Ergoline - Ergoline

Ergoline
Ergoline Structural Formulas V.1.svg
3D animace molekuly ergoline. Gif
Klinické údaje
ATC kód
  • žádný
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ChEBI
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC14H16N2
Molární hmotnost212.296 g · mol−1
3D model (JSmol )
  (ověřit)

Ergoline je chemická sloučenina, jejíž strukturní kostra je obsažena v různých složkách alkaloidy, označované jako deriváty ergolinu nebo ergolinové alkaloidy. Ergolinové alkaloidy, jedna bytost ergin, byly původně charakterizovány v námel. Některé z nich jsou součástí stavu ergotismus, které mohou mít křečovitou formu nebo gangrenózní formu. Přesto se ukázalo, že mnoho ergolinových alkaloidů je klinicky užitečných. Roční světová produkce námelových alkaloidů se odhaduje na 5 000–8 000 kg všech ergopeptinů a 10 000–15 000 kg kyselina lysergová, používané zejména při výrobě polosyntetických derivátů.[1]

Ostatní, jako např diethylamid kyseliny lysergové, lépe známý jako LSD, plně syntetický derivát a ergin, přírodní derivát nalezený v Argyreia nervosa, Ipomoea tricolor a příbuzné druhy jsou známy psychedelické látky.[2]

Přirozený výskyt

Ergolinové alkaloidy se nacházejí v nižších houby a některé druhy kvetoucí rostliny: Mexické druh Turbina corymbosa a Ipomoea tricolor z Svlačec obecný (ranní sláva) rodina, jejíž semena byla identifikována jako psychedelické rostlinné léky známé jako „ololiuhqui“ a „tlitliltzin“.[3][4] Hlavní alkaloidy v semenech jsou ergin a jeho optický izomer isoergin, s několika dalšími deriváty kyseliny lysergové a klaviny přítomnými v menším množství. The havajský druh Argyreia nervosa zahrnuje podobné alkaloidy. Je možné, i když to není prokázáno ergin nebo isoergin jsou zodpovědní za psychedelické účinky. Také v Convolvulaceae může existovat plísňový původ ergolinových alkaloidů. Stejně jako námelové alkaloidy v některých jednoděložných rostlinách se v rostlině nacházejí také ergolinové alkaloidy Ipomoea asarifolia (Convolvulaceae) jsou produkovány přenosem semen endofytický rozhodující houba.[5]

Dějiny

Ergoline alkaloidy byly poprvé izolovány z námel, houba, která infikuje žito a způsobuje ergotismus nebo oheň svatého Antonína.[6] Zprávy o toxických účincích ergolinových alkaloidů pocházejí z 12. století.[7] Ergot má také dlouhou historii léčebného použití, což vedlo k pokusům chemicky charakterizovat jeho aktivitu. První zprávy o jeho použití pocházejí z roku 1582, kdy porodní asistentky používaly v malých dávkách přípravky námele k vyvolání silných kontrakcí dělohy.[1][7] První použití ergolinových alkaloidů v moderní medicíně popsal v roce 1808 americký lékař John Stearns, který referoval o kontrakčních děložních akcích přípravy námele jako léku na „urychlení porodu“.[1]

Pokusy charakterizovat aktivitu ergolinových alkaloidů začaly v roce 1907 izolací ergotoxinu G. Bargerem a F. H. Carrinem.[8] Průmyslová výroba námelových alkaloidů však začala až v roce 1918 Arthur Stoll patentoval izolaci ergotamin tartrát, který byl uveden na trh společností Sandoz v roce 1921. Po stanovení základní chemické struktury chemická struktura námelových alkaloidů v roce 1930 začala éra intenzivního průzkumu syntetických derivátů a explodovala průmyslová výroba ergolinových alkaloidů, přičemž společnost Sandoz byla i nadále vedoucí společností v jejich celosvětové výrobě až do roku 1950, kdy se objevili další konkurenti.[1][8] Společnost, nyní přejmenovaná Novartis si stále zachovává své vedoucí postavení v produkci námelových alkaloidů. V roce 1943 Arthur Stoll a Albert Hofmann uvádí první celkovou syntézu námelového alkaloidu, ergometrinu.[9] Ačkoli syntéza nenalezla žádnou průmyslovou aplikaci, byl to v tomto odvětví obrovský skok vpřed.

Použití

Existuje řada klinicky užitečných derivátů ergolinu pro účely vazokonstrikce zacházení s migrény a léčba Parkinsonova choroba. Ergolinové alkaloidy si našly své místo ve farmakologii dlouho před moderní medicínou, protože porodní asistentky ve 12. století často používaly přípravky námele ke stimulaci porodu.[10] Po izolaci ergometrinu Arthurem Stollem bylo dobře prozkoumáno terapeutické použití derivátů ergolinu.

Bylo vyvoláno vyvolání kontrakcí dělohy přípravou námelu ergonovin, derivát ergolinu nacházející se v námelu, který je silný oxytocic. Z tohoto, methergin, syntetický derivát, byl objasněn.[7] Při použití k usnadnění porodu dítěte mohou deriváty ergolinu přecházet do mateřské mléko a neměla by se používat během kojení.[11] Jsou to dodavatelé dělohy, kteří mohou během těhotenství zvyšovat riziko potratu.[3]

Dalším příkladem lékařsky relevantních ergolinových alkaloidů je ergotamin, alkaloid také nacházející se v námelu. Působí jako vazokonstriktor a byla údajně kontrolována migrény. Z ergotaminu se anti-migréna léky dihydroergotamin a metysergid vyvinul Albert Hofmann.[12]

Ergolinové deriváty, jako např hydergin, směs dihydroergotoxinových mesylátů nebo ergolin mesylátů, se také používají při léčbě demence. Použití těchto alkaloidů při léčbě Parkinsonova choroba byl také prominentní. Drogy jako bromokriptin působí jako dopaminový receptor agonista, stimulující nervy, které řídí pohyb.[13] Mezi novější syntetické deriváty ergolinu, které byly syntetizovány pro léčbu Parkinsonovy choroby, patří pergolid a lisurid, které oba působí také jako agonisté dopaminu.[13]

Neslavný derivát ergolinu je psychedelická droga LSD, zcela syntetický ergolinový alkaloid, který objevil Albert Hofmann. LSD je považován za Rozvrh I kontrolované látky. Ergometrin a ergotamin jsou zahrnuty jako prekurzory plánu I do Úmluva OSN proti nedovolenému obchodu s omamnými a psychotropními látkami.[14]

Mechanismus účinku

Mechanismus ergolinových alkaloidů se u jednotlivých derivátů liší. Na kostře ergolinu lze provést řadu modifikací za účelem výroby lékařsky relevantních derivátů. Mezi typy potenciálních léků na bázi ergolinu patří dopaminergní, antidopaminergní, serotonergní, a antiserotonergní.[15] Ergolinové alkaloidy často interferují s více receptorovými místy, což vede k negativním vedlejším účinkům a přidává se k výzvě vývoje léků.

Dopaminergní / antidopaminergní

Bylo hlášeno, že ergoliny, jako je ergotoxin, inhibují reakci deciduomu, která je zvrácena injekcí progesteronu. Byl tedy učiněn závěr, že ergotoxin a související ergoliny působí prostřednictvím hypotalamus a hypofýza inhibovat vylučování z prolaktin.[15] Drogy jako bromokriptin interagují s místy dopaminergních receptorů jako agonisté se selektivitou pro D2 receptory, díky čemuž jsou účinné při léčbě Parkinsonovy choroby. Zatímco část struktury ergolinových alkaloidů odpovědná za dopaminergní vlastnosti ještě nebyla identifikována, z nějakého důvodu je to kvůli pyroleethylaminové skupině, zatímco jiní tvrdí, že je to kvůli dílčí struktuře indoleethylaminu.[15]

Antidopaminergní ergoliny našly použití v antiemetika a při léčbě schizofrenie. Tyto látky jsou neuroleptikum a jsou buď antagonisty dopaminu na postsynaptické úrovni na D2 receptorové místo nebo agonista dopaminu na presynaptické úrovni na D1 receptorové místo.[15] Antagonistické nebo agonistické chování ergolinů je závislé na substrátu a bylo hlášeno smíšené agonistické / antagonistické chování ergolinových derivátů.[15]

Serotonergní / antiserotonergní

Přisuzují se primární výzvy vývoje serotnergních / antiserotonergních ergolinů serotonin nebo 5-HT působící na různá odlišná receptorová místa. Podobně bylo prokázáno, že ergolinové alkaloidy vykazují jak 5-HT agonistické, tak antagonistické chování pro více receptorů, jako je metergolin, 5-HT1A agonista / 5-HT2A antagonista a mesulergin, 5-HT2A / 2C antagonista.[15] Selektivitu a afinitu ergolinů k určitým 5-HT receptorům lze zlepšit zavedením objemné skupiny na fenylový kruh ergolinového skeletu, což by zabránilo interakci ergolinových derivátů s receptory.[15] Tato metodika byla použita k vývoji selektivního 5-HT1A a 5-HT2A zejména ergoliny.

Ergolinové deriváty

Existují 3 hlavní třídy derivátů ergolinu, rozpustné ve vodě amidy z kyselina lysergová, ve vodě nerozpustný ergopeptiny (tj., ergopeptidy ) a klavin skupina.[16]

Amidy kyseliny lysergové

Hlavní článek: Lysergamidy
  • Ergine (LSA, Damid kyseliny lysergové, LAA, LA-111)
  • Ergonovine (ergobasin)
    • HOSPODA: ergometrin
    • Název IUPAC: (8beta (S)) - 9,10-didehydro-N- (2-hydroxy-1-methylethyl) -6-methyl-ergolin-8-karboxamid
    • CAS číslo: 60-79-7
  • Methergine (ME-277)
    • INN: methylergometrin
    • Název IUPAC: (8beta (S)) - 9,10-didehydro-N- (1- (hydroxymethyl) propyl) -6-methyl-ergolin-8-karboxamid
    • CAS číslo: 113-42-8
  • Metysergid (UML-491)
    • INN: metysergid
    • Název IUPAC: (8beta) -9,10-didehydro-N- (l- (hydroxymethyl) propyl) -l, 6-dimethyl-ergolin-8-karboxamid
    • CAS číslo: 361-37-5
  • LSD (Ddiethylamid kyseliny lysergové, LSD-25)
    • INN: lysergid
    • Název IUPAC: (8beta) -9,10-didehydro-N, N-diethyl-6-methyl-ergolin-8-karboxamid
    • CAS číslo: 50-37-3
  • LSH (Da-hydroxyethylamid kyseliny lysergové)
    • Název IUPAC: 9,10-didehydro-N- (1-hydroxyethyl) -6-methylergolin-8-karboxamid
    • CAS číslo: 3343-15-5

Vztah mezi těmito sloučeninami je shrnut v následujícím textu strukturní vzorec a tabulka substitucí.

Substituovaný ergin (strukturní vzorec)
názevR1R2R3
ErgineHHH
ErgonovineHCH (CH3) CH2ACHH
MethergineHCH (CH2CH3) CH2ACHH
MetysergidCH3CH (CH2CH3) CH2ACHH
LSDHCH2CH3CH2CH3

Peptidové alkaloidy

Peptidové námelové alkaloidy nebo ergopeptiny (také známý jako ergopeptidy) jsou deriváty ergolinu, které obsahují tripeptid struktura připojená k základnímu ergolinovému kruhu na stejném místě jako amide skupina derivátů kyseliny lysergové. Tato struktura se skládá z prolin a dvě další a-aminokyseliny spojené neobvykle cyklol tvorba> N-C (OH) laktam prsteny.[17] Níže jsou shrnuty některé důležité ergopeptiny.[18] Kromě následujících ergopeptinů je běžně používaný termín ergotoxin, který odkazuje na směs stejných podílů ergokristinu, ergokorninu a ergokryptinu, přičemž druhá je směs 2: 1 alfa- a beta-ergokryptin.

  • Skupina ergotoxinu (valin jako aminokyselina připojená k ergolinové části, na R2 níže)
    • Ergocristin
    • Ergocornin
      • Název IUPAC: Ergotaman-3 ', 6', 18-trione, 12'-hydroxy-2 ', 5'-bis (1-methylethyl) -, (5'-alpha) -
      • CAS číslo: 564-36-3
    • alfa-Ergokryptin
      • Název IUPAC: Ergotaman-3 ', 6', 18-trione, 12'-hydroxy-2 '- (1-methylethyl) -5' - (2-methylpropyl) -, (5'alpha) -
      • CAS číslo: 511-09-1
    • beta-Ergocryptin
      • Název IUPAC: Ergotaman-3 ', 6', 18-trione, 12'-hydroxy-2 '- (1-methylethyl) -5' - (1-methylpropyl) -, (5'alpha (S))-
      • CAS číslo: 20315-46-2
  • Skupina ergotaminu (alanin v R2)
    • Ergotamin
      • Název IUPAC: Ergotaman-3 ', 6', 18-trione, 12'-hydroxy-2'-methyl-5 '- (fenylmethyl) -, (5'-alfa) -
      • CAS číslo: 113-15-5
    • Ergovalin
      • Název IUPAC: Ergotaman-3 ', 6', 18-trione, 12'-hydroxy-2'-methyl-5 '- (1-methylethyl) -, (5'alpha) -
      • CAS číslo: 2873-38-3
    • alfa-Ergosin
      • Název IUPAC: Ergotaman-3 ', 6', 18-trione, 12'-hydroxy-2'-methyl-5 '- (2-methylpropyl) -, (5'-alfa) -
      • CAS číslo: 561-94-4
    • beta-Ergosin
      • Název IUPAC: Ergotaman-3 ', 6', 18-trione, 12'-hydroxy-2'-methyl-5 '- (1-methylpropyl) -, (5'-alfa (S))-
      • CAS číslo: 60192-59-8
Ergopeptidy (strukturní vzorec)
názevR1R2R3Aminokyselina při R3
ErgocristinCH (CH3)2benzylFenylalanin
ErgocorninCH (CH3)2CH (CH3)2Valine
alfa-ErgokryptinCH (CH3)2CH2CH (CH3)2Leucin
beta-ErgocryptinCH (CH3)2CH (CH3) CH2CH3 (S)Isoleucin
ErgotaminCH3benzylFenylalanin
ErgovalinCH3CH (CH3)2Valine
alfa-ErgosinCH3CH2CH (CH3)2Leucin
beta-ErgosinCH3CH (CH3) CH2CH3 (S)Isoleucin
Bromokriptin (polosyntetický )BrCH (CH3)2CH2CH (CH3)2Leucin

Klavinky

V přírodě jsou vidět například různé modifikace základního ergolinu agroclavin, elymoklavin, lysergol. Ty, z nichž pochází dimethylergolin jsou označovány jako klaviny. Mezi příklady klavinů patří festuclavin, fumigaclavin A, fumigaclavin B. a fumigaclavin C..

Ostatní

Některé syntetické deriváty ergolinu nespadají snadno do žádné z výše uvedených skupin. Některé příklady jsou:

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d Schiff, Paul L. (září 2006). „Ergot and its Alkaloids“. American Journal of Pharmaceutical Education. 70 (5): 98. doi:10,5688 / aj700598. ISSN  0002-9459. PMC  1637017. PMID  17149427.
  2. ^ Juszczak, GR; Swiergiel, AH (2013). „Rekreační využití D-lysergamidu ze semen Argyreia nervosa, Ipomoea tricolor, Ipomoea violacea a Ipomoea purpurea v Polsku“. J Psychoaktivní drogy. 45 (1): 79–93. doi:10.1080/02791072.2013.763570. PMID  23662334.
  3. ^ A b Schardl CL, Panaccione DG, Tudzynski P (2006). „Ergot alkaloidy - biologie a molekulární biologie“. Alkaloidy: Chemie a biologie. 63: 45–86. doi:10.1016 / S1099-4831 (06) 63002-2. ISBN  978-0-12-469563-4. PMID  17133714. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  4. ^ Carod-Artal, FJ (2015). „Halucinogenní léky v předkolumbovských mezoamerických kulturách“. Neurologie. 30 (1): 42–9. doi:10.1016 / j.nrl.2011.07.003. PMID  21893367.
  5. ^ Steiner, U; Ahimsa-Müller, MA; Markert, A; Kucht, S; Groß, J; Kauf, N; Kuzma, M; Zych, M; Lamshöft, M; Furmanowa, M; Knoop, V; Drewke, C; Leistner, E (2006). "Molekulární charakterizace semen přenášených klíčivých hub vyskytujících se na dvouděložných rostlinách (Convolvulaceae)". Planta. 224 (3): 533–44. doi:10.1007 / s00425-006-0241-0. PMID  16525783.
  6. ^ Gerhards, Nina; Neubauer, Lisa; Tudzynski, Paul; Li, Shu-Ming (10.12.2014). „Biosyntetické dráhy námelových alkaloidů“. Toxiny. 6 (12): 3281–3295. doi:10,3390 / toxiny 6123281. ISSN  2072-6651. PMC  4280535. PMID  25513893.
  7. ^ A b C N.J.A. de Groot, Akosua; van Dongen, Pieter W.J .; Vree, Tom B .; Hekster, Yechiel A .; van Roosmalen, Jos (1998). „Ergot Alkaloids“. Drogy. 56 (4): 523–535. doi:10.2165/00003495-199856040-00002. ISSN  0012-6667. PMID  9806101.
  8. ^ A b Sfetcu, Nicolae (2014). Zdraví a drogy - nemoci, předepisování a léky. Lulu.com. ISBN  9781312039995.
  9. ^ Stoll, A .; Hofmann, A. (1965), „Kapitola 21 Námelové alkaloidy“, Alkaloidy: Chemie a fyziologie, Elsevier, 8, str. 725–783, doi:10.1016 / s1876-0813 (08) 60060-3, ISBN  978-0-12-469508-5
  10. ^ Evropská komise. Společné výzkumné středisko. Zpráva o testu odborné způsobilosti referenční laboratoře Evropské unie pro stanovení mykotoxinů námelových alkaloidů v žitě z roku 2017. OCLC  1060942360.
  11. ^ kidsgrowth.org -> Drogy a jiné látky v mateřském mléce Archivováno 2007-06-23 v Archiv. Dnes Citováno 19. června 2009.
  12. ^ Winkelman, Michael. Roberts, Thomas B. (2007). Psychedelická medicína: nové důkazy o léčbě halucinogenními látkami. Vydavatelé Praeger. ISBN  978-0-275-99023-7. OCLC  85813998.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  13. ^ A b Lataste, X. (únor 1984). „Historie a farmakologie agonistů dopaminu“. Kanadský žurnál neurologických věd. 11 (S1): 118–123. doi:10.1017 / S0317167100046266. ISSN  0317-1671. PMID  6713309.
  14. ^ http://www.incb.org/pdf/e/list/red.pdf Archivováno 2008-02-27 na Wayback Machine.
  15. ^ A b C d E F G Mantegani, Sergio; Brambilla, Enzo; Varasi, Mario (květen 1999). "Ergolinové deriváty: afinita a selektivita receptoru". Il FARMAK. 54 (5): 288–296. doi:10.1016 / s0014-827x (99) 00028-2. ISSN  0014-827X. PMID  10418123.
  16. ^ Schardl CL, Panaccione DG, Tudzynski P (2006). „Ergot alkaloidy - biologie a molekulární biologie“. Alkaloidy: Chemie a biologie. 63: 45–86. doi:10.1016 / S1099-4831 (06) 63002-2. ISBN  978-0-12-469563-4. PMID  17133714. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  17. ^ G. Floss, Heinz (1976). "Biosyntéza námelových alkaloidů a příbuzných sloučenin". Zpráva o čtyřstěnu. 32 (14): 873–912. doi:10.1016/0040-4020(76)85047-8.
  18. ^ Yates, S. G .; Plattner, R. D .; Garner, G. B. (1985). „Detekce ergopeptinových alkaloidů v toxické kostřici vysoké Ky-31 infikované endofyty hmotnostní spektrometrií / hmotnostní spektrometrií“ (PDF). Journal of Agricultural and Food Chemistry. 33 (4): 719. doi:10.1021 / jf00064a038.[trvalý mrtvý odkaz ]

externí odkazy