žádným, bylo zjištěno, že oba aktivní ADAR mohou účinně upravovat místo v exonu 9.[9]
Nařízení
Exprese mRNA podjednotky alfa 3 je vývojově regulovaná. Jedná se o dominantní podjednotku ve tkáni předního mozku při narození, která se postupně snižuje s tím, jak alfa podjednotka 1 převezme kontrolu. Také experimenty na myších ukázaly, že editace podjednotky alfa-3 pre-mRNA se zvyšuje z 50% při narození na téměř 100% u dospělých.[9] Úrovně úprav jsou v hipokampu nižší[13]
Zachování
Na místě odpovídajícím I / M místu GABRA3 u žab a pufferfish je genomicky kódovaný methionin. U všech ostatních druhů je v poloze isoleucin.[14]
Důsledky
Struktura
Úpravy vedou ke změně kodonu z (AUA) I na (AUG) M v místě úprav. To má za následek translaci methioninu místo isoleucinu v místě I / M. Ke změně aminokyselin dochází v transmembránové doméně 3. 4 transmembránové domény každé z 5 podjednotek, které tvoří receptor, interagují za vzniku receptorového kanálu. Je pravděpodobné, že změna aminokyselin naruší strukturu, což způsobí hradlování a inaktivaci kanálu.[15] Je to proto, že methionin má větší postranní řetězec.[9]
Funkce
I když není účinek úpravy na funkci bílkovin znám, vývojový nárůst úpravy odpovídá změnám ve funkci GABAA receptor. Vazba GABA vede k aktivaci chloridového kanálu, což vede k rychlému zvýšení koncentrace iontu. Zpočátku je receptorem excitační receptor, zprostředkující depolarizaci (odtok Cl− ionty) v nezralých neuronech před změnou na inhibiční receptor zprostředkující hyperpolarizaci (příliv Cl− ionty) později.[16] GABAA převádí na inhibiční receptor z excitačního receptoru upregulací KCC2 kotransporter. To snižuje koncentraci Cl− iont v buňkách. Proto GAGAA podjednotky se podílejí na určování povahy receptoru v reakci na GABA ligand.[17] Tyto změny naznačují, že úprava podjednotky je důležitá ve vyvíjejícím se mozku regulací Cl− propustnost kanálu během vývoje. Neupravený receptor se aktivuje rychleji a deaktivuje se pomaleji než upravený receptor.[9]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000011677 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000031343 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b „Entrez Gene: GABRA3 gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, alpha 3“.
- ^ Cromer BA, Morton CJ, Parker MW (červen 2002). "Úzkost nad strukturou receptoru GABA (A) zmírněnou AChBP". Trendy v biochemických vědách. 27 (6): 280–287. doi:10.1016 / S0968-0004 (02) 02092-3. PMID 12069787.
- ^ Fischer BD, Atack JR, Platt DM a kol. (2011). „Příspěvek receptorů GABAA obsahujících podjednotky α3 k terapeutickým a vedlejším účinkům léků benzodiazepinového typu u opic“. Psychofarmakologie. 215 (2): 311–319. doi:10.1007 / s00213-010-2142-r. PMC 3097109. PMID 21190016.
- ^ Cheng T, Wallace D, Ponteri B a kol. (2018). "Valium bez závislosti? Individuální příspěvek podtypu receptoru GABAA k závislosti na benzodiazepinech, toleranci a terapeutickým účinkům". Neuropsychiatr. Dis. Zacházet. 14: 1351–1361. doi:10.2147 / NDT.S164307. PMC 5973310. PMID 29872302.
- ^ A b C d E F G h i j k Ohlson J, Pedersen JS, Haussler D, Ohman M (květen 2007). "Úpravy upravují podjednotku alfa3 receptoru GABA (A)". RNA. 13 (5): 698–703. doi:10,1261 / rna.349107. PMC 1852825. PMID 17369310.
- ^ Ohlson J, Ensterö M, Sjöberg BM, Ohman M (říjen 2005). "Metoda k nalezení tkáňově specifických nových míst selektivní deaminace adenosinu". Výzkum nukleových kyselin. 33 (19): e167. doi:10.1093 / nar / gni169. PMC 1275595. PMID 16257978.
- ^ A b Bhalla T, Rosenthal JJ, Holmgren M, Reenan R (říjen 2004). "Řízení deaktivace lidského draslíkového kanálu úpravou malé vlásenky mRNA". Přírodní strukturní a molekulární biologie. 11 (10): 950–956. doi:10.1038 / nsmb825. PMID 15361858.
- ^ Wang Q, Miyakoda M, Yang W, Khillan J, Stachura DL, Weiss MJ, Nishikura K (únor 2004). „Stresem indukovaná apoptóza spojená s nulovou mutací genu pro deaminázu editujícího RNA ADAR1“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (6): 4952–4961. doi:10,1074 / jbc.M310162200. PMID 14613934.
- ^ Rula EY, Lagrange AH, Jacobs MM, Hu N, Macdonald RL, Emeson RB (červen 2008). "Vývojová modulace funkce receptoru GABA (A) editací RNA". The Journal of Neuroscience. 28 (24): 6196–6201. doi:10.1523 / JNEUROSCI.0443-08.2008. PMC 2746000. PMID 18550761.
- ^ Hinrichs AS, Karolchik D, Baertsch R, Barber GP, Bejerano G, Clawson H, Diekhans M, Furey TS, Harte RA, Hsu F, Hillman-Jackson J, Kuhn RM, Pedersen JS, Pohl A, Raney BJ, Rosenbloom KR, Siepel A, Smith KE, Sugnet CW, Sultan-Qurraie A, Thomas DJ, Trumbower H, Weber RJ, Weirauch M, Zweig AS, Haussler D, Kent WJ (leden 2006). „Databáze prohlížeče UCSC genomu: aktualizace 2006“. Výzkum nukleových kyselin. 34 (Problém s databází): D590–8. doi:10.1093 / nar / gkj144. PMC 1347506. PMID 16381938.
- ^ Fisher JL (duben 2004). „Mutace v podjednotce alfa 1 receptoru GABAA spojená s lidskou epilepsií ovlivňuje vlastnosti hradlování kanálu“. Neurofarmakologie. 46 (5): 629–637. doi:10.1016 / j.neuropharm.2003.11.015. PMID 14996540.
- ^ Ben-Ari Y (září 2002). "Vzrušující akce gaba během vývoje: povaha výchovy". Recenze přírody. Neurovědy. 3 (9): 728–739. doi:10.1038 / nrn920. PMID 12209121.
- ^ Böhme I, Rabe H, Lüddens H (srpen 2004). „Čtyři aminokyseliny v podjednotkách alfa určují citlivost gama-aminomáselné kyseliny na podtypy receptorů GABAA.“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (34): 35193–35200. doi:10,1074 / jbc.M405653200. PMID 15199051.
Další čtení
- Buckle VJ, Fujita N, Ryder-Cook AS, Derry JM, Barnard PJ, Lebo RV, Schofield PR, Seeburg PH, Bateson AN, Darlison MG (listopad 1989). "Chromozomální lokalizace genů podjednotky receptoru GABAA: vztah k lidské genetické nemoci". Neuron. 3 (5): 647–654. doi:10.1016/0896-6273(89)90275-4. PMID 2561974.
- Bell MV, Bloomfield J, McKinley M, Patterson MN, Darlison MG, Barnard EA, Davies KE (prosinec 1989). „Fyzická vazba genu podjednotky receptoru GABAA na lokus DXS374 v lidském Xq28“. American Journal of Human Genetics. 45 (6): 883–888. PMC 1683479. PMID 2574000.
- Tögel M, Mossier B, Fuchs K, Sieghart W (duben 1994). „Receptory gama-aminomáselné kyseliny A vykazující asociaci gama 3-podjednotek s beta 2/3 a různými alfa-podjednotkami vykazují jedinečné farmakologické vlastnosti“. The Journal of Biological Chemistry. 269 (17): 12993–12998. PMID 8175718.
- Hadingham KL, Wingrove P, Le Bourdelles B, Palmer KJ, Ragan CI, Whiting PJ (červen 1993). „Klonování sekvencí cDNA kódujících podjednotky receptoru lidské alfa 2 a alfa 3 gama-aminomáselné kyseliny A a charakterizace farmakologie benzodiazepinů rekombinantních lidských receptorů gama-aminomáselné kyseliny A obsahujících alfa 1, alfa 2, alfa 3 a alfa 5“ . Molekulární farmakologie. 43 (6): 970–975. PMID 8391122.
- Belelli D, Lambert JJ, Peters JA, Wafford K, Whiting PJ (září 1997). „Interakce etomidátu obecného anestetika s receptorem typu A gama-aminomáselné je ovlivněna jedinou aminokyselinou“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 94 (20): 11031–11036. doi:10.1073 / pnas.94.20.11031. PMC 23576. PMID 9380754.
- Huang RQ, Dillon GH (červenec 1998). „Udržování funkce receptoru kyseliny gama-aminomáselné typu A: role fosforylace proteinů tyrosinu a kalcineurinu“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 286 (1): 243–255. PMID 9655866.
- Amir R, Dahle EJ, Toriolo D, Zoghbi HY (leden 2000). "Analýza kandidátního genu u Rettova syndromu a identifikace 21 SNP v Xq". American Journal of Medical Genetics. 90 (1): 69–71. doi:10.1002 / (SICI) 1096-8628 (20000103) 90: 1 <69 :: AID-AJMG12> 3.0.CO; 2-W. PMID 10602120.
- Bedford FK, Kittler JT, Muller E, Thomas P, Uren JM, Merlo D, Wisden W, Triller A, Smart TG, Moss SJ (září 2001). „Počet povrchů buněk receptoru GABA (A) a stabilita podjednotky jsou regulovány ubikvitinovým proteinem Plic-1“. Přírodní neurovědy. 4 (9): 908–916. doi:10.1038 / nn0901-908. PMID 11528422.
- Chou KC (duben 2004). "Modelování extracelulárních domén receptorů GABA-A: podtypy 1, 2, 3 a 5". Komunikace pro biochemický a biofyzikální výzkum. 316 (3): 636–642. doi:10.1016 / j.bbrc.2004.02.098. PMID 15033447.
- Henkel V, Baghai TC, Eser D, Zill P, Mergl R, Zwanzger P, Schüle C, Bottlender R, Jäger M, Rupprecht R, Hegerl U, Möller HJ, Bondy B (duben 2004). „Polymorfismus genu alfa-3 podjednotky gama aminomáselné kyseliny (GABA) v unipolární depresivní poruše: studie genetické asociace“. American Journal of Medical Genetics. Část B, Neuropsychiatrická genetika. 126B (1): 82–87. doi:10,1002 / ajmg.b.20137. PMID 15048654.
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (leden 2006 ). „Diverzifikace transkripční modulace: rozsáhlá identifikace a charakterizace domnělých alternativních promotorů lidských genů“. Výzkum genomu. 16 (1): 55–65. doi:10,1101 / gr. 4039406. PMC 1356129. PMID 16344560.
- Pedersen JS, Bejerano G, Siepel A, Rosenbloom K, Lindblad-Toh K, Lander ES, Kent J, Miller W, Haussler D (duben 2006). "Identifikace a klasifikace konzervovaných sekundárních struktur RNA v lidském genomu". PLoS výpočetní biologie. 2 (4): e33. doi:10.1371 / journal.pcbi.0020033. PMC 1440920. PMID 16628248.
externí odkazy
- GABRA3 + protein, + člověk v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- [1]
- Stránka pro editační prvek exonu GABA-3 9 na Rfam
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.