GABRB3 - GABRB3 - Wikipedia

GABRB3
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyGABRB3, ECA5, podjednotka receptoru beta3 kyseliny gama-aminomáselné typu A, EIEE43, podjednotka receptoru kyseliny gama-aminomáselné typu A beta3
Externí IDOMIM: 137192 MGI: 95621 HomoloGene: 633 Genové karty: GABRB3
Umístění genu (člověk)
Chromozom 15 (lidský)
Chr.Chromozom 15 (lidský)[1]
Chromozom 15 (lidský)
Genomic location for GABRB3
Genomic location for GABRB3
Kapela15q12Start26,543,546 bp[1]
Konec26,939,539 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE GABRB3 205850 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2562

14402

Ensembl

ENSG00000166206

ENSMUSG00000033676

UniProt

P28472

P63080

RefSeq (mRNA)

NM_000814
NM_001191320
NM_001191321
NM_001278631
NM_021912

NM_001038701
NM_008071

RefSeq (protein)

NP_000805
NP_001178249
NP_001178250
NP_001265560
NP_068712

NP_001033790
NP_032097

Místo (UCSC)Chr 15: 26,54 - 26,94 MbChr 7: 57,42 - 57,83 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Podjednotka receptoru kyseliny gama-aminomáselné beta-3 je protein že u lidí je kódován GABRB3 gen. Nachází se v oblasti 15q12 u člověka genom a rozpětí 250 kB.[5] Tento gen zahrnuje 10 exony v rámci jeho oblast kódování.[5] Kvůli alternativní sestřih, gen kóduje mnoho proteinové izoformy, přičemž všechny jsou podjednotkami v GABAA receptor, ligandový iontový kanál. Podjednotka beta-3 je vyjádřena na různých úrovních uvnitř mozková kůra, hipokampus, mozeček, thalamus, olivové tělo a piriformní kůra mozku v různých bodech vývoje a dospělosti.[6] Nedostatky GABRB3 se vyskytují u mnoha lidí neurodevelopmentální poruchy a syndromy, jako je Angelmanov syndrom, Prader-Williho syndrom, nesyndromické orofaciální rozštěpy, epilepsie a autismus. Účinky metachalon[7] a etomidát jsou zprostředkovány prostřednictvím GABBR3 pozitivní alosterická modulace.

Gen

Gen GABRB3 se nachází na dlouhém rameni chromozóm 15, v oblasti q12 v lidském genomu. Nachází se v a genový shluk, se dvěma dalšími geny, GABRG3 a GABRA5. GABRB3 byl prvním genem, který byl mapován do této konkrétní oblasti.[8] Zahrnuje přibližně 250 kB a zahrnuje 10 exonů v rámci své kódovací oblasti, stejně jako dva další alternativní první exony, které kódují signální peptidy.[5] Alternativně sestříhané kódování variant přepisu izoformy byly popsány odlišné signální peptidy.[9] Tento gen se nachází uvnitř potisk region, který pokrývá region 15q11-13. Jeho sekvence je podstatně delší než dva další geny nalezené v jeho genovém klastru díky velkému 150kb intron to nese. Vzorek je pozorován v replikaci genu GABRB3, u lidí mateřský alela je replikována později než otcovská alela.[10] Důvody a důsledky tohoto vzorce nejsou známy.

Při srovnání genetické sekvence lidské podjednotky beta-3 s jinými obratlovců sekvence podjednotky beta-3, existuje vysoká úroveň genetické ochrany.[8] U myší se gen Gabrb3 nachází na chromozomu 7 svého genomu[11] v podobném stylu genových klastrů s některými dalšími podjednotkami GABAA receptor.[12]

Funkce

GABRB3 kóduje člena souboru iontový kanál řízený ligandem rodina. Kódovaný protein je jednou z nejméně 13 odlišných podjednotek vícepodjednotkového chloridového kanálu, který slouží jako receptor pro gamakyselina aminomáselná, hlavní inhibiční neurotransmiter nervového systému. Dva další geny v genovém klastru oba kódují příbuzné podjednotky rodiny. Během vývoje, kdy podjednotka GABRB3 funguje optimálně, je její role v GABAA Receptor umožňuje proliferaci, migraci a diferenciaci prekurzorových buněk, které vedou ke správnému vývoji mozku.[13] GABAA funkce receptoru je inhibována zinkem ionty. Ionty se váží alostericky na receptor, což je mechanismus, který je kriticky závislý na složení podjednotky receptoru.[14]

De novo heterozygotní missense mutace ve vysoce konzervované oblasti genu GABRB3 může snížit amplitudy špičkového proudu neurony nebo změnit kinetické vlastnosti kanálu.[15] To má za následek ztrátu inhibičních vlastností receptoru.

Podjednotka beta-3 má velmi podobnou funkci jako lidská verze podjednotky.[11]

Struktura

The Krystalická struktura humánního β3 homopentameru byla publikována v roce 2014.[16][17] Studium krystalové struktury humánního β3 homopentameru odhalilo jedinečné vlastnosti, které jsou pozorovány pouze u eukaryotických receptorů cysteinové smyčky. Charakterizace GABAA receptor a podjednotky pomáhá při mechanickém stanovení mutací v podjednotkách a jaký přímý účinek mohou mít mutace na protein a jeho interakce.[16]

Výraz

Exprese GABRB3 není konstantní mezi všemi buňkami nebo ve všech fázích vývoje. Distribuce exprese GABAA receptorové podjednotky (včetně GABRB3) během vývoje ukazují, že GABA může fungovat jako a neurotrofický faktor, ovlivňující neurální diferenciaci, růst a organizaci obvodů. Exprese podjednotky beta-3 dosahuje během vývoje vrcholu v různých časech na různých místech mozku. Nejvyšší exprese Gabrb3 u myší v mozkové kůře a hipokampu je dosažena prenatálně, zatímco postnatálně v mozkové kůře. Po nejvyšším vrcholu exprese je exprese Gabrb3 v thalamus a nižší olivové tělo myši. V dospělosti úroveň exprese v mozkové kůře a hipokampu klesá pod vývojovou hladinu exprese, ale exprese v mozečku se postnatálně nemění. Nejvyšší úrovně exprese Gabrb3 u dospělých myší mozek vyskytují se v Purkinje a granulární buňky mozečku, hipokampu a kůry piriform.[6]

U lidí je beta-3 podjednotka, stejně jako podjednotky jejích dvou sousedních genů (GABRG3 a GABRA5), bi-alelicky exprimována v mozkové kůře, což naznačuje, že gen není v těchto buňkách otiskován.[18]

Otisky vzorů

Vzhledem k umístění GABRB3 v oblasti tisku 15q11-13, která se nachází u lidí, podléhá tento gen otisku v závislosti na umístění a vývojovém stavu buněk. Otisk není v dokumentu myš mozek, který má stejný výraz z mateřské a otcovské alely.[11]

Nařízení

Fosforylace GABAA pomocí cAMP-dependentní protein kinázy (PKA) má regulační účinek závislý na zapojené beta podjednotce. Mechanismus, kterým je kináza namířena na podjednotku bata-3, není znám. AKAP79 / 150 se váže přímo na podjednotku GABRB3, která je kritická pro vlastní fosforylaci zprostředkovanou PKA.[19]

Gabrb3 vykazuje významně sníženou expresi postnatálně, když mají myši nedostatek MECP2. Když je gen MECP2 vyřazen, exprese Gabrb3 je snížena, což naznačuje vztah pozitivní regulace mezi těmito dvěma geny.[13]

Klinický význam

Mutace v tomto genu mohou souviset s patogenezí Angelmanova syndromu, nesyndromických orofaciálních rozštěpů, epilepsie a autismu. Gen GABRB3 je spojován s učenec dovednosti doprovázející takové poruchy.[20]

U myší knockout mutace Gabrb3 způsobuje těžkou novorozeneckou úmrtnost s přítomným rozštěpem patra fenotypu, u přeživších dochází k hyperaktivitě, nedostatečné koordinaci a trpí epileptickými záchvaty.[12] Tyto myši také vykazují změny vestibulární systém v uchu, což má za následek špatné plavecké dovednosti, potíže s chůzí po podlahách mřížky a je zjištěno, že běží v kruzích nepravidelně.[13]

Angelmanov syndrom

Delece genu GABRB3 vede u lidí k Angelmanovu syndromu, v závislosti na původci delece.[13] Delece otcovské alely GABRB3 nemá žádné známé důsledky pro tento syndrom, zatímco delece mateřské alely GABRB3 vede k rozvoji syndromu.[21]

Nesyndromický orofaciální rozchod

Mezi úrovněmi exprese GABRB3 a správnými existuje silná asociace patro rozvoj. Porucha exprese GABRB3 může být spojena s malformací nesyndromického rozštěpového rtu s rozštěpem patra nebo bez něj. Rozštěp rtu a patra byl také pozorován u dětí, u kterých došlo k obrácené duplikaci zahrnující lokus GABRB3. Vyřazení podjednotky beta-3 u myší vede k rozštěpení sekundárního patra. Normální vlastnosti obličeje lze obnovit vložením Gabrb3 transgen do genomu myší, čímž je gen Gabrb3 primárně zodpovědný za tvorbu rozštěpu patra.[12]

Poruchou autistického spektra

U některých pacientů s diagnostikovanou autismem jsou přítomny duplikace oblasti syndromu Prader-Willi / Angelman, známé také jako oblast otisku (15q11-13), která zahrnuje gen GABRB3.[6] Tito pacienti vykazují klasické příznaky spojené s poruchou. Duplikáty oblasti 15q11-13 zobrazené u autistických pacientů jsou téměř vždy mateřského původu (nikoli otcovského) a představují 1–2% diagnostikovaných případů autistické poruchy.[13] Tento gen je také kandidátem na autismus kvůli fyziologické odezvě, kterou má benzodiazepin na receptor GABA-A, když se používá k léčbě záchvatů a úzkostných poruch.[6]

Myš s nedostatkem genu Gabrb3 byla navržena jako model poruchy autistického spektra.[13] Tyto myši vykazují podobné fenotypové příznaky, jako je neselektivní pozornost, deficity v různých průzkumných parametrech, společenskost, sociální novost, hnízdění a nižší četnost chovu, které lze přirovnat k charakteristikám nalezeným u pacientů s diagnostikovanou poruchou autistického spektra. Při studiu myší s deficitem Gabrb3 byla pozorována významná hypoplázie cerebelární vermis.[13]

Existuje neznámá asociace mezi autismem a lokusem 155CA-2, který se nachází v intronu v GABRB3.[22]

Epilepsie / epilepsie v dětství

Poruchy přenosu GABA se často podílejí na epilepsii na zvířecích modelech a lidských syndromech.[23] Pacienti, u kterých je diagnostikován Angelmanův syndrom a mají deleci genu GABRB3, vykazují záchvaty absence.[24] Snížená exprese podjednotky beta-3 potenciálně přispívá k epilepsii v dětství.[25]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000166206 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000033676 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C Glatt K, Glatt H, Lalande M (duben 1997). "Struktura a organizace GABRB3 a GABRA5". Genomika. 41 (1): 63–69. doi:10.1006 / geno.1997.4639. PMID  9126483.
  6. ^ A b C d Cook EH, Courchesne RY, Cox NJ, Lord C, Gonen D, Guter SJ, Lincoln A, Nix K, Haas R, Leventhal BL, Courchesne E (květen 1998). „Mapování vazby a nerovnováhy autistické poruchy se značkami 15q11-13“. American Journal of Human Genetics. 62 (5): 1077–1083. doi:10.1086/301832. PMC  1377089. PMID  9545402.
  7. ^ Hammer H, Bader BM, Ehnert C, Bundgaard C, Bunch L, Hoestgaard-Jensen K, Schroeder OH, Bastlund JF, Gramowski-Voß A, Jensen AA (srpen 2015). „Mnohostranný modulátor receptoru GABAA: Funkční vlastnosti a mechanismus účinku sedativně-hypnotického a rekreačního léku methaqualonu (Quaalude)“. Molekulární farmakologie. 88 (2): 401–420. doi:10,1124 / mol. 115,099291. PMC  4518083. PMID  26056160.
  8. ^ A b Wagstaff J, Chaillet JR, Lalande M (prosinec 1991). „Gen podjednotky receptoru GABAA beta 3: charakterizace lidské cDNA z chromozomu 15q11q13 a mapování do oblasti konzervované syntény na myším chromozomu 7“. Genomika. 11 (4): 1071–1078. doi:10.1016 / 0888-7543 (91) 90034-C. PMID  1664410.
  9. ^ "Entrez Gene: GABRB3 gama-aminomáselná kyselina (GABA) A receptor, beta 3".
  10. ^ Knoll JH, Cheng SD, Lalande M (leden 1994). „Alelová specificita načasování replikace DNA v syndromu Angelman / Prader-Willi otiskla chromozomální oblast“. Genetika přírody. 6 (1): 41–46. doi:10.1038 / ng0194-41. PMID  8136833. S2CID  35832564.
  11. ^ A b C Nicholls RD, Gottlieb W, Russell LB, Davda M, Horsthemke B, Rinchik EM (březen 1993). „Hodnocení potenciálních modelů pro potištěné a nevytištěné složky syndromů lidského chromozomu 15q11-q13 pomocí mapování homologie jemné struktury u myši“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 90 (5): 2050–2054. Bibcode:1993PNAS ... 90.2050N. doi:10.1073 / pnas.90.5.2050. PMC  46018. PMID  8095339.
  12. ^ A b C Scapoli L, Martinelli M, Pezzetti F, Carinci F, Bodo M, Tognon M, Carinci P (leden 2002). "Vazebná nerovnováha mezi genem GABRB3 a nesyndromickým familiárním rozštěpem rtu s rozštěpem patra nebo bez něj". Genetika člověka. 110 (1): 15–20. doi:10.1007 / s00439-001-0639-5. PMID  11810291. S2CID  23459069.
  13. ^ A b C d E F G DeLorey TM, Sahbaie P, Hashemi E, Homanics GE, Clark JD (březen 2008). „Myši s deficitem genu Gabrb3 vykazují narušené sociální a průzkumné chování, deficity v neselektivní pozornosti a hypoplázii cerebelárních vermálních lalůčků: potenciální model poruchy autistického spektra“. Behaviorální výzkum mozku. 187 (2): 207–220. doi:10.1016 / j.bbr.2007.09.009. PMC  2684890. PMID  17983671.
  14. ^ Hosie AM, Dunne EL, Harvey RJ, Smart TG (duben 2003). „Zinkem zprostředkovaná inhibice receptorů GABA (A): diskrétní vazebná místa jsou základem specificity podtypu“. Přírodní neurovědy. 6 (4): 362–369. doi:10.1038 / nn1030. PMID  12640458. S2CID  24096465.
  15. ^ "Vstup OMIM - * 137192 - RECEPTOR KYSELINY GAMMA-AMINOBUTYROVÉ, BETA-3; GABRB3". omim.org. Citováno 2017-11-30.
  16. ^ A b Miller PS, Aricescu AR (srpen 2014). "Krystalová struktura lidského receptoru GABAA". Příroda. 512 (7514): 270–275. Bibcode:2014 Natur.512..270M. doi:10.1038 / příroda13293. PMC  4167603. PMID  24909990.
  17. ^ „Krystalová struktura lidského receptoru kyseliny gama-aminomáselné, homopentamer GABA (A) R-beta3“. Proteinová datová banka. RCSB. 28. ledna 2014.
  18. ^ Hogart A, Nagarajan RP, Patzel KA, Yasui DH, Lasalle JM (březen 2007). „Geny 15q11-13 receptoru GABAA jsou normálně biallelicky exprimovány v mozku, přesto podléhají epigenetické dysregulaci u poruch autistického spektra“. Lidská molekulární genetika. 16 (6): 691–703. doi:10,1093 / hmg / ddm014. PMC  1934608. PMID  17339270.
  19. ^ Brandon NJ, Jovanovic JN, Colledge M, Kittler JT, Brandon JM, Scott JD, Moss SJ (leden 2003). „A-kinázový kotvící protein 79/150 usnadňuje fosforylaci GABA (A) receptorů pomocí cAMP-dependentní proteinové kinázy prostřednictvím selektivní interakce s podjednotkami receptoru beta“. Molekulární a buněčné neurovědy. 22 (1): 87–97. doi:10.1016 / S1044-7431 (02) 00017-9. PMID  12595241. S2CID  6172436.
  20. ^ Nurmi EL, Dowd M, Tadevosyan-Leyfer O, Haines JL, Folstein SE, Sutcliffe JS (červenec 2003). „Průzkumné podmnožiny autistických rodin založené na dovednostech zlepšují důkazy o genetické vazbě na 15q11-q13.“ Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. 42 (7): 856–863. doi:10.1097 / 01.CHI.0000046868.56865.0F. PMID  12819446.
  21. ^ Allison, Lizabeth A. (2012). Základní molekulární biologie. New Jersey: John Wiley & Sons, Inc. str. 363. ISBN  978-1-118-05981-4.
  22. ^ Buxbaum JD, Silverman JM, Smith CJ, Greenberg DA, Kilifarski M, Reichert J, Cook EH, Fang Y, Song CY, Vitale R (2002). „Sdružení mezi polymorfismem GABRB3 a autismem“. Molekulární psychiatrie. 7 (3): 311–316. doi:10.1038 / sj.mp.4001011. PMID  11920158.
  23. ^ DeLorey TM, Olsen RW (září 1999). „GABA a epileptogeneze: srovnání myší s deficitem gabrb3 u myší s Angelmanovým syndromem u člověka“. Výzkum epilepsie. 36 (2–3): 123–132. doi:10.1016 / s0920-1211 (99) 00046-7. PMID  10515160. S2CID  13656488.
  24. ^ Tanaka M, Olsen RW, Medina MT, Schwartz E, Alonso ME, Duron RM, Castro-Ortega R, Martinez-Juarez IE, Pascual-Castroviejo I, Machado-Salas J, Silva R, Bailey JN, Bai D, Ochoa A, Jara-Prado A, Pineda G, Macdonald RL, Delgado-Escueta AV (červen 2008). „Hyperglykosylace a snížené proudy GABA mutovaného polypeptidu GABRB3 při remitenci dětské epilepsie“. American Journal of Human Genetics. 82 (6): 1249–1261. doi:10.1016 / j.ajhg.2008.04.020. PMC  2427288. PMID  18514161.
  25. ^ Urak L, Feucht M, Fathi N, Hornik K, Fuchs K (srpen 2006). „Haplotyp promotoru GABRB3 spojený s dětskou absencí epilepsie zhoršuje transkripční aktivitu“. Lidská molekulární genetika. 15 (16): 2533–2541. doi:10,1093 / hmg / ddl174. PMID  16835263.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.