Muskarin - Muscarine

Muskarin
Chemická struktura muskarinu
Muscarine-3D-balls.png
Jména
Název IUPAC
2,5-anhydro-1,4,6-trideoxy-6- (trimethylamonio) -D-ribo-hexitol
Ostatní jména
L- (+) - muskarin, muskarin, (2S,4R,5S) - (4-hydroxy-5-methyl-tetrahydrofuran-2-ylmethyl) -trimethylamonium
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
Informační karta ECHA100.005.541 Upravte to na Wikidata
UNII
Vlastnosti
C9H20NE2+
Molární hmotnost174,26 g / mol
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
šekY ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu
Amanita muscaria

Muskarin, L- (+) - muskarinnebo muscarin je přírodní produkt nalezen v jistém houby, zejména v Inocybe a Clitocybe druhy, jako jsou smrtící C. dealbata. Houby v rodech Entoloma a Mycena Bylo také zjištěno, že obsahují hladiny muskarinu, které mohou být při požití nebezpečné. Muskarin byl nalezen v neškodném stopovém množství Hřib, Hygrocybe, Lactarius a Russula. Stopové koncentrace muskarinu se také nacházejí v Amanita muscaria, ačkoli farmakologicky relevantnější sloučeninou z této houby je Z-droga -jako alkaloid muscimol. A. muscaria ovocná těla obsahují variabilní dávku muskarinu, obvykle kolem 0,0003% čerstvé hmotnosti. To je velmi nízké a příznaky toxicity se vyskytují velmi zřídka. Inocybe a Clitocybe obsahují koncentrace muskarinu až 1,6%.[1]

Muskarin je neselektivní agonista z muskarinové acetylcholinové receptory.

Dějiny

Název muskarin pochází z toho Amanita muscaria, ze kterého byl poprvé izolován německými chemiky Oswald Schmiedeberg a Richard Koppe v University of Dorpat, kteří o svých zjištěních informovali v roce 1869.[2] Houby konkrétní název zase pochází z latinský musca pro mušku, protože houba se často používala k přilákání a chytání much, odtud také její obecný název „muchomůrka“.

Muscarine byl první parasympatomimetikum látka, která byla kdy studována, a způsobuje hlubokou aktivaci obvodový parasympatický nervový systém které mohou skončit oběhovým kolapsem a smrtí. Být a kvartérní amonná sůl muskarin je méně úplně absorbován z gastrointestinální trakt než terciární aminy a nepřekračuje hematoencefalická bariéra.[3]Muskarinové agonisty aktivují muskarinové receptory, zatímco nikotinové agonisty aktivují nikotinové receptory. Oba jsou přímo působící cholinomimetika; vytvářejí své účinky vazbou na a aktivují cholinergní receptory. Konečný důkaz struktury podal Franz Jellinek a kolegové v roce 1957 s pomocí Rentgenová difrakce analýza;[4] Jellinek dále popsal trojrozměrnou strukturu molekuly pomocí muskarinchloridu.[5] Tato nová zjištění se pustila do pohybového výzkumu farmakologie muskarinu a látek podobných muskarinu, se kterými strukturně souvisí acetylcholin.

Struktura a reaktivita

Muskarin napodobuje funkci přirozeného neurotransmiteru acetylcholinu v muskarinové části cholinergního nervového systému, a to navzdory méně flexibilní struktuře díky pětičlennému kruhu v molekulárním skeletu. S výjimkou dvojitě vázaného kyslíku je veškerá struktura acetylcholinu přítomna v pravé spodní straně muskarinu (viz Obrázek 3 níže pro srovnání obou struktur).[6]

Existují dvě zrcadlové formy muskarinu, pojmenované: 2S-muskarin a 2R-muskarin.

  • Obrázek 1. Strukturní vzorec 2S-muskarinu.

  • Obrázek 2. Strukturní vzorec 2R-muskarinu.

  • Obrázek 3. Acetylcholin pro srovnání.

Efektivní syntéza (+) - muskarinu

Níže uvedené schéma představuje velmi efektivní způsob syntézy (+) - muskarinu podle vědců Chan a Li v kanadském časopise Chemistry v roce 1992.[7]S - (-) - ethyl-laktát (2) (obrázek 4) se převede na 2,6-dichlorbenzyl ether (3). Diisobutylaluminium hydrid (DIBAL) redukcí 2,6-dichlorbenzyl etheru se získá aldehyd (4). Zpracování surového aldehydu allylbromidem a práškovým zinkem ve vodě s NH4Cl jako katalyzátor vedl k anti: syn směsi 5a a 5b. Léčba 5a jodem v CH3CN při 0 ° C dává cyklizovanému produktu 6a. Nakonec zpracování sloučeniny 6a s přebytkem trimethylaminu v ethanolu poskytlo (+) - muskarin (2S, 4R, 5S). Podobná reakční sekvence s 5b poskytla (+) - epimuskarin (7).[7]

Obrázek 4. Schéma syntézy (+) - muskarinu.

Další syntézy

Může být syntetizován různými způsoby ze zcela odlišných látek,[8][9][10][11][12][13][14][15][16][17] zejména z 2,5-dimethyl-3-karboxymethyl-fluranu.

Farmakologie

Farmakodynamika

Muscarine napodobuje působení neurotransmiter acetylcholin podle mučivý muskarinové acetylcholinové receptory. Tyto receptory byly pojmenovány po muskarinu, aby se odlišily od ostatních acetylcholin receptory (nikotinové receptory ), které na muskarin poměrně nereagují. Existuje 5 různých typů muskarinových receptorů; M1, M2, M3, M4 a M5. Většina tkání vyjadřuje směs podtypů2 a M.3 podtypy zprostředkovávají muskarinové reakce při periferní autonomní tkáně. M1 a M.4 podtypy jsou hojnější v mozek a autonomní ganglia Liché receptory, M1, M.3 a M.5, komunikovat s Gq proteiny ke stimulaci hydrolýzy fosfoinositidů a uvolňování intracelulárního vápníku. Naopak sudé receptory, M2 a M.4, komunikovat s Gi proteiny k inhibici adenylylcyklázy, což vede ke snížení intracelulární koncentrace cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP). Většina agonistů pro muskarinové receptory není selektivní pro podtypy.[18]

Muskarinové receptory také signalizují jinými cestami, například prostřednictvím G beta-gama komplex modulace draslíkové kanály. To umožňuje muskarinu modulovat buněčnou excitabilitu prostřednictvím membránový potenciál.

Metabolismus

Existuje nedostatek výzkumu metabolismu muskarinu v lidském těle, což naznačuje, že tato sloučenina není metabolizována lidmi. Ačkoli v oblasti metabolismu acetylcholinu došlo k rozsáhlému výzkumu acetylcholinesteráza „muskarin není metabolizován tímto enzymem, což částečně vysvětluje potenciální toxicitu sloučeniny. Muskarin je snadno rozpustný ve vodě. Nejpravděpodobnějším způsobem, jak muskarin opustit krev, je renální clearance; nakonec zanechá tělo v moči.[19]

Lékařské použití

Muskarinové agonisty se při léčbě používají jako léky glaukom pooperační ileus, vrozený megakolon, zadržování moči a xerostomie. Muscarine je kontraindikováno u lidí s nemocemi, díky nimž jsou náchylní na parasympatickou stimulaci, u lidí, kteří mají astma nebo CHOPN nebo lidé, kteří mají peptický vřed choroba. Také lidé s překážkou v gastrointestinální nebo močové cesty nejsou předepsány muskarin, protože to zhorší překážku a způsobí nárůst tlaku, který může vést k perforaci.

Účinnost

Protože muskarin pracuje na muskarinový acetylcholinový receptor nejlepší srovnání lze provést s acetylcholinem, který normálně funguje na tomto receptoru. Čistý muskarin ve srovnání s čistým acetylcholinem se uvádí ve většině případů jako účinnější, jeho působení je vždy pomalejší, ale déle trvající než acetylcholin. Možným vysvětlením tohoto dlouhotrvajícího chování může být to, že muskarin není v synaptické štěrbině hydrolyzován acetylcholinesterázou.[20]

Toxikologie

Otravu muskarinem charakterizuje mióza, rozmazané vidění, zvýšené slinění, nadměrné pocení, slzení bronchiální sekrece, bronchokonstrikce, bradykardie, křeče v břiše, zvýšená sekrece žaludeční kyseliny, průjem a polyurie. Pokud se muskarin dostane do mozku, může to způsobit třes, křeče a podchlazení.Srdeční komory obsahovat muskarinové receptory které zprostředkovávají snížení síly kontrakcí vedoucích ke snížení krevního tlaku. Pokud se muskarin podává intravenózně, může vyvolat akutní účinek muskarin oběhové selhání s srdeční zástava.[1]Příznaky intoxikace houbami bohatými zejména na muskarin Inocybe, jsou velmi typické: Příznaky začínají brzy, po čtvrtině až dvou hodinách, bolestmi hlavy, nevolností, zvracením a zúžením hltan. Poté došlo k narušení slinění, slzení a rozptýleného potu v kombinaci s miózou ubytování a snížené vidění. Žaludek a tenké střevo kolika vede k průjmu a je zde bolestivé nutkání na močení. Bronchokonstrikce vede k astmatickým záchvatům a závažným dušnost a bradykardie v kombinaci s výraznými hypotenze a vazodilatace výsledky v oběhový šok. Úmrtí po 8 až 9 hodinách bylo hlášeno asi v 5% případů, ale lze se mu zcela vyhnout včasnou diagnostikou a léčbou atropin.[21]

Protijed

Antimuskarinika jako atropin lze použít jako protijed k muskarinu. Atropin je podobně jako muskarin alkaloid, ale na rozdíl od muskarinu je antagonistou muskarinových receptorů. Inhibuje tedy účinky acetylcholinu. Muskarinové antagonisty rozšířit žáka a uvolňují ciliární sval, používají se při léčbě zánětlivé uveitidy a jsou spojeny s glaukomem. Používají se také k léčbě močové inkontinence a onemocnění charakterizovaných hypermotilitou střev, jako jsou syndrom dráždivého tračníku.Muscarinic antagonists are often called parasympatolytika protože mají stejný účinek jako látky blokující postgangliové parasympatické nervy.

Reference

  1. ^ A b Lurie, Y; Wasser, SP; Taha, M; Shehade, H; Nijim, J; Hoffmann, Y; Basis, F; Vardi, M; Lavon, O; Suaed, S; Bisharat, B; Bentur, Y (červenec 2009). „Otrava houbami z rodu Inocybe (houba vláknitá): série případů s přesnou identifikací druhu " Klinická toxikologie. 47 (6): 562–5. doi:10.1080/15563650903008448. PMID  19566380. S2CID  205902282.
  2. ^ Schmiedeberg, O .; Koppe, R. (1869). Das Muscarin, das giftige Alkaloid des Fliegenpilzes (Agaricus muscarius L.), seine Darstellung, chemischen Eigenschaften, physiologischen Wirkungen, toxicologische Bedeutung und sein Verhältniss zur Pilzvergiftung im allgemeinen [Muskarin, jedovatý alkaloid mušky (Agaricus muscarius L.), jeho příprava, chemické vlastnosti, fyziologické účinky, toxikologický význam a jeho vztah k otravě houbami obecně]. Lipsko: Verlag von F.C.W. Vogel.
  3. ^ Pappano Achilles J, „Kapitola 7. Drogy aktivující cholinoceptory a inhibující cholinesterázu“ (kapitola). Katzung BG: Základní a klinická farmakologie, 11e Archivováno 2009-09-10 na Wayback Machine
  4. ^ Kögl, F .; Salemink, C. A.; Schouten, H .; Jellinek, F. (1957). „Über Muscarin. III“. Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas (v němčině). 76 (2): 109–127. doi:10,1002 / recl.19570760204.
  5. ^ Jellinek, F. (1957). "Struktura muskarinu". Acta Crystallographica. 10 (4): 277–280. doi:10.1107 / S0365110X57000845.
  6. ^ Frydenvang, K .; Jensen, B. (15. května 1993). "Struktury muskarin pikarátu a muskarin tetrafenylborátu". Acta Crystallographica oddíl C. 49 (5): 985–990. doi:10.1107 / S0108270192012198.
  7. ^ A b Chan, T. H .; Li, C. J. (listopad 1992). "Stručná syntéza (+) - muskarinu". Canadian Journal of Chemistry. 70 (11): 2726–2729. doi:10.1139 / v92-346.
  8. ^ Kögl, F .; Salemink, C. A .; Schouten, H .; Jellinek, F. (2010). „Über Muscarin. III“. Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas. 76 (2): 109. doi:10,1002 / recl.19570760204.
  9. ^ Kögl, F .; Cox, H. C .; Salemink, C. A. (1957). „Über Muscarin“. Experientia. 13 (4): 137–8. doi:10.1007 / BF02158130. PMID  13447893. S2CID  38142806.
  10. ^ Corrodi, H .; Hardegger, E .; Kögl, F .; Zeller, P. (1957). „Synthese von Stereoisomeren des Muscarins“. Experientia. 13 (4): 138–9. doi:10.1007 / BF02158131. PMID  13447894. S2CID  28914321.
  11. ^ Cox, H. C .; Hardegger, E .; Kögl, F .; Liechti, P .; Lohse, F .; Salemink, C. A. (1958). „Über Muscarin. 9. Mitteilung. Über die Synthese von racemischem Muscarin, seine Spaltung in die Antipoden und die Herstellung von (-) - Muscarin aus D-Glucosamin“. Helvetica Chimica Acta. 41: 229–234. doi:10,1002 / hlca.660410129.
  12. ^ Matsumoto, T .; Ichihara, A .; Ito, N. (1969). "Jednoduchá, stereospecifická syntéza dl-muskarinu a dl-allomuskarinu". Čtyřstěn. 25 (24): 5889. doi:10.1016 / S0040-4020 (01) 83096-9.
  13. ^ Přesto W. C .; Schneider, J. A. (1980). "Chelatací řízená syntéza (. + -.) - muskarinu". The Journal of Organic Chemistry. 45 (16): 3375. doi:10.1021 / jo01304a056.
  14. ^ Whiting, J .; Au-Young, Y. -K .; Belleau, B. (1972). "Pohodlná syntéza L (+) - muskarinu". Canadian Journal of Chemistry. 50 (20): 3322. doi:10.1139 / v72-532.
  15. ^ Mubarak, A. M .; Brown, D. M. (1980). "Jednoduchá stereospecifická syntéza (+) - muskarinu". Čtyřstěn dopisy. 21 (25): 2453. doi:10.1016 / S0040-4039 (00) 93174-5.
  16. ^ Mubarak, A. M .; Brown, D. M. (1982). "Stereospecifická syntéza (+) - muskarinu". Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: 809. doi:10.1039 / P19820000809.
  17. ^ Pochet, S .; Huynh Dinh Tam (1982). „Stereospecifická syntéza muskarinů a alomuskarinů v sérii D a L“. The Journal of Organic Chemistry. 47 (2): 193. doi:10.1021 / jo00341a003.
  18. ^ Theodore M. Brody; Joseph Larner; Kenneth P. Minneman, eds. (1998). „Kapitola 9“. Farmakologie u člověka: molekulární až klinická (3. vyd.). St. Louis, Mo .: Mosby. ISBN  0815124562.
  19. ^ Roberts Bartholow, „Praktické pojednání o materia medica a terapeutice“, 1908, ISBN  978-1-143-46767-7,
  20. ^ Fraser, PJ (březen 1957). „Farmakologické účinky čistého muskarinchloridu“. Br J Pharmacol Chemother. 12 (1): 47–52. doi:10.1111 / j.1476-5381.1957.tb01361.x. PMC  1509643. PMID  13413151.
  21. ^ Peter G. Waser; Chemie a farmakologie muskarinu, muscaronu a některých příbuzných sloučenin; Oddělení farmakologie, Univerzita v Curychu, Švýcarsko 1961

externí odkazy