Krev-mozková bariéra - Blood–brain barrier

Krevně-mozková bariéra
Protective barriers of the brain.jpg
Vyřešte propustnost na BBB
vs. choroidní plexus
Detaily
SystémNeuroimunitní systém
Identifikátory
Zkratka (y)BBB
PletivoD001812
Anatomická terminologie

The hematoencefalická bariéra (BBB) je vysoce selektivní polopropustný hranice endoteliální buňky to brání rozpuštěné látky v oběhu krev z neselektivně přechod do extracelulární tekutina z centrální nervový systém kde neurony pobývat.[1] Hematoencefalická bariéra je tvořena endotelovými buňkami kapilární stěna, astrocyty končetiny zakrývající kapiláru a pericyty vložené do kapiláry bazální membrána.[2] Tento systém umožňuje průchod některých molekul pasivní difúze, stejně jako selektivní a aktivní transport různých živin, iontů, organických aniontů a makromolekul, jako je glukóza, voda a aminokyseliny které jsou rozhodující pro neurální funkci.[3]

Hematoencefalická bariéra omezuje průchod patogeny, difúze rozpuštěné látky v krvi a velký nebo hydrofilní molekuly do mozkomíšní mok, přičemž umožňuje difúzi hydrofobní molekuly (O.2, CO2, hormony) a malé polární molekuly.[4] Buňky bariéry se aktivně přepravují metabolické produkty, jako je glukóza přes bariéru pomocí specifických transportní proteiny.[5] Bariéra také omezuje průchod periferních imunitních faktorů, jako jsou signální molekuly, protilátky a imunitní buňky, do CNS, čímž izoluje mozek před poškozením v důsledku událostí periferní imunity.[6]

Specializované mozkové struktury účastnící se senzorické a sekreční integrace v mozku neurální obvody —The cirkumventrikulární orgány a choroidalis plexus —Mají vysoce propustné kapiláry.[7]

Struktura

Část sítě kapiláry zásobující mozkové buňky
Astrocyty typu 1 obklopující kapiláry v mozku
Skica ukazující složení krevních cév uvnitř mozku

Hematoencefalická bariéra je výsledkem selektivity těsné spojení mezi endotelovými buňkami mozkových kapilár, což omezuje průchod rozpuštěných látek.[1] Na rozhraní mezi krví a mozkem jsou endotelové buňky nepřetržitě spojovány těmito těsnými spoji, které se skládají z menších podjednotek transmembránové proteiny, jako okluzin, klaudiny, junkční adhezní molekula.[5] Každý z těchto transmembránových proteinů je ukotven v endotelových buňkách jiným komplexem proteinů, který zahrnuje těsný spojovací protein 1 a související proteiny.[5]

Hematoencefalická bariéra je složena z endoteliálních buněk, které selektivněji omezují průchod látek z krve než endotelové buňky kapilár kdekoli v těle.[8] Astrocyty buněčné projekce zvané astrocytické nohy (známé také jako „glia limitans ") obklopují endotelové buňky BBB a poskytují těmto buňkám biochemickou podporu.[9] BBB se liší od docela podobných bariéra krev-mozkomíšní mok, což je funkce choroidálních buněk choroidalis plexus, a od hematoencefalická bariéra, což lze považovat za součást celé říše těchto bariér.[10]

Několik oblastí lidského mozku není na mozkové straně BBB. Některé příklady tohoto zahrnují cirkumventrikulární orgány, střecha třetího a čtvrtého komory, kapiláry v epifýze na střeše diencephalon a epifýza. Epifýza vylučuje hormon melatonin "přímo do systémového oběhu",[11] melatonin tedy není ovlivněn hematoencefalickou bariérou.[12]

Rozvoj

Krevně-mozková bariéra se jeví jako funkční v době narození. P-glykoprotein, a přepravce, již existuje v embryonálním endotelu.[13]

Měření mozkové absorpce různých rozpuštěných látek přenášených krví ukázalo, že novorozené endotelové buňky byly funkčně podobné těm u dospělých,[14] což naznačuje, že selektivní BBB je funkční při narození.

Funkce

Viz také: Neuroimunitní systém

Hematoencefalická bariéra účinně chrání mozek před cirkulací patogeny. V souladu s tím infekce přenášené krví mozku jsou vzácné.[1] Infekce mozku, které se vyskytují, je často obtížné léčit. Protilátky jsou příliš velké na to, aby překročily hematoencefalickou bariéru, a jen jisté antibiotika jsou schopni projít.[15] V některých případech musí být lék podán přímo do mozkomíšního moku, kde může vstoupit do mozku křížením bariéra krev-mozkomíšní mok.[16][17]

Krevně-mozková bariéra může být u vybraných netěsná neurologické nemoci, jako Amyotrofní laterální skleróza, epilepsie, mozkové trauma a otoky atd systémové nemoci, jako selhání jater.[1] Během dne se hematoencefalická bariéra stává propustnější zánět, potenciálně umožňující antibiotika a fagocyty pohybovat se přes BBB.[1]

Circumventrikulární orgány

Hlavní článek: Circumventrikulární orgány

Circumventrikulární orgány (CVO) jsou jednotlivé struktury umístěné v sousedství čtvrtá komora nebo třetí komora v mozku a jsou charakterizovány hustými kapilárními lůžky s propustný endoteliální buňky na rozdíl od hematoencefalické bariéry.[18][19] Mezi CVO, které mají vysoce propustné kapiláry, patří oblast postrema, subfornický orgán, cévní orgán lamina terminalis, střední eminence, epifýza a tři laloky hypofýza.[18][20]

Propustné kapiláry senzorických CVO (oblast postrema, subfornický orgán, vaskulární orgán lamina terminalis) umožňují rychlou detekci cirkulujících signálů v systémové krvi, zatímco sekreční CVO (střední eminence, epifýza, laloky hypofýzy) usnadňují transport mozku - odvozené signály do cirkulující krve.[18][19] V důsledku toho jsou kapiláry propustné pro CVO bodem obousměrné komunikace krev - mozek neuroendokrinní funkce.[18][20][21]

Specializované propustné zóny

Hraniční zóny mezi mozkovou tkání „za“ hematoencefalickou bariérou a zóny „otevřené“ krevním signálům v určitých CVO obsahují specializované hybridní kapiláry, které jsou propustnější než typické mozkové kapiláry, ale nejsou tak propustné jako kapiláry CVO. Takové zóny existují na hranici oblasti postrema—nucleus tractus solitarii (NTS),[22] a střední eminence -hypotalamus obloukovité jádro.[21][23] Zdá se, že tyto zóny fungují jako oblasti rychlého přechodu pro mozkové struktury zapojené do různých nervových obvodů - jako NTS a obloukovité jádro - pro příjem krevních signálů, které jsou poté přenášeny do nervového výstupu.[21][22] Propustná kapilární zóna sdílená mezi střední eminencí a jádrem oblouku hypotalamu je rozšířena o široké perikapilární prostory, což usnadňuje obousměrný tok rozpuštěných látek mezi dvěma strukturami a naznačuje, že střední eminence není jen sekrečním orgánem, ale může být také smyslovým orgánem .[21][23]

Terapeutický výzkum

Jako drogový cíl

Hematoencefalická bariéra je tvořena mozkovým kapilárním endotelem a vylučuje z mozku 100% velkomolekulárních neuroterapeutik a více než 98% všech léčiv s malými molekulami.[1] Překonání obtíží při dodávání terapeutických látek do specifických oblastí mozku představuje hlavní výzvu pro léčbu většiny mozkových poruch.[24][25] Ve své neuroprotektivní roli funguje hematoencefalická bariéra, která brání dodávce mnoha potenciálně důležitých diagnostických a terapeutických látek do mozku. Terapeutické molekuly a protilátky, které by jinak mohly být účinné v diagnostice a terapii, nepřekračují BBB v dostatečném množství, aby byly klinicky účinné.[24]

Mechanismy pro cílení drog v mozku zahrnují procházení „skrz“ nebo „za“ BBB. Způsoby pro dodávka léku do mozku v jednotkové dávky prostřednictvím BBB znamená jeho narušení osmotický znamená, nebo biochemicky použitím vazoaktivních látek, jako je např bradykinin,[26] nebo dokonce lokalizovanou expozicí vysoce intenzivní zaměřený ultrazvuk (HIFU).[27]

Jiné metody používané k průchodu BBB mohou zahrnovat použití endogenních transportních systémů, včetně transportérů zprostředkovaných nosiči, jako jsou nosiče glukózy a aminokyselin, zprostředkované receptory transcytóza pro inzulín nebo transferin a blokování aktivní efluxní transportéry jako p-glykoprotein.[24] Některé studie to ukázaly vektory cílení na transportéry BBB, jako je receptor transferinu Bylo zjištěno, že zůstávají zachyceny v mozkových endotelových buňkách kapilár, místo aby byly přepravovány přes BBB do cílové oblasti.[24][28][29]

Nanočástice

Hlavní článek: Nanočástice pro dodávání léčiv do mozku

Nanotechnologie je v předběžném výzkumu potenciálu usnadnit přenos drog přes BBB.[24][30][31] Kapilární endotelové buňky a související pericyty mohou být u nádorů abnormální a hematoencefalická bariéra nemusí být u nádorů na mozku vždy neporušená.[31] Další faktory, jako např astrocyty, může přispívat k rezistenci mozkových nádorů na terapii pomocí nanočástic.[32] Molekuly rozpustné v tucích méně než 400 Daltoni na váze může volně difundovat kolem BBB lipid zprostředkovaná pasivní difúze.[33]

Dějiny

Paul Ehrlich byl bakteriolog studovat barvení, postup, který se používá v mnoha mikroskopické studie zviditelnit jemné biologické struktury pomocí chemických barviv.[34] Když Ehrlich vstřikoval některé z těchto barviv (zejména anilinová barviva které byly poté široce používány), barvivo obarvilo všechny orgány některých druhů zvířat s výjimkou jejich mozky.[34] V té době Ehrlich připisoval tento nedostatek barvení mozku, který jednoduše nezachytil tolik barviva.[35]

V pozdějším experimentu v roce 1913 však Edwin Goldmann (jeden z Ehrlichových studentů) injikoval barvivo přímo do mozkomíšní tekutiny zvířecích mozků. Zjistil, že mozky byly obarveny, ale zbytek těla ne, což dokazuje existenci rozdělení mezi nimi. V té době se předpokládalo, že cévy sami byli zodpovědní za bariéru, protože nebyla nalezena žádná zjevná membrána. Koncept hematoencefalické bariéry (pak nazývaný hematoencefalická bariéra) navrhl berlínský lékař Lewandowsky v roce 1900.[36]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E F Daneman R, Prat A (leden 2015). "Hematoencefalická bariéra". Perspektivy Cold Spring Harbor v biologii. 7 (1): a020412. doi:10.1101 / cshperspect.a020412. PMC  4292164. PMID  25561720.
  2. ^ Ballabh P, Braun A, Nedergaard M (červen 2004). „Hematoencefalická bariéra: přehled: struktura, regulace a klinické důsledky“. Neurobiologie nemocí. 16 (1): 1–13. doi:10.1016 / j.nbd.2003.12.016. PMID  15207256. S2CID  2202060.
  3. ^ Gupta S, Dhanda S, Sandhir R (2019). "Anatomie a fyziologie hematoencefalické bariéry". Systém podávání léků zaměřený na mozek. Elsevier. s. 7–31. doi:10.1016 / b978-0-12-814001-7.00002-0. ISBN  978-0-12-814001-7.
  4. ^ Obermeier, Birgit; Daneman, Richard; Ransohoff, Richard M. (2013). „Vývoj, údržba a narušení hematoencefalické bariéry“. Přírodní medicína. 19 (12): 1584–1596. doi:10,1038 / nm. 3407. ISSN  1546-170X. PMC  4080800. PMID  24309662.
  5. ^ A b C Stamatovic SM, Keep RF, Andjelkovic AV (září 2008). „Spojení mozkových endoteliálních buněk a buněk: jak„ otevřít “hematoencefalickou bariéru“. Současná neurofarmakologie. 6 (3): 179–92. doi:10.2174/157015908785777210. PMC  2687937. PMID  19506719.
  6. ^ Muldoon, Leslie L; Alvarez, Jorge I; Begley, David J; Boado, Ruben J; del Zoppo, Gregory J; Doolittle, Nancy D; Engelhardt, Britta; Hallenbeck, John M; Lonser, Russell R; Ohlfest, John R; Prat, Alexandre (leden 2013). „Imunologická výsada v centrálním nervovém systému a bariéře krev - mozek“. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 33 (1): 13–21. doi:10.1038 / jcbfm.2012.153. ISSN  0271-678X. PMC  3597357. PMID  23072749.
  7. ^ Kaur C, Ling EA (září 2017). "Cirkumventrikulární orgány". Histologie a histopatologie. 32 (9): 879–892. doi:10,14670 / HH-11-881. PMID  28177105.
  8. ^ van Leeuwen LM, Evans RJ, Jim KK, Verboom T, Fang X, Bojarczuk A a kol. (Únor 2018). „claudin 5“. Biologie otevřená. 7 (2): bio030494. doi:10,1242 / bio.030494. PMC  5861362. PMID  29437557.
  9. ^ Abbott NJ, Rönnbäck L, Hansson E (leden 2006). „Interakce astrocytů a endotelu na hematoencefalické bariéře“. Recenze přírody. Neurovědy. 7 (1): 41–53. doi:10.1038 / nrn1824. PMID  16371949. S2CID  205500476.
  10. ^ Hamilton RD, Foss AJ, Leach L (prosinec 2007). „Vytvoření lidského modelu vnější bariéry krev-sítnice in vitro“. Anatomy Journal. 211 (6): 707–16. doi:10.1111 / j.1469-7580.2007.00812.x. PMC  2375847. PMID  17922819.otevřený přístup
  11. ^ Pritchard TC, Alloway, Kevin Douglas (1999). Lékařská neurověda (Náhled). Hayes Barton Press. str. 76–7. ISBN  978-1-889325-29-3. OCLC  41086829. Citováno 2009-02-08 - prostřednictvím Knih Google.
  12. ^ Gilgun-Sherki Y, Melamed E, Offen D (červen 2001). „Neurodegenerativní onemocnění vyvolané oxidačním stresem: potřeba antioxidantů, které pronikají hematoencefalickou bariérou“. Neurofarmakologie. 40 (8): 959–75. doi:10.1016 / S0028-3908 (01) 00019-3. PMID  11406187. S2CID  15395925.
  13. ^ Tsai CE, Daood MJ, Lane RH, Hansen TW, Gruetzmacher EM, Watchko JF (leden 2002). "Exprese P-glykoproteinu v myším mozku se zvyšuje s dozráváním". Biologie novorozence. 81 (1): 58–64. doi:10.1159/000047185. PMID  11803178. S2CID  46815691.
  14. ^ Braun LD, Cornford EM, Oldendorf WH (leden 1980). „Novorozená králičí hematoencefalická bariéra je selektivně propustná a podstatně se liší od dospělého.“ Journal of Neurochemistry. 34 (1): 147–52. doi:10.1111 / j.1471-4159.1980.tb04633.x. PMID  7452231.
  15. ^ Raza MW, Shad A, Pedler SJ, Karamat KA (březen 2005). "Průnik a aktivita antibiotik v mozkovém abscesu". Journal of the College of Physicians and Surgeons - Pakistan. 15 (3): 165–7. PMID  15808097.
  16. ^ Pardridge WM (leden 2011). „Transport léků v mozku mozkomíšním mokem“. Tekutiny a bariéry CNS. 8 (1): 7. doi:10.1186/2045-8118-8-7. PMC  3042981. PMID  21349155.
  17. ^ Chen Y, Imai H, Ito A, Saito N (2013). "Nová modifikovaná metoda pro injekci do mozkomíšního moku mozkovou cévkou u myší". Acta Neurobiologiae Experimentalis. 73 (2): 304–11. PMID  23823990.
  18. ^ A b C d Gross PM, Weindl A (prosinec 1987). „Nahlédnutí okny do mozku“. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 7 (6): 663–72. doi:10.1038 / jcbfm.1987.120. PMID  2891718.
  19. ^ A b Gross PM (1992). "Circumventrikulární orgánové kapiláry". Pokrok ve výzkumu mozku. 91: 219–33. doi:10.1016 / S0079-6123 (08) 62338-9. PMID  1410407.
  20. ^ A b Miyata S (2015). „Nové aspekty fenestrované dynamiky kapilár a tkání v senzorických cirkumventrikulárních orgánech dospělých mozků“. Frontiers in Neuroscience. 9: 390. doi:10.3389 / fnins.2015.00390. PMC  4621430. PMID  26578857.
  21. ^ A b C d Rodríguez EM, Blázquez JL, Guerra M (duben 2010). „Konstrukce bariér v hypotalamu umožňuje střední eminenci a obloukovitému jádru užít si soukromé prostředí: první se otevírá portální krvi a druhá mozkomíšnímu moku“. Peptidy. 31 (4): 757–76. doi:10.1016 / j.peptides.2010.01.003. PMID  20093161. S2CID  44760261.
  22. ^ A b Gross PM, Wall KM, Pang JJ, Shaver SW, Wainman DS (prosinec 1990). „Mikrovaskulární specializace podporující rychlou disperzi intersticiální rozpuštěné látky v nucleus tractus solitarius“. Americký žurnál fyziologie. 259 (6 Pt 2): R1131-8. doi:10.1152 / ajpregu.1990.259.6.R1131. PMID  2260724.
  23. ^ A b Holicí strojek SW, Pang JJ, Wainman DS, Wall KM, Gross PM (březen 1992). "Morfologie a funkce kapilárních sítí v podoblastech hlízy krysy cinereum". Výzkum buněk a tkání. 267 (3): 437–48. doi:10.1007 / BF00319366. PMID  1571958. S2CID  27789146.
  24. ^ A b C d E Sweeney, Melanie D .; Sagare, Abhay P .; Zlokovic, Berislav V. (2018-01-29). „Rozpad hematoencefalické bariéry u Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních poruch“. Recenze přírody. Neurologie. 14 (3): 133–150. doi:10.1038 / nrneurol.2017.188. ISSN  1759-4758. PMC  5829048. PMID  29377008.
  25. ^ „Přehodnocení hematoencefalické bariéry: těžký oříšek v transportu molekul léčiv“. Bulletin výzkumu mozku. 160: 121–140. 2020-07-01. doi:10.1016 / j.brainresbull.2020.03.018. ISSN  0361-9230.
  26. ^ Marcos-Contreras OA, Martinez de Lizarrondo S, Bardou I, Orset C, Pruvost M, Anfray A, et al. (Listopad 2016). „Hyperfibrinolýza zvyšuje propustnost hematoencefalické bariéry mechanismem závislým na plazminu a bradykininu“. Krev. 128 (20): 2423–2434. doi:10.1182 / krev-2016-03-705384. PMID  27531677.
  27. ^ McDannold N, Vykhodtseva N, Hynynen K (květen 2008). „Zdá se, že narušení hematoencefalické bariéry vyvolané zaostřeným ultrazvukem a cirkulujícími předem vytvořenými mikrobublinami je charakterizováno mechanickým indexem“. Ultrazvuk v medicíně a biologii. 34 (5): 834–40. doi:10.1016 / j.ultrasmedbio.2007.10.016. PMC  2442477. PMID  18207311.
  28. ^ Wiley DT, Webster P, Gale A, Davis ME (květen 2013). „Transcytóza a absorpce nanočástic obsahujících transferin mozkem vyladěním avidity na receptor transferinu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 110 (21): 8662–7. Bibcode:2013PNAS..110.8662W. doi:10.1073 / pnas.1307152110. PMC  3666717. PMID  23650374.
  29. ^ Paris-Robidas S, Emond V, Tremblay C, Soulet D, Calon F (červenec 2011). "In vivo značení mozkových kapilárních endoteliálních buněk po intravenózní injekci monoklonálních protilátek zaměřených na receptor transferinu". Molekulární farmakologie. 80 (1): 32–9. doi:10,1124 / mol 1111,071027. PMID  21454448. S2CID  7146614.
  30. ^ Krol S, Macrez R, Docagne F, Defer G, Laurent S, Rahman M a kol. (Březen 2013). „Terapeutické výhody nanočástic: potenciální význam nanovědy u nemocí ohrožujících hematoencefalickou bariéru“. Chemické recenze. 113 (3): 1877–903. doi:10,1021 / cr200472g. PMID  23157552.
  31. ^ A b Silva GA (prosinec 2008). „Nanotechnologické přístupy k překročení hematoencefalické bariéry a dodávce léků do CNS“. BMC Neuroscience. 9 Příloha 3: S4. doi:10.1186 / 1471-2202-9-S3-S4. PMC  2604882. PMID  19091001.
  32. ^ Hashizume H, Baluk P, Morikawa S, McLean JW, Thurston G, Roberge S a kol. (Duben 2000). „Otvory mezi defektními endotelovými buňkami vysvětlují únik nádorových cév“. American Journal of Pathology. 156 (4): 1363–80. doi:10.1016 / S0002-9440 (10) 65006-7. PMC  1876882. PMID  10751361.
  33. ^ Souza, RMDCE; da Silva, ICS; Delgado, ABT; da Silva, PHV; Costa, VRX (2018). „Cílený ultrazvuk a Alzheimerova choroba Systematický přehled“. Demence a neuropsychologie. 12 (4): 353–359. doi:10.1590 / 1980-57642018dn12-040003. PMC  6289486. PMID  30546844.
  34. ^ A b Saunders NR, Dziegielewska KM, Møllgård K, Habgood MD (2015). „Markery pro integritu hematoencefalické bariéry: jak vhodná je Evansova modrá v 21. století a jaké jsou alternativy?“. Frontiers in Neuroscience. 9: 385. doi:10.3389 / fnins.2015.00385. PMC  4624851. PMID  26578854.
  35. ^ "Historie bariéry krevního mozku". Davis Lab. Archivovány od originál dne 11. ledna 2018. Citováno 5. ledna 2015.
  36. ^ "Historie bariéry krevního mozku". Davisova laboratoř. University of Arizona. Archivovány od originál dne 2012-04-25. Citováno 2014-03-01.

externí odkazy