Rasagilin - Rasagiline
Klinické údaje | |
---|---|
Obchodní názvy | Azilect, Azipron a další |
Ostatní jména | VP-1012, N-propargyl-1 (R) -aminoindan[1] |
AHFS /Drugs.com | Monografie |
MedlinePlus | a606017 |
Licenční údaje | |
Těhotenství kategorie |
|
Trasy z správa | Pusou |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status | |
Farmakokinetické data | |
Biologická dostupnost | 36% |
Vazba na bílkoviny | 88 – 94% |
Metabolismus | Játra (CYP1A2 - zprostředkovaný) |
Odstranění poločas rozpadu | 3 hodiny[Citace je zapotřebí ] |
Vylučování | Ledviny a fekální |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEMBL | |
PDB ligand | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C12H13N |
Molární hmotnost | 171.243 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
| |
| |
(co to je?) (ověřit) |
Rasagilin (Azilect, Azipron) je ireverzibilní inhibitor z monoaminooxidáza-B[2] používá se jako monoterapie léčit příznaky brzy Parkinsonova choroba nebo jako doplňková léčba v pokročilejších případech.[3]
Racemickou formu drogy vynalezl Aspro Nicholas na začátku 70. let. Moussa B.H. Youdim identifikovali jako potenciální lék na Parkinsonovu chorobu a ve spolupráci se spolupracovníky v Technion - Izraelský technologický institut v Izraeli a farmaceutické společnosti, Teva Pharmaceutical, identifikoval R-izomer jako aktivní formu léčiva.[4] Společnost Teva ji uvedla na trh ve spolupráci s Lundbeck v Evropě a Eisai v USA a jinde. Byl schválen v Evropě v roce 2005 a v USA v roce 2006.
Lékařské použití
Rasagilin se používá k léčbě příznaků Parkinsonova choroba samostatně nebo v kombinaci s jinými léky. Ukázal účinnost jak u raných, tak u pokročilých Parkinsonových a zdá se být zvláště užitečný při řešení nemotorické příznaky jako únava.[5][6][7]
Rasagilin nebyl testován u těhotných žen a je v USA kategorie těhotenství C.[7]
Vedlejší efekty
Štítek FDA obsahuje varování, že rasagilin může způsobit závažné nežádoucí účinky hypertenze nebo hypotenze, může způsobit ospalost lidí, může u některých lidí zhoršit ovládání motoru, může způsobit halucinace a psychotické chování, může způsobit porucha kontroly impulzů, může zvýšit riziko melanom, a při výběru může způsobit vysokou horečku nebo zmatek.[7]
Nežádoucí účinky, když se lék užívá samostatně, zahrnují příznaky podobné chřipce, bolesti kloubů, deprese, žaludeční nevolnost, bolesti hlavy, závratě a nespavost. Když se vezme s L-DOPA Mezi vedlejší účinky patří zvýšené pohybové problémy, náhodné poranění, náhlé poklesy krevního tlaku, bolesti a otoky kloubů, sucho v ústech, vyrážka, neobvyklé sny a zažívací potíže včetně zvracení, nechutenství, hubnutí, bolesti břicha, nevolnost, zácpa.[7] Pokud se užívají s jinými Parkinsonovými léky než L-DOPA, patří mezi nežádoucí účinky periferní edém, pád, bolest kloubů, kašel a nespavost.[7]
Interakce
Lidé, kteří berou meperidin, tramadol, metadon, propoxyfen, dextromethorfan, Třezalka tečkovaná, cyklobenzaprin, nebo jiný Inhibitor MAO neměli byste užívat rasagilin.[7]
Štítek s drogami FDA nese varování před rizikem serotoninový syndrom když se rasagilin používá s antidepresivy nebo s meperidin.[7] Riziko se však jeví jako nízké na základě multicentrické retrospektivní studie u 1504 lidí, která zkoumala serotoninový syndrom u lidí s PD, kteří byli léčeni rasagilinem plus antidepresivy, rasagilinem bez antidepresiv nebo antidepresivy plus Parkinsonovými léky jinými než rasagilin nebo selegilin ; nebyly zjištěny žádné případy.[5]
Pokud se rasagilin používá s dextromethorfanem, existuje riziko psychózy nebo bizarního chování a existuje riziko neselektivní inhibice MAO a hypertenzní krize, pokud se rasagilin používá s jinými Inhibitory MAO.[7]
Chemie
Rasagilin je molekulárně a propargylamin derivát.[8] Forma uvedená na trh společností Teva a jejími partnery je mesylátová sůl a byla chemicky označena jako: lH-inden-l-amin-2,3-dihydro-N-2-propinyl- (lR) -methansulfonát.[7]
Farmakologie
Mechanismus účinku
Parkinsonova choroba je charakterizována smrtí buněk, které produkují dopamin, a neurotransmiter. Enzym zvaný monoaminooxidáza (MAO) rozkládá neurotransmitery. MAO má dvě formy, MAO-A a MAO-B. MAO-B se rozpadá dopamin. Rasagilin zabraňuje rozpadu dopaminu nevratnou vazbou na MAO-B. Dopamin je proto dostupnější, poněkud kompenzuje snížené množství vyrobené v mozku lidí s Parkinsonovou chorobou.[5]
Selegilin byl prvním selektivním inhibitorem MAO-B. Je to částečně metabolizován na levomethamfetamin (l-metamfetamin), jeden ze dvou enantiomery z metamfetamin, in vivo.[9][10] Zatímco tyto metabolity mohou přispívat ke schopnosti selegilinu inhibovat zpětné vychytávání neurotransmiterů dopamin a norepinefrin, byly také spojovány s ortostatická hypotenze a halucinace u některých lidí.[10][11][12] Rasagilin se metabolizuje na 1 (R) -aminoindan, který nemá žádné vlastnosti podobné amfetaminu[13] a má neuroprotektivní vlastnosti v buňkách a na zvířecích modelech.[14]
Je selektivní pro MAO typu B oproti typu A o faktor čtrnáct.[15]
Metabolismus
Rasagilin se rozkládá na CYP1A2,[16] část cytochrom P450 metabolická cesta v játra. Je kontraindikován u pacientů s jaterní nedostatečností a jeho použití by mělo být pečlivě sledováno u pacientů užívajících jiné léky, které mění normální účinnost této metabolické cesty.[7]
Dějiny
Racemický rasagilin byl objeven a patentován společností Aspro Nicholas v 70. letech jako kandidát na drogu pro léčbu hypertenze.[17]
Moussa Youdim, biochemik, se podílel na vývoji selegilin jako droga pro Parkinsonsa, ve spolupráci s Peterem Reidererem. Chtěl najít podobnou sloučeninu, která by měla méně nežádoucích účinků, a kolem roku 1977, přibližně ve stejnou dobu, se přestěhoval z Londýna do Haify, aby se připojil k fakultě Technion, všiml si, že rasagilin může být potenciálně taková sloučenina.[18] Nazval tuto sloučeninu, AGN 1135.[19]
V roce 1996 Youdim, ve spolupráci s vědci z Technionu a USA Národní institut zdraví a za použití sloučenin vyvinutých s Teva Pharmaceutical, publikovali dokument, ve kterém autoři napsali, že se inspirovali racemickou povahou deprenylu a větší aktivitou jednoho z jeho steroisomerů, L-deprenylu, který se stal selegilin, aby prozkoumali vlastnosti izomerů sloučeniny Aspro a zjistili, že R-izomer měl téměř veškerou aktivitu; to je sloučenina, která se stala rasagilinem.[19] Nazvali mesylátovou sůl R-izomeru TVP-1012 a hydrochloridovou sůl, TVP-101.[19]
Společnosti Teva a Technion podaly patentové přihlášky na tuto racemicky čistou sloučeninu, způsoby její výroby a způsoby jejího použití k léčbě Parkinsonovy choroby a dalších poruch, a společnost Technion nakonec svěřila svá práva společnosti Teva.[20]
Začala Teva rozvoj rasagilinu a do roku 1999 byl ve studiích fáze III a uzavřel partnerství s Lundbeck ve kterém Lundbeck souhlasil s rozdělením nákladů a získal společné právo na prodej této drogy v Evropě.[21] V roce 2003 Teva uzavřela partnerství s Eisai, což dává společnosti Eisai právo společně prodávat lék na Parkinsonovu chorobu v USA a společně vyvíjet a uvádět na trh lék na Alzheimerovu chorobu a další neurologické nemoci.[22]
Byl schválen Evropská agentura pro léčivé přípravky pro Parkinsonovu chorobu v roce 2005[14] a v USA v roce 2006.[8]:255
Výzkum
Účinnost rasagilinu byla testována u lidí s atrofie více systémů ve velké randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii modifikace onemocnění; droga selhala.[23]
Společnost Teva provedla klinické studie, které se snažily dokázat, že rasagilin neléčí pouze příznaky, ale je lékem modifikujícím onemocnění - že ve skutečnosti brání smrti dopaminergních neuronů, které charakterizují Parkinsonovu chorobu, a zpomaluje progresi onemocnění. Provedli dvě klinické studie s názvem TEMPO a ADAGIO, aby se to pokusili dokázat. Poradní výbor FDA jejich tvrzení v roce 2011 zamítl s tím, že výsledky klinických studií neprokázaly, že rasagilin je neuroprotektivní. Hlavním důvodem bylo, že v jedné ze studií byla nižší dávka účinná při zpomalení progrese, ale vyšší dávka nebyla, a to ve světle standardu nemělo smysl reakce na dávku farmakologie.[24][25]
Viz také
Reference
- ^ Akao, Y; et al. (2002). „Lék proti Parkinsonově nemoci, N-propargyl-1 (R) -aminoindan (rasagilin), zvyšuje expresi antiapoptotického bcl-2 v lidských dopaminergních buňkách SH-SY5Y.“ Neurosci Lett. 326 (2): 105–8. doi:10.1016 / s0304-3940 (02) 00332-4. PMID 12057839. S2CID 29736753.
- ^ Oldfield V, Keating GM, Perry CM (2007). „Rasagilin: přehled jeho použití při léčbě Parkinsonovy choroby“. Drogy. 67 (12): 1725–47. doi:10.2165/00003495-200767120-00006. PMID 17683172.
- ^ Gallagher DA, Schrag A (2008). „Dopad novější farmakologické léčby na kvalitu života pacientů s Parkinsonovou chorobou“. Léky na CNS. 22 (7): 563–86. doi:10.2165/00023210-200822070-00003. PMID 18547126. S2CID 29707067.
- ^ Lakhan SE (2007). „Od odborníka na Parkinsonovu chorobu: rasagilin a budoucnost terapie“ (PDF). Molekulární neurodegenerace. 2 (1): 13–5. doi:10.1186/1750-1326-2-13. PMC 1929084. PMID 17617893.
- ^ A b C Stocchi, F; Fossati, C Torti M (2015). „Rasagilin k léčbě Parkinsonovy nemoci: aktualizace“. Pharmacother. 16 (14): 2231–41. doi:10.1517/14656566.2015.1086748. PMID 26364897. S2CID 6823552.
- ^ Elbers, RG; et al. (Říjen 2015). "Zásahy proti únavě při Parkinsonově nemoci". Cochrane Database Syst Rev. 10 (11): 1528–38. doi:10,1002 / mds.26334. PMID 26227071. S2CID 30312372.
- ^ A b C d E F G h i j Informace o předepisování přípravku Azilect Štítek byl naposledy revidován v květnu 2014
- ^ A b Richard B. Silverman, Mark W. Holladay. Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 3. vydání. Academic Press, 2014 ISBN 9780123820310
- ^ Engberg, G; Elebring, T; Nissbrandt, H (1991). „Deprenyl (selegilin), selektivní inhibitor MAO-B s aktivními metabolity; účinky na pohybovou aktivitu, dopaminergní neurotransmisi a rychlost vypalování nigrálních dopaminových neuronů“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 259 (2): 841–7. PMID 1658311.
- ^ A b Lemke, Thomas L .; Williams, David A, eds. (2012). Foyeho principy léčivé chemie. Lippincott Williams & Wilkins. p. 434. ISBN 978-1609133450.
- ^ Bar Am, Orit; Amit, Tamar; Youdim, Moussa B.H. (2004-01-30). "Kontrastní neuroprotektivní a neurotoxické účinky příslušných metabolitů antiparkinsonik rasagilinu a selegilinu". Neurovědy Dopisy. 355 (3): 169–172. doi:10.1016 / j.neulet.2003.10.067. ISSN 0304-3940. PMID 14732458. S2CID 20471004.
- ^ Yasar, S .; Goldberg, J. P .; Goldberg, S. R. (01.01.1996). „Jsou metabolity l-deprenyl (selegilinu) užitečné nebo škodlivé? Indikace z preklinického výzkumu“. Journal of Neural Transmission. Supplementum. 48: 61–73. doi:10.1007/978-3-7091-7494-4_6. ISBN 978-3-211-82891-5. ISSN 0303-6995. PMID 8988462.
- ^ Chen JJ, Swope DM (2005). „Klinická farmakologie rasagilinu: nový propargylamin druhé generace pro léčbu Parkinsonovy choroby“. J Clin Pharmacol. 45 (8): 878–94. doi:10.1177/0091270005277935. PMID 16027398. S2CID 24350277. Archivovány od originál dne 11. 7. 2012. Citováno 2008-08-18.
- ^ A b Schapira, A; Bate, G; Kirkpatrick, P (srpen 2005). „Fresh from the Peiple: Rasagiline“. Nat Rev Drug Discov. 4 (8): 625–6. doi:10.1038 / nrd1803. PMID 16106586.
- ^ Binda C, Hubálek F, Li M, Herzig Y, Sterling J, Edmondson DE, Mattevi A (2005). „Vazba inhibitorů souvisejících s rasagilinem na lidské monoaminooxidázy: kinetická a krystalografická analýza“. Journal of Medicinal Chemistry. 48 (26): 8148–54. doi:10.1021 / jm0506266. PMC 2519603. PMID 16366596.
- ^ Lecht S, Haroutiunian S, Hoffman A, Lazarovici P (2007). „Rasagilin - nový inhibitor MAO B v léčbě Parkinsonovy choroby“. Ther Clin Risk Manag. 3 (3): 467–74. PMC 2386362. PMID 18488080.
- ^ USA 3 513 244. Vidět US patent 5453446, řádky 50-60. Patent US 5453446 byl sporný patent v Teva v. Watson, viz strana 2
- ^ Judy Sielg-Itzkovich pro Jerusalem Post. 13. listopadu 2010. Výroba brnění pro mozek
- ^ A b C Finberg, JP; Lamensdorf, I; Commissiong, JW; Youdim, MB (1996). "Farmakologie a neuroprotektivní vlastnosti rasagilinu. Farmakologie a neuroprotektivní vlastnosti rasagilinu". J Neural Transm Suppl. 48: 95–101. doi:10.1007/978-3-7091-7494-4_9. PMID 8988465.
- ^ Teva v. Watson, viz strana 2
- ^ Rasagiline, Kupsch A (květen 2002). „Teva Pharmaceutical“. Curr Opin Investig Drugs. 3 (5): 794–7. PMID 12090555.
- ^ Tisková zpráva Eisai. 15. května 2003
- ^ Poewe, W; Mahlknecht, P; Krismer, F (2015). "Terapeutické pokroky v atrofii více systémů a progresivní supranukleární obrně". Mov. Disord. 30 (11): 1528–38. doi:10,1002 / mds.26334. PMID 26227071. S2CID 30312372.
- ^ Vadim Sviderski pro agentury Reuters a Haaretz. 19. října 2011 Poradci FDA odmítají žádost společnosti Teva o rozšíření štítku Azilect
- ^ Russel Katz, M.D .; et al. „Základní balíček poradního výboru pro periferní a centrální nervový systém týkající se Azilectu“ (PDF). FDA. Citováno 7. prosince 2011.
externí odkazy
- "Rasagilin". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.
- "Rasagilin mesylát". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.