Seznam analogů kokainu - List of cocaine analogues
2′ (6′) = ortho, 3′ (5′) = meta & 4′ = odst
Toto je seznam kokain analogy. A analog kokainu je (obvykle) umělý konstrukt románu chemická sloučenina z (často výchozím bodem přirozené) molekulární struktury kokainu, přičemž výsledný produkt je dostatečně podobný kokainu, aby vykazoval podobnost, ale změnu, v jeho chemické funkci. V rámci analogických sloučenin vytvořených ze struktury kokainu zůstávají tzv. „Analogy kokainu“ 3β-benzoyloxy nebo podobná funkcionalita (termín, který se konkrétně používá, se obvykle odlišuje od fenyltropany, ale v širším slova smyslu je obecně jako kategorie zahrnuje) na kostře tropanu ve srovnání s jinými stimulanty tohoto druhu. Mnoho polosyntetických analogů kokainu správně které byly vyrobeny a studovány, sestávaly z devíti následujících tříd sloučenin:[A]
- stereoizomery kokainu
- 3β-fenylový kruh substituované analogy
- 2β-substituované analogy
- N-modifikované analogy kokainu
- 3β-karbamoylové analogy
- 3β-alkyl-3-benzyl tropany
- 6/7 substituované kokainy
- 6-alkyl-3-benzyl tropany
- piperidinové homology kokainu
Dole: Alternativní dvourozměrný molekulární diagram kokainu; zobrazeno konkrétně jako protonoval, NH +, hydrochlorid a bez ohledu na 3D stereochemii
Přísné analogy kokainu by však také zahrnovaly takové další potenciální kombinace, jako jsou fenacyltropany a další uhlíkem rozvětvené náhrady, které nejsou uvedeny výše. Termín lze také volně použít k označení drog vyrobených z kokainu nebo jejichž základem je a celková syntéza kokainu, ale upraveno tak, aby se změnil jejich účinek & QSAR. Patří mezi ně jak intracelulární anestetika blokátoru sodíkového kanálu, tak stimulant inhibitor zpětného vychytávání dopaminu ligandy (jako jisté, jmenovitě vyříznuté přemostěné tropany, piperidiny ). Vědci dále podporovali kombinatorické přístupy k přijímání nejslibnějších analogů, které jsou v současné době objasněny, a jejich míchání až do konce objevování nových a účinných sloučenin za účelem optimalizace jejich využití pro různé odlišné specifické účely.[b]
Ačkoli je karbmethoxy v tomto zobrazení označen jako jeho funkce jako vodíková vazba, bylo zjištěno, že primárně elektrostatické faktory dominují vazbě v tomto prostoru oblasti molekulárního povrchu nad funkčním principem vodíkové vazby.[C]
Analogy sensu stricto
Stereoizomery kokainu
| Stereoizomer | S. Singha alfanumerické přiřazení | IC50 (nM ) [3H] WIN 3542 inhibice do krysa striatální membrány Střední chybový standard ≤5% ve všech případech | IUPAC nomenklatura |
|---|---|---|---|
| R-kokain (Erythroxylin) | — | 102 | methyl (lR, 2R, 3S, 5S) -3- (benzoyloxy) -8-methyl-8-azabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboxylát |
| R-pseudokokain (Delcaine, Depsococaine, Dextrocaine, Isococaine, Psicaine.[2]) | 172 | 15800 | methyl (1R,2S, 3S, 5S) -3- (benzoyloxy) -8-methyl-8-azabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboxylát |
| R-allocacaine | 173 | 6160 | methyl (1R, 2R,3R, 5S) -3- (benzoyloxy) -8-methyl-8-azabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboxylát |
| R-allopseudokokain | 174 | 28500 | methyl (1R,2S,3R, 5S) -3- (benzoyloxy) -8-methyl-8-azabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboxylát |
| S-kokain | 175 | 15800 | methyl (lS, 3R, 4R, 5R) -3- (benzoyl) oxy-8-methyl-8-azabicyklo [3.2.1] oktan-4-karboxylát |
| S-pseudokokain | 176 | 22500 | methyl (1S, 3R,4S, 5R) -3- (benzoyl) oxy-8-methyl-8-azabicyklo [3.2.1] oktan-4-karboxylát |
| S-allocacaine | 177 | 9820 | methyl (1S,3S, 4R, 5R) -3- (benzoyl) oxy-8-methyl-8-azabicyklo [3.2.1] oktan-4-karboxylát |
| S-allopseudokokain | 178 | 67700 | methyl (1S,3S,4S, 5R) -3- (benzoyl) oxy-8-methyl-8-azabicyklo [3.2.1] oktan-4-karboxylát |
Pokud 2D diagramy uvedené pro strukturní analogy níže nenaznačují stereochemii, mělo by se předpokládat, že sdílejí konformaci R- kokain, pokud není uvedeno jinak.
Přirozený izomerismus kokainu je kromě vysokého stupně nestabilní několika způsoby labilita; například: C2 karbomethoxy ve svém konečném produktu biosyntézy udržuje axiální pozici, která může podstoupit epimerizace přes zmýdelnění získat první v rovníkový pozice.
Vytvoření následujících analogů kokainu tradičně vyžaduje krok, který se využil 2-CMT jako meziprodukt molekulárního produktu.
Substituce štěpení rozvětvením benzoylů (kromě vyčerpávající fenylové skupiny)
| Salicylmethylecgonin[3] | Methylvanillylecgonine[4] |
 |  |
N.B. Hranolky přesmyk produkt výroby aspirinu salbutamol. Zde je relevantní pro předchůdce, protože migrovaná acetylová skupina může být předmětem a haloformová reakce. Přímější cesta do kyselina vanilová je to jen oxidace vanilin na funkcionalizovaný kyselina benzoová.
Arenbenzenový kruh 2 ', 3', 4 '(5' a 6 ') poloha (aryl ) substituce
odst-substituované benzoylmethylecgoniny
| Struktura | S. Singha alfanumerické přiřazení (název) | 4′=R | DAT [3H] VYHRAJ 35428 | 5-HTT [3H] paroxetin | SÍŤ [3H] nisoxetin | Selektivita 5-HTT / DAT | Selektivita NET / DAT |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| (kokain) | H | 249 ± 37 | 615 ± 120 | 2500 ± 70 | 2.5 | 10.0 | |
| nebenzoyloxy analog srovnávací ligandy analog netropanu srovnávací ligandy | 11b (VYHRAJ 35428) (nisoxetin) (fluoxetin) | F — — | 24 ± 4 775 ± 20 5200 ± 1270 | 690 ± 14 762 ± 90 15 ± 3 | 258 ± 40 135 ± 21 963 ± 158 | 28.7 1.0 0.003 | 10.7 0.2 0.2 |
 | |||||||
| 183a | Já | 2522 ± 4 | 1052 ± 23 | 18458 ± 1073 | 0.4 | 7.3 | |
| 183b | Ph | 486 ± 63 | - | - | - | - | |
| 183c | OAc | 144 ± 2 | - | - | - | - | |
| 183d | ACH | 158 ± 8 | 3104 ± 148 | 601 ± 11 | 19.6 | 3.8 | |
| (4'-fluorokain )[5] | F | - | - | - | - | - | |
| (odst-Isothiokyanatobenzoylecgonin methylester )[6] (p -Isococ) | NCS | - | - | - | - | - |
The ROHOŽ kapsa na vázání analogicky k lipofilnímu místu na sloučeninách podobných kokainu, včetně benzenového kruhu, je přibližně 9 A v délce. Což je jen o málo větší než samotný fenylový kruh.[F]
meta-substituované benzoylmethylecgoniny
| Struktura | S. Singha alfanumerické přiřazení (název) | 3 '= R | DAT [3H] VYHRAJ 35428 | 5-HTT [3H] paroxetin | SÍŤ [3H] nisoxetin | Selektivita 5-HTT / DAT | Selektivita NET / DAT |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||
| 184a | Já | 325ɑ | - | - | - | - | |
| 184b | ACH | 1183 ± 115 | 793 ± 33 | 3760 ± 589 | 0.7 | 3.2 | |
| 191 | ÓBn | - | - | - | - | - | |
| (m -Isococ) | NCS | - | - | - | - | - |
- ɑIC50 hodnota pro posunutí [3H] kokain
ortho-substituované benzoylmethylecgoniny
Hydroxylovaný 2'-OH analog vykazoval desetinásobné zvýšení účinnosti oproti kokainu.[h]
| Struktura | S. Singha alfanumerické přiřazení (název) | 2 '= R | DAT [3H] VYHRAJ 35428 | 5-HTT [3H] paroxetin | SÍŤ [3H] nisoxetin | Selektivita 5-HTT / DAT | Selektivita NET / DAT |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||
| 185a | Já | 350ɑ | - | - | - | - | |
| 185b | F | 604 ± 67 | 1770 ± 309 | 1392 ± 173 | 2.9 | 2.3 | |
| 185c (2'-acetoxykain )[7] | OAc | 70 ± 1 | 219 ± 20 | 72 ± 9 | 3.1 | 1.0 | |
| 185d (2'-hydroxykain )[3] | ACH | 25 ± 4 | 143 ± 21 | 48 ± 2 | 5.7 | 1.9 |
- ɑIC50 hodnota pro posunutí [3H] kokain
rozmanité benzoyloxyfenylové substituce
Vícenásobné substituce (substituce substitucí; např. meta- & odst- ) nebo mnohonásobné („mnohonásobné“) substituované analogy jsou analogy, kde dochází k více než jedné modifikaci z mateřské molekuly (mající řadu intermediárních složek). Jsou vytvářeny s často překvapivými výsledky vztahů mezi strukturou a aktivitou. Je to dokonce běžný případ, kdy dvě oddělené substituce mohou vést ke slabší, nižší afinitě nebo dokonce zcela neúčinné sloučenině; ale díky zjištěním, že při společném použití často tyto dvě vzájemně podřadné změny přidané tandemově k jednomu analogu mají potenciál zajistit, aby výsledný derivát vykazoval mnohem větší účinnost, afinitu, selektivitu a / nebo sílu než dokonce mateřská sloučenina; který by jinak byla kompromitována kteroukoli z těchto dvou alternací, pokud by byla osamocena.
Pro expozici a narážku na tento mechanismus pozorujte, že opioidní oxykodon, odvozený od kodeinu, je 1,5 × - 1,7 × analgetická účinnost morfinu (opioid, ke kterému je kodein ve srovnání pouze 8% - 12% jako silný relativně, nebo 0,17 jeho síla u potkanů); meziprodukty oxykodonu při jeho syntéze z kodeinu jsou: ency účinnost kodeinu (tj. kodeinon); 0,13 morfinu (tj. 14-hydroxykodein) u potkanů a méně u myší (pro ilustraci: první je dokonce méně než 0,17 morfinu, kterým je kodein); s konečnou možnou samostatnou meziproduktovou sloučeninou mezi kodeinem a oxykodonem (tj. 7,8-dihydrokodein) je nejvýše 150% až 200% kodeinu.[8]
| Struktura | S. Singha alfanumerické přiřazení (název) | ortho-2′=R | meta-3′=R | odst-4′=R | DAT [3H] VYHRAJ 35428 | 5-HTT [3H] paroxetin | SÍŤ [3H] nisoxetin | Selektivita 5-HTT / DAT | Selektivita NET / DAT |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | 186 | HO | H | Já | 215 ± 19 | 195 ± 10 | 1021 ± 75 | 0.9 | 4.7 |
 | (Vanillylmethylecgonin )[4] | H | OCH3 | ACH | - | - | - | - | - |
alterace benzoylfenylu
Naftalenové analogy umožňují další numerické substituce, včetně osmi pozic peri substituované vzory. Vytváření mnoha dalších změn různé aromatické kruhy jsou možné.
| Struktura | S. Singha alfanumerické přiřazení (název) | C =R | DAT [3H] kokain (IC50) | 5-HTT [3H] paroxetin | SÍŤ [3H] nisoxetin | Selektivita 5-HTT / DAT | Selektivita NET / DAT |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | 187 | 1-naftalen | 742 ± 48 | - | - | - | - |
 | 188 | 2-naftalen | 327 ± 63 | - | - | - | - |
Modifikace benzoylové větve
Síra místo kyslíku na benzoylesterové jednoduché vazbě má za následek nižší elektronegativitu než kokain.
Vodík C1-tropanového kruhu - substituce
srov. hydroxytropakokain pro přírodní alkaloid (chybí však karbmethoxy v poloze 2), který je substituentem C1 s hydroxyskupina.
| Struktura | Triviální jméno | R (Skupina C1) | K.i (nM) @ DAT | K.i (nM) @ SERT | K.i (nM) @ SÍŤ | σ1 afinita K.i | σ2 afinita K.i | IC50 (μM) Inhibice Na + (Stimulováno vertridinem příliv sodíkových kanálů v neurokortikálních neuronech)C | LogP (Algoritmus XLogP3, Cheng et al., 2007) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| (-)-Kokain | H | 326 ± 106 | 513 ± 143 | 358 ± 69 | 6,7 ± 0,3 μMd[13] | "významný"[14] | 6.99 ± 2.43 | 2.30 | |
 | (-) - 1-methyl-kokain | Mě | 163 ± 23 | 435 ± 77 | 488 ± 101 | "nedocenitelný" | 1,13 μM | 16.01 ± 1.90 | 2.67 |
 | (-) - 1-ethyl-kokain | Et | 95.1 ± 17.0ɑ | 1,106 ± 112 | 598 ± 179 | — | — | — | 3.20 |
 | (-) - 1-n-propyl-kokain | n-Pr | 871 ± 205ɑ | 2,949 ± 462b | 796 ± 195 | — | — | — | 3.56 |
 | (-) - 1-n-pentyl-kokain | n-C5H11 | 1,272 ± 199b | 1,866 ± 400ɑ | 1,596 ± 21b | — | — | — | 4.64 |
 | (-) - 1-fenyl-kokain | Ph | 32.3 ± 5.7b | 974 ± 308 | 1,980 ± 99b | 524 nM | 198 nM | 0.29 ± 0.07 | 3.77 |
- ɑ, P <0,05 ve srovnání s (-) - kokainem (jednosměrná ANOVA následovaná Dunnettovým testem více srovnání)
- b, P <0,01 ve srovnání s (-) - kokainem (jednosměrná ANOVA následovaná Dunnettovým testem více srovnání)
- CBylo zjištěno, že lidokain má hodnotu 39,6 ± 2,4, což je nejslabší ze všech testovaných.
- dStejná reference udává 25,9 ± 2,4 μM pro (+) - kokain a 13,6 ± 1,3 μM pro norkokain. Srovnatelně poskytuje 12,7 ± 1,5 μM pro sigmaergickou afinitu (+) - amfetaminu. Další odkaz dává 1,7–6,7 μM pro (-) - kokain. Všechny hodnoty K.i.[15]
- Při použití stejného souboru dat jako v tabulce výše bylo zjištěno, že následující sloučeniny jsou srovnávány jako:
- CFT @ DAT = 39,2 ± 7,1 (n = 5)
- fluoxetin @ SERT = 27,3 ± 9,2 (n = 3)
- desipramin @ NET = 2,74 ± 0,59 (n = 3)
Analogy kokainu nahrazující polohu C1-tropanového kruhu, vyžadující sulfinimin (N-sulfinyl-imin) chemie (před inovací, které byly neudržitelné), které se vážou na rozdíl od typické konfigurace na DAT (open to out) jako kokain (s terminální vzdáleností D79-Y156 6,03 Å), nebo v atypické (uzavřené out) konformace benztropinů (3,29 Å). Ačkoli jsou blíže k otevřenému: (-) - 1-methyl-kokain = 4,40 Å & (-) - 1-fenyl-kokain = 4,89 Å a vykazují preferenční interakci s konformací DAT směřující ven, zdá se, že nemají stimulace chování jako uzavřený typ. Přestože mají nestimulační profily chování, stále se zdá, že mají antidepresivní profily chování.[12]
C1 fenylový analog je desetkrát silnější než kokain jako ligand zpětného vychytávání dopaminu a dvacetkrát silnější než lokální anestetikum (blokátor Na + kanálů závislý na napětí), zatímco C1 methylový analog je 2,3krát méně účinný jako lokální anestetikum.[12]
2β-substituce (včetně transesterifikace substituce metabolitů kokainu)
Úvaha, že velké a objemné C2 substituenty by změnily tropan tím, že by dostatečně zkreslily část piperidinového kruhu jeho skeletu, aby narušila jeho funkčnost, nebo že by v uvedeném případě bránila vazbě, zejména na konci 8-aza, aby se uvolnil sterický kmen. jít na své místo z polohy 2,[l] se v mnoha případech jeví jako neopodstatněné.[m] (příklady jsou uvedeny v tabulce obrázků níže)
 |  |  |  |
 |  |  |  |
Sloučenina 197b vykazovaly 1131násobnou zvýšenou selektivitu afinity vůči serotoninovému transportéru, pouze s mírným snížením účinnosti pro transportéry dopaminu a norepinefrinu.[n] Zatímco 197c měl nárůst o 469 × v SERT, s větší afinitou k DAT než kokain a byl přibližně rovnocenný SÍŤ.[Ó] 197b byl 137 × a 196c 27 × méně účinný při vazbě na transportér serotoninu, ale oba měly poměr NET / DAT, který umožňoval lepší dopaminergní než kokain.[p]
| Struktura | S. Singha alfanumerické přiřazení (název) | R | DAT [3H] VYHRAJ 35428 | 5-HTT [3H] paroxetin | SÍŤ [3H] nisoxetin | Selektivita 5-HTT / DAT | Selektivita NET / DAT |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||
| (Kokain) | Mě | 89 ± 4.8 | 1045 ± 89 | 3298 ± 293 | 11.7 | 37.0 | |
| 196a (Cocaethylene ) | Et | 195 ± 45 | 5801 ± 493 | 10000 ± 751 | 29.7 | 51.3 | |
| 196b | n-Pr | 196 ± 46 | 4517 ± 430 | 6124 ± 262 | 23.3 | 31.2 | |
| 196c | i-Pr | 219 ± 48 | 25224 ± 1498 | 30384 ± 1685 | 115 | 139 | |
| 196d | Ph | 112 ± 31 | 33666 ± 3330 | 31024 ± 1909 | 300 | 277 | |
| 196e | Bn | 257 ± 14 | 302 ± 23 | 20794 ± 950 | 1.2 | 80.9 | |
| 196f | p-fenethyl | 181 ± 10 | 615 ± 52 | 19944 ± 1026 | 3.4 | 110 | |
| 196 g | y-fenylpropyl | 147 ± 19 | 374 ± 15 | 4893 ± 344 | 2.5 | 33.3 | |
| 196h | cinnamyl | 371 ± 15 | 368 ± 6.3 | 68931 ± 3476 | 1.0 | 186 | |
| 196i | p-NE2-β-fenetyl | 601 ± 28 | - | - | - | - | |
| 196j | p-Cl-p-fenetyl | 271 ± 12 | - | - | - | - | |
| 196 tis | p-NH2-β-fenetyl | 72 ± 7 | - | - | - | - | |
| 196 l | p-NCS -β-fenetyl | 196 ± 14 | - | - | - | - | |
| 196 m | p-azido -β-fenetyl | 227 ± 19 | - | - | - | - | |
| 196n | (p-NHCOCH2Br) p-fenetyl | 61 ± 6 | - | - | - | - | |
| 196o | (p-NHCO (CH2)2CO2Et) p-fenethyl | 86 ± 4 | - | - | - | - | |
 | 197a | NH2 | 753 ± 41.3 | 13725 ± 1256 | 3981 ± 229 | 18.2 | 5.3 |
| 197b | -NMe2 | 127 ± 6.36 | 143713 ± 8854 | 7329 ± 158 | 1131 | 57.7 | |
| 197c | -N (OMe) já | 60 ± 6.4 | 28162 ± 2565 | 3935 ± 266 | 469 | 65.6 | |
| 197d | -NHMe | 2424 ± 118 | 44798 ± 2105 | 4213 ± 206 | 18.5 | 1.7 | |
| 197e (Benzoylecgonin ) | -ACH | 195000 | - | - | - | - | |
 | 197f | HOCH2- | 561 ± 149 | - | - | - | - |
| 197 g (Tropakain ) | H | 5180 ± 1160 | - | - | - | - |
Bioisostere 2-poziční funkční náhrady karbmethoxyesteru
Benzoylecgonin, tj. sloučenina 197e(, lišící se od původního kokainu pouze demetylací C2 karbmethoxyskupiny s karboxymethoxyskupinou) má extrémní ztrátu účinnosti (jeho přibližná afinita je 195 000 nM), jak ukazuje in vitro metodiky pro stanovení účinnosti vazby (kde BBB penetrace se do věci nezapočítává způsobem jako in vivo studií) a předpokládá se, že bude pravděpodobně způsoben zwitterion formace.[r]
| Struktura | S. Singha alfanumerické přiřazení (název) | R | [3H]Mazindol | [3H] DA | Selektivita Příjem / vazba |
|---|---|---|---|---|---|
| (Kokain) | (H) | 580 ± 70 | 570 ± 180 | 1.0 | |
 | |||||
| 198a | H | 520 ± 40 | 260 ± 70 | 0.5 | |
| 198b | CO2Et (5'-karboethoxy-) | 120 ± 10 | 290 ± 40 | 2.4 | |
| 198c | BOC | 2230 ± 220 | 1820 ± 810 | 0.8 | |
| 198d | Ph | 2000 ± 640 | 2920 ± 1620 | 1.5 | |
| 198e | CH = CHCO2Mě | 3600 ± 400 | 3590 ± 1180 | 1.0 |
| Struktura | S. Singha alfanumerické přiřazení | R | [3H] Mazindol | [3H] DA | Selektivita Příjem / vazba |
|---|---|---|---|---|---|
| 199a | β (nebo R) CO2Et | 710 ± 150 | 1060 ± 340 | 1.5 | |
| 199b | α (nebo S) CO2Et | 5830 ± 630 | 8460 ± 620 | 1.4 |
| Struktura | S. Singha alfanumerické přiřazení | R | [3H] Mazindol | [3H] DA | Selektivita Příjem / vazba |
|---|---|---|---|---|---|
| 200 | 880 ± 350 | 400 ± 140 | 0.4 |
Vinylogous 2β- funkční karbmethoxyesterové funkční náhrady
201b & 201c vykazují významně zvýšenou účinnost nad kokainem; zatímco 201a, 201d & 201e jsou podstatně méně. To odvozuje akceptor vodíkové vazby na 2β pozice nemusí nutně být výlučným dovozem při tvorbě analogů kokainu s vyšší vazbou.
| Struktura | S. Singha alfanumerické přiřazení | R | [3H] Mazindol | [3H] DA | Selektivita Příjem / vazba |
|---|---|---|---|---|---|
 | |||||
| 201a | H | 1730 ± 550 | 1120 ± 390 | 0.6 | |
| 201b | Cl | 222 ± 49 | 368 ± 190 | 1.6 | |
| 201c | CO2Et | 50 ± 10 | 130 ± 10 | 2.6 | |
| 201d | CH = CHCO2Et | 1220 ± 100 | 870 ± 50 | 0.7 | |
| 201e | PO (OEt)2 | 4850 ± 470 | 5500 ± 70 | 1.1 |
N-modifikace
|
| Sloučenina | S. Singha alfanumerické přiřazení (název) | N8-R | [3H] Mazindol vazba | [3H] DA absorpce | Selektivita Příjem / vazba |
|---|---|---|---|---|---|
 | 217 (Methiodid kokainu) | - | 10700 ± 1530ɑ | - | - |
 | (Kokain) | CH3 | 280 ± 60 102ɑ | 320 ± 10 | 1.1 |
| 218 (Norokain ) | H | 303 ± 59ɑ | - | - | |
| 219a | Bn | 668 ± 67ɑ | - | - | |
| 219b | Ac | 3370 ± 1080ɑ | - | - | |
| 219c | CH2CH2ACH | 700 ± 100 | 1600 ± 200 | 2.3 | |
| 219d | CH2CO2CH3 | 480 ± 40 | 1600 ± 100 | 3.3 | |
| 219e | CH2CO2H | 380 ± 20 | 2100 ± 400 | 5.5 | |
| 220a | TAK2CH3 (slečna ) | 1290 ± 80 | 1970 ± 70 | 1.5 | |
| 220b | TAK2CF3 (Tf ) | 330 ± 30 | 760 ± 20 | 2.3 | |
| 220c | TAK2Poddůstojník | 120 ± 10 | 160 ± 10 | 1.3 | |
| 220 d | TAK2Ph | 20800 ± 3500 | 61000 | 2.9 | |
| 220e | TAK2C6H4-4-NE2 (nosyl ) | 5720 ± 1140 | 18800 ± 90 | 3.3 | |
| 220f | TAK2C6H4-4-OCH3 | 6820 ± 580 | 16400 ± 1400 | 2.4 | |
| 221a | NE | 99500 ± 12300 | 231700 ± 39500 | 2.3 | |
| 221b | NE2 | 7500 ± 900 | 21200 ± 600 | 2.8 | |
| 221c | NHCOCH3 | >1000000 | >1000000 | - | |
| 221d | NH2 | - | - | - |
- ɑIC50 (nM) pro posunutí [3H] VYHRAJ 35428
Přemostěný (N- omezené / uvázané) analogy kokainu kondenzovaného s tropanem
8 až 2 polohy tropanový můstek
Vidět N- přední a zadní přemostěné fenyltropany.
| Sloučenina | S. Singha alfanumerické přiřazení | R | [3H] Mazindol | [3H] DA | Selektivita Příjem / vazba |
|---|---|---|---|---|---|
 | 222 | 44900 ± 6200 | 115000 ± 15700 | 2.6 |
Analogy kokainu se zpětným můstkem jsou považovány za podobnější neuzavřeným analogům kokainu a derivátům fenyltropanu (kde osamělý pár není fixován nebo omezen ) a lépe napodobuje jejich spřízněnost. To je způsobeno tím, že když je osmá poloha tropanového tropanu volně otočná a nevázaná, přednostně zabírá axiální pozice jako definování jejího nejméně energetického a nejvíce nerušeného stavu. U analogů s přemostěním vpředu je díky dusíkovému osamělému párování díky pevné fixaci umístěn v rovníkový umístění piperidinové kruhové části jádra tropanu, směřující k předmostí se dvěma uhlíky a třemi methylenovými jednotkami; což dává osvědčeným analogům kokainu s předním můstkem přednost před SERT před DAT.[y]
Tricyklické analogy kokainu
Uvázání polohy dusíku 8 tropanu o jednu pozici dále (za 2β a překřížili ji / nechali ji otevřenou jako vodík, a tak je možné, že tam budou mít další neomezené substituce) a propojit celou cestu k 3β aryl, který jej nahrazuje; poskytuje rozsáhlou přední přemostěnou strukturu pro vytvoření strukturálně tricyklické série analogů kokainu.
8 až 3 pozice
1. struktura (di-chlor benzen, 2β-CH2OCOMe) SERT = 1,6, DAT = 1870, NET = 638
2. struktura (odst-brom, meta-chlor, 2β-CO2Já) SERT = 2,3, DAT = 5420, NET = 459
3. struktura (odst-jodo, meta-chlor, 2β-CH2OCOPh) SERT = 0,06, DAT / NET oba => 10K
| Sloučenina | X | Y | R | SERT K.i (nM) | DAT K.i (nM) | SÍŤ K.i (nM) |
| 1 | Cl | Cl | CH2OCOMe | 1.6 | 1870 | 638 |
| 2 | Br | Cl | CO2Mě | 2.3 | 5420 | 459 |
| 3 | Já | Cl | CH2OCOPh | 0.06 | > 10 tis | > 10 tis |
Kontrakce azabornanového tropanového kruhu
Byly provedeny úpravy, které zkracují tropanový kruhový systém a zároveň zahrnují benzoyloxy délku u C3, což kontrastuje s azabornan fenyltropany;[17] pravděpodobně napraví mělkou penetraci (pro dobrou účinnost) druhé.
5-benzoatic (vlevo, dole) a 6-benzoatic (vpravo, dole)
Porovnání tropanového kruhu s norbornanem v překrytí, s kontrastem benzoylové větve v jeho konfiguraci toho, jak leží vyčnívající z těla kteréhokoli z hlavních typů prstenů (zobrazeno dvakrát v různých barvách, pro viditelnost výše)
6/7 analogy methakokainu a polohy tropanu
| Sloučenina | S. Singha alfanumerické přiřazení (název) | X | K.i (nM) [3H] vazba mazindol | K.i (nM) [3H] příjem DA | Selektivita Příjem / vazba |
|---|---|---|---|---|---|
| (Kokain) | 280 ± 60 | 320 ± 10 | 1.1 | ||
| (Pseudokokain) | 10400 ± 300 | 13800 ± 1500 | 1.3 | ||
| 225a | 2p, 6p-OCH3 | 98000 ± 12000 | 68000 ± 5000 | 0.7 | |
| 225b | 2a, 6p-OCH3 | 190000 ± 11000 | 510000 ± 110000 | 2.7 | |
| 225c | 2p, 7p-OCH3 | 4200 ± 100 | 6100 ± 200 | 1.4 | |
| 225d | 2a, 7p-OCH3 | 45000 ± 5000 | 110000 ± 4000 | 2.4 | |
| 225e | 2a, 7a-OCH3 | 54000 ± 3000 | 200000 ± 70000 | 3.7 |
3β-pozice 2 ′ - (6 ′) & 2β- substituční kombinační analogy
| Sloučenina | S. Singha alfanumerické přiřazení | 2β-R | C2'-R | IC50 (nM) (posunutí [3H] VYHRAJ 35428) |
|---|---|---|---|---|
 | ||||
| 211a | CO2ACH | H | 6214 ± 1269 | |
| 211b | CH2OCOCH3 | H | 2995 ± 223 | |
| 211c | CONHCH3 | H | >100000 | |
| 211d | CO2Et | H | 2031 ± 190 | |
| 211e | CO2-i-Pr | H | 1377 ± 10 | |
| 211f | CO2Ph | H | 2019 ± 253 | |
| 211 g | CO2CH2Ph | H | 4602 ± 325 | |
| 211h | 3-fenyl-l, 2,4-oxadiazol | H | 3459 ± 60 | |
| 211i | CH = CH2 | H | 2165 ± 253 | |
| 211j | CH2CH3 | H | 2692 ± 486 | |
 | 212 | CO2-i-Pr | HO | 663 ± 70 4507 ± 13ɑ 34838 ± 796b |
- ɑPro posunutí [3H] paroxetin (5-HTT a NET)
- bPro posunutí [3H] nisoxetin (5-HTT a NET)
3β-Carbamoylové analogy
| Sloučenina | S. Singha alfanumerické přiřazení (název) | X | IC50 (nM) inhibice [3H] Vazba kokainu (Striatální tkáň krysy) | IC50 (nM) inhibice [3H] příjem DA (Striatální tkáň krysy) | Selektivita absorpce / vázání |
|---|---|---|---|---|---|
| (Kokain) | (H) | 70 ± 10 | 210 ± 70 | 3.0 | |
 | |||||
| 223a | H | 5600 ± 700 | 52600 ± 3000 | 9.4 | |
| 223b | 4-NO2 | 1090 ± 250 | 5700 ± 1200 | 5.2 | |
| 223c | 4-NH2 | 63300 ± 12200 | >100000 | - | |
| 223d | 4-N3 | 1000 ± 240 | 1180 ± 360 | 1.2 | |
| 223e | 4-NCS | 260 ± 60 | 490 ± 80 | 1.9 | |
 | |||||
| 223f | 3-NO2 | 37 ± 10 | 178 ± 23 | 4.8 | |
| 223 g | 3-NH2 | 2070 ± 340 | 23100 ± 900 | 11.1 | |
| 223h | 3-N3 | 630 ± 150 | 3900 ± 1590 | 6.2 | |
| 223i | 3-NCS | 960 ± 210 | 4900 ± 420 | 5.1 |
Substituce fenylové 3-polohové vazby
Vidět: Seznam fenyltropanů (Mnoho fenyltropanů pochází z metabolitů kokainu, jako např methylecgonidin, tak jako prekurzory. Zatímco z výchozího materiálu vinylkarbenoidů a pyrrolů byly vyvinuty plně syntetické metody.)[22]
Rozdíl v délce benzoyloxy a fenylové vazby v kontrastu mezi kokainem a fenyltropany vede ke kratší vzdálenosti mezi těžiště aromatického benzenu a dusíkového můstku tropanu v posledních PT. Tato vzdálenost je na stupnici 5,6 A pro fenyltropany a 7.7 A pro kokain nebo analogy s neporušeným benzoyloxy.[ac] To může odpovídat za to, že PT zvyšuje profil stimulace chování nad kokainem.[inzerát] Rozdíly ve vazebné účinnosti byly také vysvětleny s ohledem na solvatační účinky; kokain obsahující 2β,3β-esterové skupiny se počítají jako solvatovanější než sloučeniny typu WIN (tj. troparil). Vyšší pK.ɑs dusíku tropanu (8,65 pro kokain, 9,55 pro troparil a 11,95 pro vinylový analog 43a), snížená solvatace ve vodě a snížená konformační flexibilita přidaná ke zvýšené vazebné afinitě.[ae]
Navzdory pozorování zvýšené stimulace chybí fenyltropanům účinek blokování lokálního anestetického sodíkového kanálu, který benzoyloxy propůjčuje kokainu. Kromě lokálního ovlivnění to dává kokainu afinitu k vazbě na místa na dopaminových a serotonin-sodných závislých transportních oblastech, které jsou odlišné a specifické pro MAT na rozdíl od obecných sodíkových kanálů; vytvoření samostatného mechanismu relační afinity k transportérům kromě jeho inhibice zpětného vychytávání pro tyto transportéry; toto je jedinečné pro lokální anestetickou hodnotu v kokainu a analogech s podobnou náhražkou benzoyloxy, která ponechává neporušenou schopnost blokovat sodíkový kanál. Vykreslení takových sloučenin, které jsou funkčně odlišné ve vztahu k MAT, kontrastovalo s analogy fenyltropanu, které mají odstraněný most lokálního anestetika.[23] (Vyžadující, aby byly některé z sodíkových iontů čerpány z axonu skrz Na + / K + -ATPáza ). Kromě toho se dokonce předpokládá, že klíčová role, pokud jde o energii elektronů přenášenou senzitizací napětí (a tedy akční potenciál blokáda molekulou schopnou protínat její specifický kanál, v případě kokainu a sodíkový kanál, který potenciálně slouží v znovu kvantifikovat jeho náboj) na vazebném místě receptoru může zmírnit zprostředkující vliv inhibiční regulace, kterou autoreceptory hrají svým zpomalujícím uvolňováním neurotransmiteru, když výtok je vytvořen instancí agonismu sloučeninou; umožnění pokračování uvedeného odtoku bez pokusu těla o udržení homeostáza uzákonění způsobu, jak snadno reagovat na jeho konformační změnu.[24]
|
3β- Alkylfenyltropan a 3β-Alkenylové analogy
Sloučenina 224e, 3β-styrenový analog, měl nejvyšší účinnost ve své skupině. Zatímco 224b & 224c vykazoval největší selektivitu s 224b které mají desetkrát větší účinnost pro transportér dopaminu než kokain.[af]
(tj. sloučenina "224e")
| Sloučenina | S. Singha alfanumerické přiřazení (název) | n | IC50 (nM) [3H] Vazba kokainu | IC50 (nM) [3H] příjem DA | Selektivita absorpce / vázání |
|---|---|---|---|---|---|
| (Kokain) | 101 ± 26 | 209 ± 20 | 2.1 | ||
 | |||||
| 224a | 1 | 885 ± 18 | 1020 ± 52 | 1.1 | |
| 224b | 2 | 9.9 ± 0.33 | 70.5 ± 1.0 | 7.1 | |
| 224c | 3 | 344 ± 12 | 2680 ± 190 | 7.8 | |
| 224d | 71.6 ± 0.7 | 138 ± 9 | 1.9 | ||
| 224e | 2.10 ± 0.04 | 5.88 ± 0.09 | 2.8 |
Analogy 6-alkyl-3-benzyltropanu
|
|
|
|
| Sloučenina | S. Singha alfanumerické přiřazení (název/VYHRÁT číslo) | R | K.i (nM) [3H] WIN 35428 vazba | IC50 (nM) [3H] příjem DA | Selektivita absorpce / vázání |
|---|---|---|---|---|---|
| (Kokain) | 32 ± 5 338 ± 221 | 405 ± 91 405 ± 91 | 12.6 1.2 | ||
| 11a (VYHRAJ 35065-2) | 33 ± 17 314 ± 222 | 373 ± 10 | 11.3 | ||
| (-) - 229a | H | 33 ± 5 | 161 ± 100 | 4.9 | |
| 229a | H | 91 ± 10 | 94 ± 26 | 1.0 | |
| 229b | Mě | 211 ± 23 | - | - | |
| 229c | Et | 307 ± 28 | - | - | |
| 229d | n-Pr | 4180 ± 418 | - | - | |
| 229e | n-Bu | 8580 ± 249 | - | - | |
| 229f | Bn | 3080 ± 277 | - | - | |
| (+) - 230a | H | 60 ± 6 | 208 ± 63 | 3.5 | |
| 230a | H | 108 ± 14 | 457 ± 104 | 4.2 | |
| 230b | Mě | 561 ± 64 | - | - | |
| 230c | Et | 1150 ± 135 | - | - | |
| 230 d | n-Pr | 7240 ± 376 | - | - | |
| 230e | n-Bu | 19700 ± 350 | - | - | |
| 230f | Bn | 7590 ± 53 | - | - | |
| 231b | Mě | 57 ± 5 | 107 ± 36 | 1.9 | |
| 231c | Et | 3110 ± 187 | - | - | |
| 231d | n-Pr | 5850 ± 702 | - | - | |
| 231f | Bn | 1560 ± 63 | - | - | |
| 232b | Mě | 294 ± 29 | 532 ± 136 | 1.8 | |
| 232c | Et | 6210 ± 435 | - | - | |
| 232d | n-Pr | 57300 ± 3440 | - | - | |
| 232f | Bn | 3080 ± 277 | - | - | |
| 241 | Bn | 4830 ± 434 | - | - |
| Podkategorie (S. Singh sloučenina #) | A R= H | b R= Já | C R= Et | d R=n-Pr | E R=n-Bu | F R= Bn |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 6α-izomery: 237a — f | ||||||
 |  |  |  |  |  | |
| 6β-izomery (exo): 238a — f | ||||||
 |  |  |  |  |
| |
| 3β-benzylové deriváty: 239a — f | ||||||
 |  |  |  |  |  | |
| středně pokročilí alkylidenové estery: 240a — f | ||||||
 |  |  |  |  |  |
N.B. že 237a a 238a jsou stejná sloučenina, protože obě jsou mateřské pro obě řady s vodíkem nasyceným na jejich příslušném místě substituce.
Přímo 2,3-pyrimidino kondenzováno
níže: Chalcostrobamin
srov. strobamin (vpravo) pro účinnější sloučeninu jako níže.
| Struktura | alfanumerické přiřazení | R1 | R2 | hDAT IC50 (nM) | hSERT IC50 (nM) | hNET IC50 (nM) |
|---|---|---|---|---|---|---|
 | ||||||
| (-) - 3a | H | C6H5 | 58,300 (20,200) | 6140 (3350) | NA | |
| (+) - 3a | H | C6H5 | 48,700 (20,100) | 6030 (3400) | NA | |
 | ||||||
| (-) - 3b | H | NH2 | NA | NA | NA | |
| (+) - 3b | H | NH2 | NA | NA | NA | |
 | ||||||
| (-) - 3c | H | CH3 | NA | NA | NA | |
| (+) - 3c | H | CH3 | NA | NA | NA | |
 | ||||||
| (-) - 3d | H | H | NA | NA | NA | |
| (+) - 3d | H | H | NA | NA | NA | |
 | (+/—) - 3e | C6H5 | C6H5 | 30,000 (11,200) | 3650 (1700) | NA |
- "NA"=" žádná afinita ", např. nevyčíslitelné.
Přímé di-hetero-benzen (pyrimidino) 2,3-kondenzované a tedy rigidizované analogy kokainu.[27]
Piperidinové kokainové homology
srov. fenyltropan-piperidinové homology pro sloučeniny s více optimalizovanou konformací, která poskytuje vyšší afinity při vazbě na MAT.
| Sloučenina | S. Singha alfanumerické přiřazení (název) | 2β-R | IC50 (nM) |
|---|---|---|---|
| (Kokain) | CO2CH3 (tj. CO2Mě) | 249 ± 37 | |
| 183a | CO2CH3 | 2522 ± 4 | |
| 242 | H | 11589 ± 4 | |
| 243 | CO2CH3 | 8064 ± 4 |
Kokain stalo se analogy
| Sloučenina | S. Singha alfanumerické přiřazení (název) | 2β-R |
|---|---|---|
 | 394 (GNC)ɑ | CO2(CH2)5CO2H |
 | 395 (Sukcinyl norkokain)[29] | CO2CH3 |
 | GNEb[30] včetně nosných proteinů: GNE-FLiC GNE-KLH GNE-BSA | |
 | 396 | CONH (CH2)5CO2H |
- ɑKyselina 6- (2R, 3S) -3- (benzoyloxy) -8-methyl-8-azabicyklo [3.2.1] oktan-2-karbonyloxyhexanová
- bKyselina 6- (2R, 3S) -3- (benzoyloxy) -8-methyl-8-azabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboxamidohexanová
| Sloučenina | S. Singha alfanumerické přiřazení (název) | R |
|---|---|---|
 | ||
| 401a | CH3 | |
| 401b | (CH2)5CO2H | |
| 401c | CH2CO2H | |
| 401d | COCH2CH2CO2H | |
| 401e | H | |
| 401f | CH2CH2Br | |
| 385 g | (CH2)2NHCO (CH2)2CONH2 | |
 | ||
| 402a | O (CH2)4NHCO (CH2)2CO2... 2,3-dihydro-lH-isoindol-l, 3-dion | |
| 402b | ACH | |
| 402c | O (CH2)2... 1,4-xylen ... NH2 | |
| 402d | NH (CH2)5CO2H | |
| 402e | O (CH2)4NHCO (CH2)2CONH2 | |
 | ||
| 403a | NH2 | |
| 403b | NHCOCH2Br | |
| 403c | NHCO (CH2)3CO2H | |
| 403d | (CH2)3NHCO (CH2)2CONH2 |
Hapteny kokainu, které vytvářejí katalytické protilátky, vyžadují přechodné stavy in vivo.[31][32]
| Sloučenina | název |
|---|---|
 | |
| K1-KLH / BSA[34] | |
 | |
| K2-KLH / BSA |
Strukturální / funkční mezilehlé analogy
Analogy piperidinu
- JZ-IV-10 (aModafinil hybridní "s nocainem.[35] srov. Seznam analogů modafinilu )
Poněkud nedávným výskytem mezi předběžným moderním folklórem, který prošel kruhem pověstí, které se většinou omezovaly na univerzity a maličkosti populární kultury, bylo to, že kokain je jeden prvek, nebo molekulový přírůstek hmotnosti nebo náboje atd., Pryč od molekulární struktury cukr.[36] Ačkoli je takové tvrzení nepravdivé jako obecná předstírání, existuje superstruktura založená na dextróze, která má nejasně podobné překrytí s kokainem, což je „benzoyl-beta-D-glukosid. “
Analogy benztropinu (3α-difenylmethoxy tropanu)
- Benzatropin (BZT)[37]
- Difluoropin (O-620), Selektivnější jako DARI než kokain. Také anticholinergikum a antihistaminikum.
- AHN 1-055 Stejná struktura jako u benztropinu, ale 4 ', 4'-bisfluorovaný.
- GA 103 N-fenylpropylbis-4-fluorbenztropin.
- JHW 007[38] N- (n-butyl) -3α- [bis (4'-fluorfenyl) methoxy] -tropan.
Na rozdíl od kokainu a fenyltropanů jsou benztropiny a sloučeniny GBR (a jako výjimka k samotnému kokainovému farmakooru alotropakokain) mimo jiné jsou považovány za „atypické“ ligandy zpětného vychytávání DAT, protože stabilizují transportér dopaminu v konformaci směřující dovnitř nebo uzavřené, což kontrastuje s tím, co je považováno za „kokainovou“ afinitu k DAT; což by místo toho udržovalo DAT stabilní v konformaci typu open-to-out. To znamená, že vazba mnoha inhibitorů zpětného vychytávání dopaminu je atypická pro metodu vazby kokainu na DAT a významně se od ní odchyluje.[39]
"Difluoropin" není fenyltropan, ale ve skutečnosti patří do rodiny benzatropinových DRI. Nesmí být zaměňována za "diaryl" -fenyltropany.
V určitých ohledech jsou to důležité, protože sdílejí překrývání SAR GBR 12909 a související analogy.
SAR ukázaly, že 4 ', 4'-difluorace je vynikajícím způsobem, jak zvýšit aktivitu DAT benztropinu, a poskytuje vynikající selektivitu vůči SERT a NET.[40][41]
Kromě toho nahrazení N-Me např. n-fenylpropyl pomáhá přinést muskarinický aktivita až na něco, co je stejné jako afinita DRI.[40]
To je pozoruhodné vzhledem k tomu, že nemodifikovaný (nativní) benztropin je 60krát aktivnější jako anticholinergikum než jako dopaminergikum.[40]
Pokud vezmeme v úvahu úvahy o receptoru M1, analogy této benztropinové třídy stále nenahradí kokain a nemají sklon zvyšovat pohybovou aktivitu.
| Sloučenina | S. Singha alfanumerické přiřazení (název) | R | R ' | K.i (nM) [3H] WIN 35428 vazba | IC50 (nM) [3H] DA absorpce | Selektivita absorpce / vázání |
|---|---|---|---|---|---|---|
| (Kokain) | 388 ± 47 | - | - | |||
| (GBR 12909) | 11.6 ± 31 | - | - | |||
 | ||||||
| (Benztropin) | H | H | 118 ± 9 | 403 ± 115 | 3.4 | |
| 249a | 4′-F | H | 32.2 ± 10 | 48 | 1.5 | |
| 249b (AHN 1-055) | 4′-F | 4′-F | 11.8 ± 1 | 71 | 6.0 | |
| 249c | 3 ', 4'-di-F | H | 27.9 ± 11 | 181 ± 45.7 | 6.5 | |
| 249d | 4'-Cl | H | 30.0 ± 12 | 115 | 3.8 | |
| 249e | 4'-Cl | 4'-Cl | 20.0 ± 14 | 75 | 3.8 | |
| 249f | 3 ', 4'-di-Cl | H | 21.1 ± 19 | 47 | 2.2 | |
| 249 g | 3 ', 4'-di-Cl | F | 18.9 ± 14 | 24 | 1.3 | |
| 249h | 4′-Br | H | 37.9 ± 7 | 29 | 0.8 | |
| 249i | 4′-Br | 4′-Br | 91.6 | 34 | 0.4 | |
| 249j | 4'-NO2 | H | 197 ± 8 | 219 | 1.1 | |
| 249 tis | 4′-CN | H | 196 ± 9 | 222 | 1.1 | |
| 249 litrů | 4'-CF3 | H | 635 ± 10 | 2155 | 3.4 | |
| 249 m | 4'-OH | H | 297 ± 13 | 677 | 2.3 | |
| 249n | 4'-OMe | H | 78.4 ± 8 | 468 | 6.0 | |
| 249o | 4'-OMe | 4'-OMe | 2000 ± 7 | 2876 | 1.4 | |
| 249p | 4′-Me | H | 187 ± 5 | 512 | 2.7 | |
| 249q | 4′-Me | 4′-Me | 420 ± 7 | 2536 | 6.0 | |
| 249r | 4'-Et | H | 520 ± 8 | 984 | 1.9 | |
| 249 | 4′-t-Bu | H | 1918 | 4456 | 2.3 | |
| 250a | 3′-F | H | 68.5 ± 12 | 250 ± 64.7 | 3.6 | |
| 250b | 3′-F | 3′-F | 47.4 ± 1 | 407 ± 63.9 | 8.6 | |
| 250c | 3'-Cl | H | 21.6 ± 7 | 228 ± 77.1 | 10.5 | |
| 250 d | 3'-CF3 | H | 187 ± 5 | 457 ± 72.0 | 2.4 | |
| 251a | 2′-F | H | 50.0 ± 12 | 140 ± 17.2 | 2.8 | |
| 251b | 2'-Cl | H | 228 ± 9 | 997 ± 109 | 4.4 | |
| 251c | 2′-Me | H | 309 ± 6 | 1200 ± 1.64 | 3.9 | |
| 251d | 2'-NH2 | H | 840 ± 8 | 373 ± 117 | 0.4 |
| Sloučenina | S. Singha alfanumerické přiřazení (název) | R | R ' | IC50 (nM) DAT (Vazba [3H] VYHRAJ 35428) | IC50 (nM) 5-HTT (Vazba [3H] citalopram) | Selektivita 5-HTT / DAT |
|---|---|---|---|---|---|---|
| (benztropin) | 312 ± 1.1 | 24100 ± 14800 | 77.2 | |||
| (VYHRAJ 35428) | 12.9 ± 1.1 | 160 ± 20 | 12.4 | |||
| R-256 | 2040 ± 283 | 1460 ± 255 | 0.7 | |||
 | ||||||
| S-257a | H | H | 33.5 ± 4.5 | 10100 ± 1740 | 301 | |
| S-257b | H | F | 13.2 ± 1.9 | 4930 ± 1200 | 373 | |
| S-257c (difluoropin) | F | F | 10.9 ± 1.2 | 3530 ± 1480 | 324 | |
| S-257 d | H | Cl | 15.8 ± 0.95 | 5960 ± 467 | 377 | |
| S-257e | Cl | Cl | 91.4 ± 0.85 | 3360 ± 1480 | 36.8 | |
| S-257f | H | Br | 24.0 ± 4.6 | 5770 ± 493 | 240 | |
| S-257 g | Br | Br | 72.0 ± 3.65 | 2430 ± 339 | 33.7 | |
| S-257 hodin | H | Já | 55.9 ± 10.3 | 9280 ± 1640 | 166 | |
| S-257i | Br | Já | 389 ± 29.4 | 4930 ± 82 | 12.7 | |
| S-257j | Já | Já | 909 ± 79 | 8550 ± 442 | 9.4 | |
| S-257 tis | H | Mě | 49.5 ± 6.0 | 13200 | 266 | |
| S-257 l | Mě | Mě | 240 ± 18.4 | 9800 ± 2680 | 40.8 |
| Sloučenina | S. Singha alfanumerické přiřazení (název) | R | n | IC50 (nM) DAT (Vazba [3H] VYHRAJ 35428) | IC50 (nM) 5-HTT (Vazba [3H]Citalopram) | Selektivita 5-HTT/DAT |
|---|---|---|---|---|---|---|
 | ||||||
| 258a | 20.3 ± 3.5 | - | - | |||
| 258b | H | 1 | 223 ± 53 | 4970 ± 700 | 22.3 | |
| 258c | H | 3 | 22.0 ± 11.9 | 19.7 ± 3 | 0.9 | |
| 258d | Br | 3 | 80.2 ± 8.8 | 234 ± 0.5 | 2.9 | |
| 258e | Já | 3 | 119 ± 11 | 2200 ± 1250 | 18.5 | |
| 258f | H | 5 | 99.0 ± 28 | 550 ± 63 | 5.5 | |
| 259 | 616 ± 88 | 55200 ± 20000 | 89.3 |
| Sloučenina | S. Singh's alfanumerické assignation (název) | R | K.i (nM) DAT (Binding of [3H]WIN 35428) | IC50 (nM) 5-HTT (Uptake of [3H]DA) | Selektivita uptake/binding |
|---|---|---|---|---|---|
 | |||||
| 260 (AHN 2-003) | H | 11.2 ± 11 | 9.7 | 0.9 | |
| 261a | 3-phenylpropyl | 41.9 ± 11 | 230 | 5.5 | |
| 261b | indole-3-ethyl | 44.6 ± 11 | 1200 | 26.9 | |
| 261c | 4-phenylbutyl | 8.51 ± 14 | 39 | 4.6 | |
| 261d | 4-(4′-nitrophenyl)butyl | 20.2 ± 11 | 650 | 32.2 | |
| 261e | 3-(4′-fluorophenyl)propyl | 60.7 ± 12 | - | - | |
| 262a | n-butyl | 24.6 ± 8 | 370 | 15.0 | |
| 262b | cyclopropylmethyl | 32.4 ± 9 | 180 | 5.5 | |
| 262c | allyl | 29.9 ± 10 | 14 | 0.5 | |
| 262d | benzyl | 82.2 ± 15 | 290 | 3.5 | |
| 262e | 4-fluorobenzyl | 95.6 ± 10 | 200 | 2.1 | |
| 262f | cinnanyl | 86.4 ± 12 | 180 | 2.1 | |
| 262g | [bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl | 634 ± 23 | - | - | |
| 262h | [(4-nitrophenyl)phenylmethoxy]ethyl | 57.0 ± 17 | - | - | |
| 263 | acetyl | 2340 | 4600 | 2.0 | |
| 264 | formyl | 2020 ± 13 | 5400 | 2.7 | |
| 265a | Ts | 0%ɑ | - | - | |
| 265b | slečna | 18%ɑ | - | - | |
| (AHN 2-005)[42] | CH2CH=CH2 | - | - | - | |
| (JHW 007)[42] | CH2CH2CH2CH3 | - | - | - | |
| (GA 2-99)[42] | CH2CH2NH2 | - | - | - | |
| (GA 103)[42] | CH2CH2CH2CH2Ph | - | - | - | |
 | 266 | 108 ± 12 | 130 | 1.2 |
ɑInhibition at 10 μM
| Sloučenina | S. Singh's alfanumerické assignation (název) | IC50 (nM) DAT (Binding of [3H]WIN 35428) | IC50 (nM) 5-HTT (Binding of [3H]Citalopram) | |
|---|---|---|---|---|
 | R/S-268 | 2β,3β | >10000 | >1660 |
| R/S-269 | 2α,3β | 20300 | >1660 | |
| R/S-270 | 2α,3α | 22300 | >1660 | |
 | R/S-271 | 2β,3α | 520 | >1660 |
Tropanyl Isoxazoline Analogues
This is the only known compound to allosterically modulate SERT in such a way within in vitro conditions (tianeptine has been shown to do similar, but has only shown efficacy doing so in living in vivo tissue samples). Considering its noncompetitive inhibition of 5-HT transporters decreasing PROTImax with small change in the K.m for serotonin, putatively stabilizing the cytoplasm-facing conformation of SERT: in such respect it is considered to have the opposite effect profile of the anti-addiction drug ibogaine (save for the function by which its anti-addictive properties are thought to be mediated, tj. α3β4 nicotinic channel blockage. srov. 18-Methoxycornaridine for such nicotinergic activity without the likewise SERT affinity).[43]
Similarly, such peripheral DAT considerations (when, as often is, considered conformational rather than otherwise explained as being electrostatic) may constitute the difference in affinity, through allosertic occulsion, between cyclopentyl-ruthenium phenyltropane in its difference from the tricarbonyl-chromium
| Sloučenina | název | |||
|---|---|---|---|---|
| - |  |  |  |  |
| 4a | 4c | 5a | 5c | |
| - |  |  |  |  |
| 6a | 6b | 6c | 7a | |
| - |  |  |  |  |
| 7b | 7c | 8a | 8b | |
| - |  |  |  |  |
| 8c | 9a | 9b | 9c | |
| - |  |  |  | |
| 9c | 10a | 10b | 10c | |
| - |  |  |  |  |
| 11a | 11b | 12a | 12b |
8-Aminopentacyclo (σ receptor ligand) Trishomocubane Analogy
srov. other trishomocubanes such as basketane.
Sigma receptor agonists with nanomolar affinity such as CM156 have been shown to counteract the deleterious effects of cocaine when co-administered with it. Indicative that např. the local anesthetic effect at the sigma site mediating the toxicity or otherwise a cross over or tie in of cocaine's separate functionalities lowering threshold to its safety profile.[45]
Polycyclic cage molecules: N-substituted 8-aminopentacyclo[5.4.0.02,6.03,10.05,9]undecanes (AHDs) & related.
The 3-FPh, 14b, has 1.2 ± 0.1 K.i (nM ± SEM) @ DAT.[46]
[[File:(1R,2S,3S,5S,6S,7R,8R,9S,10S)-N-((3-fluorophenyl)methyl)-N-methylpentacyclo(5.4.0.02,6.03,10.05,9)undecan-8-amine.png]]
Bicyclic Amine Analogues
Quinuclidine Analogues
Dihydroimidazoles
Vidět: List of Mazindol analogues
Mazindol is usually considered a non-habituating (in humans, and some other mammals, but is habituating for např. Bígli[ar]) tetracyklický dopamine reuptake inhibitor (of somewhat spurious classification in the former).
It is a loosely functional analog used in cocaine research; due in large part to N-Ethylmaleimide being able to inhibit approximately 95% of the specific binding of [3H]Mazindol to the residues of the MAT binding site(s), however said effect of 10 mM N-Ethylmaleimide was prevented in its entirety by just 10 μM cocaine. Whereas neither 300 μM dopamine or D-amphetamine afforded sufficient protection to contrast the efficacy of cocaine.[as]
The above steps in its synthesis show the similitude of its precursors to the MAT reuptake inhibitor pipradrol & related compounds.
Local anesthetics (not usually CNS stimulants)
In animal studies, certain of the local anesthetics have displayed residual dopamine reuptake inhibitor properties,[48] although not normally ones that are easily available. These are expected to be more cardiotoxic than phenyltropanes. For example, dimethocaine has behavioral stimulant effects (and therefore not here listed below) if a dose of it is taken that is 10 times the amount of cocaine. Dimethocaine is equipotent to cocaine in terms of its anesthetic equivalency.[48] Intralipid "rescue" has been shown to reverse the cardiotoxic effects of sodium channel blockers and presumably those effects when from cocaine administered intravenously as well.
| název | Other common names |
|---|---|
| Amylokain | Stovaine |
| Articaine | Astracaine, Septanest, Septocaine, Ultracaine, Zorcaine |
| Benzokain | |
| Bupivakain | Marcaine, Sensorcaine, Vivacaine |
| Butakain | |
| Karticain | |
| Chloroprocaine | Nesacaine |
| Cinchocaine/Dibucaine | Cincain, Cinchocaine, Nupercainal, Nupercaine, Sovcaine |
| Cyklomethycain | Surfacaine, Topocaine |
| Etidokain | |
| Eucain | α-eucaine, β-eucaine |
| Fomocaine[49] | |
| Fotocaine[49] | |
| Hexylcain | Cyclaine, Osmocaine |
| Levobupivakain | Chirocaine |
| Lidocaine/Lignocaine | Xylocaine, BetacainE |
| Mepivakain | Carbocaine, Polocaine |
| Meprylcaine/Oracaine | Epirocain |
| Metabutoxycaine | Primacaine |
| Phenacaine/Holocaine | |
| Piperokain | Metycaine |
| Pramocaine/Pramoxine | |
| Prilocain | Citanest |
| Propoxycaine/Ravocaine | |
| Procaine/Novocaine | Borocaine (Procaine Borate), Ethocaine |
| Proparacaine/Alcaine | |
| Quinisocaine | Dimethisoquin |
| Risocain | |
| Ropivakain | Naropin |
| Tetracaine/Amethocaine | Pontocaine, Dicaine |
| Trimecain | Mesdicain, Mesocain, Mesokain |
Viz také
Cocaine-N-oxide: 
Hydroxytropacocaine: 
m-Hydroxybenzoylecgonine: 
- Coca alkaloids, the ones relating to cocaine biosynthesis include: benzoylecgonine, ecgonidine, ecgonine, hydroxytropacocaine, methylecgonine cinnamate, tropacocaine & truxilline
- Cocaine metabolites (Human), which include: benzoylecgonine (BE), ecgonine methyl ester (EME), ecgonine, norcocaine, p-hydroxycocaine, m-hydroxycocaine, p-hydroxybenzoylecgonine (pOHBE) & m-hydroxybenzoylecgonine
- Dopaminergika
- Federální analogový zákon
- Pharmacophore
- Lékopis
- Farmakokinetika
- Farmakodynamika
Common analogues to prototypical D -RAs:
Notes (inclu. specific locations of citations from within references used)
- ^ [1] ←Page #969 (45th page of article) §III. ¶1. Final line. Last sentence.
- ^ [1] ←Page #1,018 (94th page of article) 2nd column, 2nd paragraph.
- ^ [1] ←Page #940 (16th page of article) underneath Table 8., above §4
- ^ [1] ←Page #970 (46th page of article) Table 27. Figure 29.
- ^ [1] ←Page #971 (47th page of article) Figure 30. & Page #973 (49th page of article) Table 28.
- ^ [1] ←Page #982 (58th page of article)
- ^ [1] ←Page #971 (47th page of article) Figure 30 & Page #971 (47th page of article) Figure 30 & Page #973 (49th page of article) Table 28
- ^ [1] ←Page #972 (48th page of article) ¶2, Line 10.
- ^ [1] ←Page #971 (47th page of article) Figure 30 & Page #971 (47th page of article) Figure 30 & Page #973 (49th page of article) Table 28
- ^ [1] ←Page #971 (47th page of article) Figure 30 & Page #971 (47th page of article) Figure 30 & Page #973 (49th page of article) Table 28
- ^ [1] ←Page #971 (47th page of article) Figure 30 & Page #971 (47th page of article) Figure 30 & Page #973 (49th page of article) Table 28
- ^ [1] ←Page #974 (50st page of article) First (left) column, third ¶
- ^ [1] ←Page #937 (13th page of article) Second (right) column, first ¶. Above/before §2
- ^ [1] ←Page #974 (50th page of article) Final ¶ (5th), Second line.
- ^ [1] ←Page #975 (51st page of article) First ¶, first line.
- ^ [1] ←Page #975 (51st page of article) First ¶, 4th line.
- ^ [1] ←Page #973 (49th page of article) §C. & Page #974 (50th page of article) Figure 31 & Page #976 (52nd page of article) Table 29.
- ^ [1] ←Page #974 (50st page of article) First (left) column, fourth ¶
- ^ [1] ←Page #974 (50th page of article) Figure 31 & Page #977 (53rd page of article) Table 30.
- ^ [1] ←Page #974 (50th page of article) Figure 31 & Page #977 (53rd page of article) Table 30.
- ^ [1] ←Page #974 (50th page of article) Figure 31 & Page #977 (53rd page of article) Table 30.
- ^ [1] ←Page #974 (50th page of article) Figure 31 & Page #977 (53rd page of article) Table 30.
- ^ [1] ←Page #978 (54th page of article) §D & Page #980 (56th page of article) Figure 33 & Page #981 (57th page of article) Table 32.
- ^ [1] ←Page #980 (56th page of article) Scheme 52.
- ^ [1] ←Page #963 (39th page of article) 2nd (right side) column, 2nd paragraph.
- ^ [1] ←Page #982 (58th page of article) §G & Page #983 (59th page of article) Figure 36 & Page #984 (60th page of article) Table 35.
- ^ [1] ←Page #979 (55th page of article) Table 31.
- ^ [1] ←Page #981 (57th page of article) §E & Page #982 (58th page of article) Table 33.
- ^ [1] ←Page #970 (46th page of article) §B, 10th line
- ^ [1] ←Page #971 (47th page of article) 1st ¶, 10th line
- ^ [1] ←Page #949 (25th page of article) 3rd ¶, 20th line
- ^ [1] ←Page #982 (58th page of article) 3rd ¶, lines 2, 5 & 6.
- ^ [1] ←Page #982 (58th page of article) §F, Table 34 & Figure 35.
- ^ [1] ←Page #984 (60th page of article) §H, Figure 37 & Page #985 (61st page of article) Table 36.
- ^ [1] ←Page #984 (60th page of article) Scheme 56.
- ^ [1] ←Page #986 (62nd page of article) §I, Table 37 & Scheme 58
- ^ [1] ←Page #1,014 (90th page of article) §VIII, A. Figure 59.
- ^ [1] ←Page #1,016 (92nd page of article) Figure 60.
- ^ [1] ←Page #987 (63rd page of article) §IV, Figure 39 & Page #988 (64th page of article) Table 38.
- ^ [1] ←Page #987 (63rd page of article) Figure 40, Page #988 (64th page of article) §B & Page #989 (65th page of article) Table 39.
- ^ [1] ←Page #987 (63rd page of article) Figure 41, Page #989 (65th page of article) §C & Page #990 (66th page of article) Table 40.
- ^ [1] ←Page #988 (64th page of article) Figure 42, Page #990 (66th page of article) §2 & Page #992 (68th page of article) Table 41.
- ^ [1] ←Page #988 (64th page of article) Figure 43, Page #992 (68th page of article) §3 & Table 42.
- ^ [1] ←Page #1,011 (87th page of article) §VII (7) 1st ¶.
- ^ [1] ←Page #969 (45th page of article) 2nd (right-side) column 2nd ¶.
Reference
- ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q r s t u proti w X y z aa ab ac inzerát ae af ag ah ai aj ak al dopoledne an ao ap vod ar tak jako Singh, Satendra; et al. (2000). "Chemistry, Design, and Structure-Activity Relationship of Cocaine Antagonists" (PDF). Chem. Rev. 100 (3): 925–1024. doi:10.1021/cr9700538. PMID 11749256.
- ^ Watson-Williams, E (1925). "Psicaine: An Artificial Cocaine". Br Med J. 1 (3340): 11. doi:10.1136/bmj.1.3340.11. PMC 2196615. PMID 20771843.
- ^ A b Singh, S; Basmadjian, GP; Avor, K; Pouw, B; Seale, TW (1997). "A convenient synthesis of 2?- or 4?-hydroxycocaine". Synthetic Communications. 27 (22): 4003–4012. doi:10.1080/00397919708005923.
et. el-Moselhy, TF; Avor, KS; Basmadjian, GP (Sep 2001). "2?-substituted analogs of cocaine: synthesis and dopamine transporter binding potencies". Archiv der Pharmazie (Weinheim). 334 (8–9): 275–8. doi:10.1002/1521-4184(200109)334:8/9<275::aid-ardp275>3.0.co;2-b. PMID 11688137.
et. Seale, TW; Avor, K; Singh, S; Hall, N; Chan, HM; Basmadjian, GP (1997). "2?-Substitution of cocaine selectively enhances dopamine and norepinephrine transporter binding". NeuroReport. 8 (16): 3571–5. doi:10.1097/00001756-199711100-00030. PMID 9427328. - ^ A b Smith, RM; Poquette, MA; Smith, PJ (1984). "Hydroxymethoxybenzoylmethylecgonines: New metabolites of cocaine from human urine". Journal of Analytical Toxicology. 8 (1): 29–34. doi:10.1093/jat/8.1.29. PMID 6708474.
- ^ Gatley SJ, Yu DW, Fowler JS, MacGregor RR, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP, Martin T, Shea CE, Volkow ND (March 1994). "Studies with differentially labeled [11C]cocaine, [11C]norcocaine, [11C]benzoylecgonine, and [11C]- and 4′-[18F]fluorococaine to probe the extent to which [11C]cocaine metabolites contribute to PET images of the baboon brain". Journal of Neurochemistry. 62 (3): 1154–62. doi:10.1046/j.1471-4159.1994.62031154.x. PMID 8113802.
- ^ Carroll, F. I.; Lewin, A. H.; Boja, J. W.; Kuhar, M. J. (1992). "Cocaine Receptor: Biochemical Characterization and Structure-Activity Relationships of Cocaine Analogues at Dopamine Transporter". Journal of Medicinal Chemistry. 35 (6): 969–981. doi:10.1021/jm00084a001. PMID 1552510.
- ^ Seale, TW; Avor, K; Singh, S; Hall, N; Chan, HM; Basmadjian, GP (1997). "2′-Substitution of cocaine selectively enhances dopamine and norepinephrine transporter binding". NeuroReport. 8 (16): 3571–5. doi:10.1097/00001756-199711100-00030. PMID 9427328.
- ^ Buckett, W. R.; Farquharson, Muriel E.; Haining, C. G. (1964). "The analgesic properties of some 14-substituted derivatives of codeine and codeinone". J. Pharm. Pharmacol. 16 (3): 174–182. doi:10.1111/j.2042-7158.1964.tb07440.x. PMID 14163981.
- ^ Sakamuri, Sukumar; et al. (2000). "Synthesis of novel spirocyclic cocaine analogs using the Suzuki coupling". Čtyřstěn dopisy. 41 (13): 2055–2058. doi:10.1016/S0040-4039(00)00113-1.
- ^ Isomura, Shigeki; Hoffman, Timothy Z.; Wirsching, Peter; Janda, Kim D. (2002). "Benzoylthio-. cocaine, analogue substitution. Synthesis, Properties, and Reactivity of Cocaine Benzoylthio Ester Possessing the Cocaine Absolute Configuration". J. Am. Chem. Soc. 124 (14): 3661–3668. doi:10.1021/ja012376y. PMID 11929256.
- ^ Davis, Franklin A.; Gaddiraju, Narendra V.; Theddu, Naresh; Hummel, Joshua R.; Kondaveeti, Sandeep K.; Zdilla, Michael J. (2012). "Enantioselective Synthesis of Cocaine C-1 Analogues using Sulfinimines (N-Sulfinyl Imines)". The Journal of Organic Chemistry. 77 (5): 2345–2359. doi:10.1021/jo202652f. ISSN 0022-3263. PMID 22300308.
- ^ A b C Reith, M. E. A.; Ali, S .; Hashim, A.; Sheikh, I. S.; Theddu, N.; Gaddiraju, N. V.; Mehrotra, S.; Schmitt, K. C.; Murray, T. F.; Sershen, H.; Unterwald, E. M.; Davis, F. A. (2012). "Novel C-1 Substituted Cocaine Analogs Unlike Cocaine or Benztropine". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 343 (2): 413–425. doi:10.1124/jpet.112.193771. ISSN 1521-0103. PMC 3477221. PMID 22895898. Full article
- ^ Sharkey, J; Glen, KA; Wolfe, S; Kuhar, MJ (1988). "Cocaine binding at sigma receptors". Eur J Pharmacol. 149 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0014-2999(88)90058-1. PMID 2840298.
- ^ Nuwayhid, Samer J.; Werling, Linda L. (2006). "Sigma2 (σ2) receptors as a target for cocaine action in the rat striatum". European Journal of Pharmacology. 535 (1–3): 98–103. doi:10.1016/j.ejphar.2005.12.077. ISSN 0014-2999. PMID 16480713.
- ^ Involvement of the Sigma1 Receptor in Cocaine-induced Conditioned Place Preference: Possible Dependence on Dopamine Uptake Blockade Pascal Romieu et al. Neuropsychopharmacology (2002) 26 444-455.10.1038/S0893-133X(01)00391-8
- ^ Yoshihiro Hamaya, Hesham Abdelrazek, Gary R. Strichartz (2002). "A-854: Comparative Potency for Impulse-Blockade and for Cutaneous Analgesia of Traditional and Novel Local Anesthetics". Abstracts of American Society of Anesthesiologists Annual Meeting.
...hydroxypropylbenzoylecgonine (HPBE) is the only effective analgesic compound in [Esterom].
CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)[trvalý mrtvý odkaz ] - ^ A b C d E F G U.S. Patent 6,479,509
- ^ Kozikowski, A. P.; Simoni, D.; Roberti, M.; Rondanin, R.; Wang, S .; Du, P.; Johnson, K. M. (1999). "Synthesis of 8-oxa analogues of norcocaine endowed with interesting cocaine-like activity". Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 9 (13): 1831–1836. doi:10.1016/S0960-894X(99)00273-5. PMID 10406650.
- ^ Hoepping, Alexander (2000). "Novel Conformationally Constrained Tropane Analogues by 6- e ndo-trig Radical Cyclization and Stille Coupling − Switch of Activity toward the Serotonin and/or Norepinephrine Transporter". Journal of Medicinal Chemistry. 43 (10): 2064–2071. doi:10.1021/jm0001121. PMID 10821718.
- ^ Zhang, Ao (2002). "Thiophene derivatives: a new series of potent norepinephrine and serotonin reuptake inhibitors". Bioorganic. 12 (7): 993–995. doi:10.1016/S0960-894X(02)00103-8. PMID 11909701.
- ^ Zhang, Ao (2002). "Further Studies on Conformationally Constrained Tricyclic Tropane Analogues and Their Uptake Inhibition at Monoamine Transporter Sites: Synthesis of ( Z )-9-(Substituted arylmethylene)-7-azatricyclo[4.3.1.0 3,7 ]decanes as a Novel Class of Serotonin Transporter Inhibitors". Journal of Medicinal Chemistry. 45 (9): 1930–1941. doi:10.1021/jm0105373. PMID 11960503.
- ^ Davies, HM; Saikali, E; Sexton, T; Childers, SR (1993). "Novel 2-substituted cocaine analogs: binding properties at dopamine transport sites in rat striatum". Eur. J. Pharmacol. 244 (1): 93–7. doi:10.1016/0922-4106(93)90063-f. PMID 8420793.
- ^ "Drugbank website "drug card", "(DB00907)" for Cocaine: Giving ten targets of the molecule in vivo, including dopamine/serotonin sodium channel affinity & K-opioid affinity". Drugbank.ca. Citováno 9. března 2010.
- ^ Sahlholm, Kristoffer; Nilsson, Johanna; Marcellino, Daniel; Fuxe, Kjell; Århem, Peter (2012). "Voltage sensitivities and deactivation kinetics of histamine H3 a H4 receptors". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 1818 (12): 3081–3089. doi:10.1016/j.bbamem.2012.07.027. PMID 22885137. ...Agonist potency at some neurotransmitter receptors has been shown to be regulated by voltage, a mechanism which has been suggested to play a crucial role in the regulation of neurotransmitter release by inhibitory autoreceptors...
- ^ Enantioselective synthesis of strobamine and its analogues Xing Zhang et al. Center for Organic and Medicinal Chemistry, Research Triangle Institute. Issue in Honor of Prof. James M.Cook ARKIVOC 2010 (iv)96-103
- ^ The Alkaloids; Sv. 44, Geoffrey Cordell
- ^ A b Appell, Michael; Dunn, William J.; Reith, Maarten E.A.; Miller, Larry; Flippen-Anderson, Judith L. (2002). "An Analysis of the Binding of Cocaine Analogues to the Monoamine Transporters Using Tensor Decomposition 3-D QSAR". Bioorganická a léčivá chemie. 10 (5): 1197–1206. doi:10.1016/S0968-0896(01)00389-3. ISSN 0968-0896. PMID 11886784.
- ^ Hicks, MJ; De, BP; Rosenberg, JB; Davidson, JT; Moreno, AY; Janda, KD; Wee, S; Koob, GF; Hackett, NR; Kaminsky, SM; Worgall, S; Toth, M; Mezey, JG; Crystal, RG (2011). "Cocaine analog coupled to disrupted adenovirus: a vaccine strategy to evoke high-titer immunity against addictive drugs". Mol Ther. 19 (3): 612–9. doi:10.1038/mt.2010.280. PMC 3048190. PMID 21206484.
- ^ Kinsey, BM; Kosten, TR; Orson, FM (2010). "Active immunotherapy for the Treatment of Cocaine Dependence". Drugs of the Future. 35 (4): 301–306. doi:10.1358/dof.2010.035.04.1474292. PMC 3142961. PMID 21796226.
- ^ Wee, S; Hicks, MJ; De, BP; Rosenberg, JB; Moreno, AY; Kaminsky, SM; Janda, KD; Crystal, RG; Koob, GF (2011). "Novel cocaine vaccine linked to a disrupted adenovirus gene transfer vector blocks cocaine psychostimulant and reinforcing effects". Neuropsychofarmakologie. 37 (5): 1083–91. doi:10.1038/npp.2011.200. PMC 3306868. PMID 21918504.
- ^ Catalytic antibodies against cocaine and methods of using and producing same Google patents US 6566084 B1
- ^ Deng, Shixian; Bharat, Narine; de Prada, Paloma; Landry, Donald W. (2004). "Substrate-assisted antibody catalysis". Organic & Biomolecular Chemistry. 2 (3): 288–90. doi:10.1039/b314264g. ISSN 1477-0520. PMID 14747854.
- ^ Ho, M; Segre, M (2003). "Inhibition of cocaine binding to the human dopamine transporter by a single chain anti-idiotypic antibody: its cloning, expression, and functional properties". Biochim Biophys Acta. 1638 (3): 257–66. doi:10.1016/s0925-4439(03)00091-7. PMC 3295240. PMID 12878327.
- ^ Schabacker, DS; Kirschbaum, KS; Segre, M (2000). "Exploring the feasibility of an anti-idiotypic cocaine vaccine: analysis of the specificity of anticocaine antibodies (Ab1) capable of inducing Ab2beta anti-idiotypic antibodies". Imunologie. 100 (1): 48–56. doi:10.1046/j.1365-2567.2000.00004.x. PMC 2326984. PMID 10809958.
- ^ Zhou, Jia; He, Rong; Johnson, Kenneth M.; Ye, Yanping; Kozikowski, Alan P. (2004). "Piperidine-Based Nocaine/Modafinil Hybrid Ligands as Highly Potent Monoamine Transporter Inhibitors: Efficient Drug Discovery by Rational Lead Hybridization". Journal of Medicinal Chemistry. 47 (24): 5821–5824. doi:10.1021/jm040117o. ISSN 0022-2623. PMC 1395211. PMID 15537337.
- ^ Skeptics Stack Exchange: Is sugar one element away from cocaine (or any other drug?)
- ^ Velázquez-Sánchez, Clara; García-Verdugo, José M.; Murga, Juan; Canales, Juan J. (2013). "The atypical dopamine transport inhibitor, JHW 007, prevents amphetamine-induced sensitization and synaptic reorganization within the nucleus accumbens". Pokrok v neuro-psychofarmakologii a biologické psychiatrii. 44: 73–80. doi:10.1016/j.pnpbp.2013.01.016. ISSN 0278-5846. PMID 23385166.
- ^ Tanda, G; Newman, A; Ebbs, AL; Tronci, V; Green, J; Tallarida, RJ; Katz, JL (2009). "Combinations of Cocaine with other Dopamine Uptake Inhibitors: Assessment of Additivity". J Pharmacol Exp Ther. 330 (3): 802–9. doi:10.1124/jpet.109.154302. PMC 2729796. PMID 19483071.
- ^ Schmitt, KC; Rothman, RB; Reith, ME (2013). "Nonclassical pharmacology of the dopamine transporter: atypical inhibitors, allosteric modulators, and partial substrates". J. Pharmacol. Exp. Ther. 346 (1): 2–10. doi:10.1124/jpet.111.191056. PMC 3684841. PMID 23568856.
- ^ A b C Rothman, RB; Baumann, MH; Prisinzano, TE; Newman, AH (2008). "Dopamine transport inhibitors based on GBR12909 and benztropine as potential medications to treat cocaine addiction". Biochem Pharmacol. 75 (1): 2–16. doi:10.1016/j.bcp.2007.08.007. PMC 2225585. PMID 17897630.
- ^ Runyon, SP; Carroll, FI (2006). "Dopamine transporter ligands: recent developments and therapeutic potential". Curr Top Med Chem. 6 (17): 1825–43. doi:10.2174/156802606778249775. PMID 17017960.
- ^ A b C d Loland, C. J.; Desai, R. I.; Zou, M.-F.; Cao, J .; Grundt, P.; Gerstbrein, K.; Sitte, H. H.; Newman, A. H.; Katz, J. L.; Gether, U. (2007). "Relationship between Conformational Changes in the Dopamine Transporter and Cocaine-Like Subjective Effects of Uptake Inhibitors". Molekulární farmakologie. 73 (3): 813–823. doi:10.1124/mol.107.039800. ISSN 0026-895X. PMID 17978168.
- ^ Dallanoce, Clelia; Canovi, Mara; Matera, Carlo; Mennini, Tiziana; De Amici, Marco; Gobbi, Marco; De Micheli, Carlo (2012). "A novel spirocyclic tropanyl-Δ2-isoxazoline derivative enhances citalopram and paroxetine binding to serotonin transporters as well as serotonin uptake". Bioorganická a léčivá chemie. 20 (21): 6344–6355. doi:10.1016/j.bmc.2012.09.004. ISSN 0968-0896. PMID 23022052.
- ^ C. Dallanoce et al. - Bioorg. Med. Chem. 20 (2012) 6344-6355
- ^ Xu, Y. T.; Kaushal, N.; Shaikh, J.; Wilson, L. L.; Mesangeau, C.; McCurdy, C. R.; Matsumoto, R. R. (2010). "A Novel Substituted Piperazine, CM156, Attenuates the Stimulant and Toxic Effects of Cocaine in Mice". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 333 (2): 491–500. doi:10.1124/jpet.109.161398. ISSN 0022-3565. PMC 2872963. PMID 20100904.
- ^ Banister, Samuel D.; Manoli, Miral; Barron, Melissa L.; Werry, Eryn L.; Kassiou, Michael (2013). "N-substituted 8-aminopentacyclo[5.4.0.02,6.03,10.05,9]undecanes as σ receptor ligands with potential neuroprotective effects". Bioorganická a léčivá chemie. 21 (19): 6038–6052. doi:10.1016/j.bmc.2013.07.045. ISSN 0968-0896. PMID 23981939.
- ^ Ruetsch, YA; Böni, T; Borgeat, A (Aug 2001). "From cocaine to ropivacaine: the history of local anesthetic drugs". Curr Top Med Chem. 1 (3): 175–82. doi:10.2174/1568026013395335. PMID 11895133.
- ^ A b Wilcox, K.M.; Kimmel, H.L.; Lindsey, K.P.; Votaw, J.R.; Goodman, M.M.; Howell, L.L. (2005). "In vivo comparison of the reinforcing and dopamine transporter effects of local anesthetics in rhesus monkeys" (PDF). Synapse. 58 (4): 220–228. CiteSeerX 10.1.1.327.1264. doi:10.1002/syn.20199. PMID 16206183. Archivovány od originál (PDF) dne 06.06.2010.
- ^ A b Schoenberger, Matthias; Damijonaitis, Arunas; Zhang, Zinan; Nagel, Daniel; Trauner, Dirk (2014). "Development of a New Photochromic Ion Channel Blocker via Azologization of Fomocaine". ACS Chemical Neuroscience. 5 (7): 514–518. doi:10.1021/cn500070w. ISSN 1948-7193. PMC 4102962. PMID 24856540. nih.gov article
- ^ U.S. Patent 6,479,509 Patent inventor Frank Ivy Carroll, Assignee: Research Triangle Institute
- ^ NÁS.patent US6479509 B1 struktury dané k odeslání, 5. sloučenina dole na obrázku.
