Antagonista vazopresinového receptoru - Vasopressin receptor antagonist - Wikipedia

A antagonista receptoru vazopresinu (VRA) je látka, která narušuje působení na vazopresinové receptory. Nejčastěji se VRA používají k léčbě hyponatrémie, zejména u pacientů s městnavé srdeční selhání, játra cirhóza nebo SIADH.[1]

Typy

Vaptany

„Vaptanové“ léky působí tak, že přímo blokují působení vazopresinu receptory (PROTI1A, PROTI1B a PROTI2 ). Tyto receptory mají řadu funkcí, s V1A a V2 receptory jsou exprimovány periferně a podílejí se na modulaci krevního tlaku a funkce ledvin, zatímco V1A a V1B receptory jsou exprimovány v centrálním nervovém systému. PROTI1A je exprimován v mnoha oblastech mozku a byl spojen s řadou sociálního chování u lidí a zvířat.

Třída léčiv vaptan obsahuje řadu sloučenin s různou selektivitou, z nichž některé jsou od roku 2009 buď již v klinickém použití, nebo v klinických studiích.[2][3][4]

Neselektivní (smíšený V1A/PROTI2)
PROTI1A selektivní (V.1RA)
PROTI1B selektivní (V.3RA)
PROTI2 selektivní (V.2RA)

Demeclocyklin a lithium

Demeclocyklin, tetracyklinové antibiotikum, se někdy používá k blokování účinku vazopresinu v ledvinách při hyponatrémii v důsledku nevhodně vysoké sekrece vazopresinu (SIADH ), když selhalo omezení tekutin.[5] Demeclocyklin však není přímým antagonistou vazopresinových receptorů, ale spíše inhibuje aktivaci intracelulární kaskáda druhého posla tohoto receptoru v ledvinách neznámým mechanismem.[6][7]

Lithium, tak jako uhličitan lithný, má podobné vlastnosti jako demeclocyklin při působení vasopresinu v ledvinách a byl klinicky používán před demeclocyklinem, který jej u této indikace do značné míry nahradil.[6][7]

Lékařské použití

Hyponatrémie

PROTI2R antagonisté se stali základem léčby euvolemic (tj., SIADH pooperační hyponatrémie ) a hypervolemický hyponatrémie (tj. CHF a cirhóza ).[8] PROTI2RA předvídatelně způsobují akvaréza vedoucí ke zvýšení [Na+] u většiny pacientů s hyponatremií v důsledku SIADH, CHF a cirhózy. Optimální využití VRA dosud nebylo stanoveno, ale některé předpovědi lze učinit s přiměřenou jistotou. U hyponatrémie u hospitalizovaných pacientů, kteří nejsou schopni užívat léky perorálně, nebo u pacientů, u nichž je požadována rychlejší náprava hyponatrémie, konivaptan (PROTI1/PROTI2R antagonista) bude pravděpodobně preferovaným činidlem. Selektivní V2R antagonisté, jako je tolvaptan, lixivaptan bude pravděpodobně užitečné u pacientů, pro které je vhodná perorální léčba, a u chroničtějších forem hyponatrémie.[8]

Městnavé srdeční selhání

Neurohormonální aktivace charakteristická pro CHF, včetně zvýšeného reninu, angiotensinu, aldosteronu a katecholaminů, přispívá k progresi CHF. Bylo navrženo, že kardiovaskulární úmrtnost může být snížena selektivním V2RA jako např tolvaptan ve skupině s vyšším rizikem s poruchou funkce ledvin nebo závažnými městnavými nálezy.[8] Ale dokud není indikována FDA pro použití při CHF s doprovodnou hyponatremií nebo bez ní, VRA se u pacientů s CHF nedoporučují.[8]

Cirhóza

PROTI2RA může být zvláště prospěšná při léčbě pacientů s pokročilým onemocněním jater cirhóza a ascites.[9] Blokáda V2R vyvolá efektivní akvaréza a inhibice V2zprostředkovaná vazodilatace. Tato akvaréza v kombinaci s a diuréza, může poskytnout potenciální terapii pro pacienty s rezistentním ascitem. PROTI2 antagonismus receptoru zvyšuje plazmatickou koncentraci vasopresinu, což může způsobit bezohlednou hyperstimulaci vazokonstriktoru V1 receptor. Vzhledem k potenciální hyperstimulaci V1R, V2RA může mít další sekundární preventivní výhody u pacientů s cirhózou prostřednictvím snížení portálního tlaku a sníženého rizika krvácení z varixů.[9]

Polycystické onemocnění ledvin

Polycystinové defekty zvyšují intracelulárně tábor, sekundární posel pro vasopresin působící na V2R, což vede k rozvoji cyst.[8] geny závislé na cAMP podporují sekreci tekutin do vývoje cyst ledvin a zvyšují buněčnou proliferaci. Studie na několika zvířecích modelech polycystických onemocnění ledvin ukázaly zmenšení velikosti ledvin a objemu cyst po léčbě specifickým V2 antagonista receptoru.[8] Kompletní terapeutické studie s V.2V současné době probíhají RA u pacientů s autozomálně dominantním polycystickým onemocněním ledvin.[8]

Nefrogenní diabetes insipidus

Kongenitální nefrogenní diabetes insipidus (NDI) může být výsledkem V.2R nebo aquaporin-2 (AQP2) mutace. Exogenně podávané V2Antagonisté R se mohou vázat na nesprávně složený intracelulární V2R a zlepšit dopravu V2R do buněčné membrány.[8] Klinické studie u pacientů s X-vazbou NDI ukázal, že selektivní V1R antagonista relcovaptan (SR49059, Sanofi-Aventis) významně zvýšila osmolalitu moči a snížila 24hodinový průtok moči.[8] Tak V1R a / nebo V2Antagonisté R mohou sloužit jako molekulární chaperony ke zmírnění defektů nesprávného skládání u vybraných pacientů s NDI typu 2.[8]

Reference

  1. ^ Palm C, Pistrosch F, Herbrig K, Gross P (červenec 2006). "Antagonisté vazopresinu jako akvaretická činidla pro léčbu hyponatrémie". Dopoledne. J. Med. 119 (7 Suppl 1): S87–92. doi:10.1016 / j.amjmed.2006.05.014. PMID  16843091.
  2. ^ Serradeil-Le Gal, C; Wagnon, J; Valette, G; Garcia, G; Pascal, M; Maffrand, JP; Le Fur, G (2002). Nepeptidové antagonisty receptoru vazopresinu: vývoj selektivních a orálně aktivních ligandů receptorů V1a, V2 a V1b. Pokrok ve výzkumu mozku. 139. 197–210. doi:10.1016 / S0079-6123 (02) 39017-4. ISBN  978-0-444-50982-6. PMID  12436936.
  3. ^ Lemmens-Gruber, R; Kamyar, M (2006). "Antagonisté vazopresinu". Buněčné a molekulární biologické vědy. 63 (15): 1766–79. doi:10.1007 / s00018-006-6054-2. PMID  16794787.
  4. ^ Decaux, G; Soupart, A; Vassart, G (2008). "Nepeptidové antagonisty argininu a vazopresinu: vaptany". Lanceta. 371 (9624): 1624–32. doi:10.1016 / S0140-6736 (08) 60695-9. PMID  18468546.
  5. ^ Padfield PL, Hodsman GP, ​​Morton JJ (září 1978). „Demeklocyklin v léčbě syndromu nevhodného uvolňování antidiuretického hormonu: s měřením plazmatické ADH“. Postgrad Med J. 54 (635): 623–7. doi:10.1136 / pgmj.54.635.623. PMC  2425217. PMID  103083.
  6. ^ A b Ajay K. Singh; Gordon H. Williams (12. ledna 2009). Učebnice nefroendokrinologie. Akademický tisk. 250–251. ISBN  978-0-08-092046-7.
  7. ^ A b L. Kovács; B. Lichardus (6. prosince 2012). Vasopresin: narušená sekrece a její účinky. Springer Science & Business Media. 179–180. ISBN  978-94-009-0449-1.
  8. ^ A b C d E F G h i j Greenberg A, Verbalis JG (2006). "Antagonisté receptoru vazopresinu". Kidney Int. 69 (12): 2124–30. doi:10.1038 / sj.ki.5000432. PMID  16672911.
  9. ^ A b Ferguson JW, Therapondos G, Newby DE, Hayes PC (2003). "Terapeutická role antagonismu receptoru vazopresinu u pacientů s jaterní cirhózou". Clin Sci (Lond). 105 (1): 1–8. doi:10.1042 / CS20030062. PMID  12639215.