Trospium chlorid - Trospium chloride
![]() | |
Klinické údaje | |
---|---|
Obchodní názvy | Regurin, Sanctura, mnoho generik[1] |
AHFS /Drugs.com | Monografie |
Těhotenství kategorie |
|
Trasy z správa | Pusou (tablety, kapsle ) |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status |
|
Farmakokinetické data | |
Vazba na bílkoviny | 50–85% |
Odstranění poločas rozpadu | 20 hodin |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
Informační karta ECHA | 100.030.784 ![]() |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C25H30ClNÓ3 |
Molární hmotnost | 427.97 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
| |
| |
(ověřit) |
Trospium chlorid se používá k léčbě hyperaktivní močový měchýř.[2]
Má vedlejší účinky typické pro podobné léky, jmenovitě sucho v ústech, žaludeční nevolnost a zácpa; tyto nežádoucí účinky způsobují problémy lidem, kteří užívají svůj lék podle pokynů. Nezpůsobuje však vedlejší účinky na centrální nervový systém jako jiné léky své třídy.[3] Patří do kategorie C těhotenství a do určité míry se vylučuje do mateřského mléka.[4]
Chemicky je to kvartérní amonný kation což způsobí, že zůstane na periferii, místo aby překračoval hematoencefalická bariéra.[5] Funguje to tak, že způsobíte hladký sval v močovém měchýři relaxovat.[2]
To bylo patentováno v roce 1966 a schváleno pro lékařské použití v roce 1974.[6] Poprvé byl schválen v USA v roce 2004 a verze s prodlouženým uvolňováním s dávkováním jednou denně byla uvedena na trh v roce 2007. V Evropě se stala generickou v roce 2009 a v USA byla první generická verze s prodlouženým uvolněním schválena v roce 2012.
Lékařské použití
Trospiumchlorid se používá k léčbě hyperaktivní močový měchýř s příznaky urgentní inkontinence a časté močení.[2][3][4]
Nemělo by se používat u lidí, kteří zadržovat moč, kteří mají těžké zažívací podmínky, myasthenia gravis, úzký úhel glaukom nebo tachyarytmie.[2]
Měl by být používán opatrně u lidí, kteří mají problémy se svými autonomní nervový systém (dysautonomie ) nebo kteří mají gastroezofageální refluxní choroba, nebo u nichž jsou rychlé srdeční frekvence nežádoucí, jako jsou lidé s hypertyreózou, onemocněním věnčitých tepen a městnavým srdečním selháním.[2]
Trospiumchlorid je klasifikován jako kategorie těhotenství C,[4] protože neexistují adekvátní a dobře kontrolované studie chloridu trospium u těhotných žen a ve studiích na zvířatech byly známky poškození plodu. Droga se trochu vylučovala do mléka kojících matek.[2] Droga byla studována u dětí.[2]
Vedlejší efekty
Nežádoucí účinky jsou typické pro gastrointestinální účinky anticholinergikum léky a zahrnují sucho v ústech, poruchy trávení a zácpu. Tyto nežádoucí účinky vedou k problémům s dodržováním, zejména u starších lidí.[3]Jediným vedlejším účinkem na CNS je bolest hlavy, která byla velmi vzácná. Tachykardie je vzácný nežádoucí účinek.[2]
Mechanismus účinku
Trospium chlorid je a muskarinový antagonista. Trospiumchlorid blokuje účinek acetylcholin na muskarinický receptory orgánů, které reagují na sloučeniny, včetně měchýř.[2] Své parasympatolytický akce uvolňuje hladký sval v močovém měchýři.[3] Receptorové testy ukázaly, že trospiumchlorid má zanedbatelnou afinitu k nikotinovým receptorům ve srovnání s muskarinovými receptory v koncentracích získaných z terapeutických dávek.[2]
Farmakokinetika
Po perorálním podání je absorbováno méně než 10% dávky. Střední absolutní biologická dostupnost dávka 20 mg je 9,6% (rozmezí: 4,0 až 16,1%). Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) se vyskytují mezi 5 a 6 hodinami po podání dávky. Znamenat Cmax zvyšuje se více než úměrně dávce; trojnásobné a čtyřnásobné zvýšení Cmax bylo pozorováno zvýšení dávky od 20 mg do 40 mg, respektive od 20 mg do 60 mg. AUC vykazuje lineární dávku pro jednotlivé dávky až do 60 mg. Chlorid trospium vykazuje denní variabilitu expozice s poklesem Cmax a AUC až 59%, respektive 33%, pro večer ve srovnání s ranními dávkami.[7]
Podání s jídlem s vysokým obsahem tuku mělo za následek sníženou absorpci s AUC a Cmaxmax hodnoty o 70 až 80% nižší než hodnoty získané při podávání trospiumchloridu během hladovění. Proto se doporučuje užívat trospiumchlorid nejméně jednu hodinu před jídlem nebo nalačno.[7]
Vazba na bílkoviny se pohybovala v rozmezí od 50 do 85%, když byly hladiny koncentrace trospiumchloridu (0,5 až 50 ng / ml) inkubovány s lidským sérem in vitro. The 3Poměr H-trospiumchloridu v plazmě k plné krvi byl 1,6: 1. Tento poměr naznačuje, že většina 3Chlorid H-trospia je distribuován v plazmě. Zdánlivý distribuční objem pro perorální dávku 20 mg je 395 (± 140) litrů.[7]
Metabolická cesta trospia u lidí nebyla plně definována. Z 10% absorbované dávky tvoří metabolity přibližně 40% vyloučené dávky po perorálním podání. Hlavní metabolická cesta je předpokládána jako ester hydrolýza s následným časování benzylové kyseliny za vzniku azoniaspironortropanolu s kyselina glukuronová. Cytochrom P450 neočekává se, že by významně přispěl k eliminaci trospia. Data převzata z lidských jater in vitro mikrosomy zkoumání inhibičního účinku trospia na sedm substrátů izoenzymu cytochromu P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) naznačuje nedostatečnou inhibici v klinicky relevantních koncentracích.[7]
Plazmatický poločas trospiumchloridu po perorálním podání je přibližně 20 hodin. Po perorálním podání formulace s okamžitým uvolňováním 14C-trospiumchlorid, většina dávky (85,2%) byla získána ve stolici a menší množství (5,8% dávky) bylo nalezeno v moči; 60% radioaktivity vylučované močí bylo nezměněné trospium. Průměrná renální clearance trospia (29 l / hod) je čtyřikrát vyšší než průměrná rychlost glomerulární filtrace, což naznačuje, že hlavní cestou eliminace trospia je aktivní tubulární sekrece. Může existovat soutěž o eliminaci s jinými sloučeninami, které jsou také vylučovány ledvinami.[7]
Chemické vlastnosti
Anticholinergikum všechny léky používané k léčbě hyperaktivního močového měchýře aminy od roku 2003. Kvartérní amonné kationty obecně je více hydrofilní než jiné aminy a neprocházejí dobře přes membrány, takže mají tendenci být špatně absorbovány z trávicího systému a neprocházejí hematoencefalická bariéra. Oxybutynin, tolterodin, darifenacin, a solifenacin jsou terciární aminy, zatímco trospiumchlorid a propanthelin jsou kvartérní aminy.[5]
Dějiny
Syntézu trospia popsali vědci z Dr. Robert Pfleger Chemische Fabrik GmbH, Heinz Bertholdt, Robert Pfleger a Wolfram Schulz z USA. Pat. Č. 3 480 626 (americký ekvivalent DE 119 442) a jeho činnost byla poprvé publikována v literatuře v roce 1967.[8][9]
První regulační schválení bylo uděleno v Německu v srpnu 1999 společnosti Madaus AG pro tablety Regurin 20 mg.[10]:13 Společnost Madaus je celosvětově považována za původce regulačních podání.[11] Německé podání bylo uznáno v celé Evropě pod Postup vzájemného uznávání.[10]:13
Společnost Madaus v roce 1999 udělila společnosti Interneuron licenci na práva USA na chlorid trospium a společnost Interneuron provedla v USA klinické zkoušky, aby získala souhlas FDA.[12][13] V roce 2002 změnil Interneuron svůj název na Indevus[14] Indevus uzavřel partnerství s Odyssey Pharmaceuticals, dceřinou společností společnosti Pliva, uvést na trh drogu v dubnu 2004,[15] a v květnu 2004 získala schválení FDA pro drogu, kterou označila jako Sanctura.[16][17] Schválení přineslo společnosti Indevus milníkovou platbu ve výši 120 milionů USD od společnosti Pliva, která již při podpisu zaplatila společnosti Indevus 30 milionů $; trh s hyperaktivní terapií močového měchýře byl v roce 2004 odhadován na 1,1 miliardy USD.[18] V roce 2005 společnost Pliva opustila vztah a prodala svá práva společnosti Esprit Pharma,[19] a v září 2007 Allergan získala společnost Esprit a vyjednala s Indevusem novou dohodu, podle níž Allergan zcela převezme výrobu v USA, regulační schválení a marketing.[20] Měsíc předtím získal Indevus schválení FDA pro formulaci s prodlouženým uvolňováním, která umožňovala dávkování jednou denně, Sanctura XR.[21] Indevus vyvinul intelektuální vlastnictví na základě formulace s prodlouženým uvolňováním, kterou licencoval pro Madaus pro většinu světa.[20]
V roce 2012 FDS schválila první generickou verzi formulace s prodlouženým uvolňováním, čímž udělila souhlas ANDA Watson Pharmaceuticals podal v roce 2009.[22] Roční tržby v USA v té době činily 67 mil. USD.[23] Platnost evropských patentů skončila v roce 2009.[24]
Od roku 2016 je droga celosvětově dostupná pod mnoha značkami a formulacemi, včetně orálních, s prodlouženým uvolňováním, čípků a injekcí.[1]
Společnost a kultura
Marketingová práva na drogu se stala předmětem paralelní import soudní spory v Evropě v případě společnosti Specialty European Pharma Ltd v Doncaster Pharmaceuticals Group Ltd / Madaus GmbH (věc č. A3 / 2014/0205), která byla vyřešena v březnu 2015. Společnost Madaus měla výlučné licenční právo na užívání ochranné známky Regurin pro Pharma Ltd. V roce 2009, kdy na lék vypršely evropské patenty, začala společnost Doncaster Pharmaceuticals Group, známý paralelní dovozce, který drogu ve Velké Británii prodával pod jinou značkou Ceris, která se používala ve Francii, nalepovat nálepky jejich balení s názvem Regurin. Speciality a Madaus žalovali a původně vyhráli na základě argumentu, že 90% receptů již bylo generických, ale Doncaster se odvolala a vyhrála odvolání na základě argumentu, že nemůže účtovat prémii s generickým štítkem. Případ má široké důsledky pro obchod v EU.[24][25]
Výzkum
V roce 2007 společnost Indevus uzavřela partnerství s Alkermesem při vývoji a testování inhalační formy chloridu trospium jako léčby CHOPN; v té době to bylo ve studiích fáze II.[26]
Reference
- ^ A b Drugs.com mezinárodní značky trospia Stránka přístupná 13. května 2016
- ^ A b C d E F G h i j UK eMC Regurin XL 60mg Poslední aktualizace 3. července 2015
- ^ A b C d Biastre K, Burnakis T (únor 2009). "Léčba hyperaktivního močového měchýře trospium chloridem". Ann Pharmacother. 43 (2): 283–95. doi:10,1345 / aph. 1L160. PMID 19193592. S2CID 20102756.
- ^ A b C FDA Štítek s chloridem trospium Poslední aktualizace v lednu 2011
- ^ A b Pak RW, Petrou SP, Staskin DR (prosinec 2003). „Trospium chlorid: kvartérní amin s jedinečnými farmakologickými vlastnostmi“. Curr Urol Rep. 4 (6): 436–40. doi:10.1007 / s11934-003-0023-1. PMID 14622495. S2CID 4512769.
- ^ Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogový objev drog. John Wiley & Sons. str. 446. ISBN 9783527607495.
- ^ A b C d E Doroshyenko O, Jetter A, Odenthal KP, Fuhr U (2005). "Klinická farmakokinetika trospiumchloridu". Clin Pharmacokinet. 44 (7): 701–20. doi:10.2165/00003088-200544070-00003. PMID 15966754. S2CID 10968270.
- ^ Vidět US patent 6 974 820, Sloupec 1 řádky 31-34. který cituje USA 3,480,626 a Bertholdt H, Pfleger R, Schulz W (1967). „[O azoniaspirových sloučeninách. 2. Příprava esterifikovaných azoniaspirových sloučenin nortropan-3-alfa- nebo 3-beta-ol (1)]“. Arzneimittelforschung. 17 (6): 719–26. PMID 5632538.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
- ^ DE patent 1194422, Bertholdt H, Pfleger R, Schulz W, „[Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten] (Proces přípravy derivátů azonia-spirono-tropanového derivátu)“, vydaný 10. 6. 1965, přidělen Dr. Robertu Pflegerovi Chemische Fabrik GmbH
- ^ A b Regulační agentura pro léčivé přípravky a zdravotnické výrobky. 7. dubna 2011 Veřejná hodnotící zpráva: decentralizovaný postup. Trospium Chloride 20mg Potahované tablety UK / H / 4220/001 / DC UK licenční číslo: PL 17507/0099 Auden Mckenzie Limited
- ^ AdisInsight Trospium chlorid Stránka přístupná 13. května 2016
- ^ Jeff Miller pro Boston Business Journal. 23. září 2002, Indevus požádat o nový status drog pro inkontinenční drogu
- ^ Matthew Herper pro Forbes. 25. září 2002 Biotech Phoenix mohl být na vzestupu
- ^ Tisková zpráva Indevus 2. dubna 2002
- ^ Tisková zpráva Indevus. 7. dubna 2004 Společnosti Indevus a PLIVA podepisují dohodu o společné propagaci a licencování pro SANCTURA-chlorid trospium
- ^ CenterWatch. Sanctura (chlorid trospium) Stránka přístupná 13. května 2016
- ^ Tisková zpráva Indevus. 28. května 2004 Indevus ohlašuje schválení Sanctura FDA
- ^ Neil Osterweil pro First Word Pharma. 28. května 2004 FDA schvaluje Indevusovu Sancturu
- ^ Urologické časy. 21. července 2005 Společnost Novartis, P&G uzavřela dohodu o léku OAB
- ^ A b Tisková zpráva Indevus. 19. září 2007. Indevus oznamuje Allergan jako nového partnera pro značku Sanctura
- ^ Farmaceutický dopis. 13. srpna 2007 Indevus 'Sanctura XR schválen americkým FDA
- ^ FDA Dopis o schválení ANDA 091289 12. října 2012
- ^ Watsonova tisková zpráva. 12. října 2012 Společnost Watson Generic Sanctura XR obdržela schválení FDA
- ^ A b Lexologie. 6. března 2015 Účetní dvůr přistupuje k paralelním dovozcům v EU tolerantně
- ^ R.P.C. (2015) 132 (7): 521-540. Doi: 10,1093 / rpc / rcv039
- ^ UPI 25. dubna 2007 Alkermes, Indevus testující lék na CHOPN
externí odkazy
- Trospium chlorid v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)