RTI-113 - RTI-113

RTI-113
Fenyltropan 24c.svg
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
ChEMBL
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC21H22ClNÓ2
Molární hmotnost355.86 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

RTI (-4229)-113 (2p-karbofenoxy-3p- (4-chlorfenyl) tropan) je povzbuzující lék, který působí jako silný a plně selektivní inhibitor zpětného vychytávání dopaminu (DRI). Bylo navrženo jako možná náhradní droga pro léčbu závislost na kokainu. „RTI-113 má vlastnosti, díky nimž je ideálním lékem pro uživatele kokainu, jako je ekvivalentní účinnost, vyšší účinnost a delší doba působení ve srovnání s kokain."[1] Výměna methylester v RTI-31 s fenyl ester dělá výsledný RTI-113 plně DAT charakteristický. RTI-113 je obzvláště relevantní fenyltropan analog kokainu, který byl testován na opicích veverek.[2] RTI-113 byl také testován proti kokainu ve studiích samosprávy pro obsazení DAT od PET na bdělých opicích rhesus.[3] Účinnost analogů kokainu k vyvolání samopodání úzce souvisí s rychlostí jejich podávání.[4] Pomalejší nástup analogů akce bude méně pravděpodobně fungovat jako pozitivní posilovač než u analogů, které mají rychlejší nástup.[4][5]

Aby DRI, jako je kokain, vyvolaly euforii, PET testy na primátech odhalily, že obsazenost DAT musí být> 60%.[6] Může být žádoucí omezené zesílení, protože může pomoci s dodržováním předpisů pacientem. Obsazenost DAT se pohybovala mezi 65–76% a 94–99% pro dávky kokainu a RTI-113, které si udržovaly maximální míru odezvy.[3] Zatímco kokain je rychle působící rychle metabolizovaný DRI, RTI-113 má delší trvání.[7]

Grafy samosprávy mají obrácený tvar U. Na relaci je třeba podat více dávek kokainu než u přípravku RTI-113, protože kokain nevydrží tak dlouho, jako je tomu u přípravku RTI-113. Je snadné vytvořit si ukvapený úsudek, který NRI a SRI vlastnosti kokainu mají jaksi aditivní účinek na provokaci samoobsluhy kokainu.[8]

Ačkoli je známo, že NRI inhibují zpětné vychytávání DA v prefrontální kůře, kde je nízký počet DAT, skutečnost, že desipramin není spolehlivě podáván sama o sobě, činí nepravděpodobným, že NRI přispívají k návykovému charakteru kokainu.[9]

5-HT receptory jsou velmi složité na pochopení a mohou buď zprostředkovat nebo inhibovat uvolňování DA.

Celkově se však rozumí, že synaptická 5-HT vyvažuje uvolňování katecholaminu.

S relativní jistotou tedy lze říci, že DAT je zodpovědný za podstatnou část posilujících účinků kokainu a souvisejících stimulantů.[10]

Pokud jde o amfetamin, nedávný článek toto tvrzení zpochybňuje a zdůrazňuje, že role NE je zcela podceňována.[11]

Nedávno byl také publikován další dokument, který se zaměřuje na význam NE ve farmakologii kokainu.[12]

Selektivita transportéru

ROHOŽ IC50 (a K.i ) pro jednoduché fenyltropany s 1R, 2S, 3S stereochemie.[13]
Sloučenina[3H]CFT[3H]DA[3H]Nisoxetin[3H]NE[3H]Paroxetin[3H]5-HT
Kokain[14]89.1275 srov. 2413300 (1990)119 srov. 1611050 (45)177 srov. 112
Troparil2349.8920 (550)37.21960 (178)173
VYHRAJ 3542813.923.0835 (503)38.6692 (63)101
RTI-311.13.6837 (22)5.8644.5 (4.0)5.00
RTI-113[15]1.985.252,9262422,340391
RTI-511.7?37.4 (23)?10.6 (0.96)?
RTI-551.31.9636 (22)7.514.21 (0.38)1.74
RTI-321.77.0260 (36)8.42240 (23)19.4

Poznámka: kokain má velmi silnou hodnotu Ki pro 5-HT3 receptor.

Threo-methylfenidát je slabší dopaminergní než troparil, i když je to silnější noradrenergní.

Troparil je jediný tropan ve výše uvedené tabulce s [3H] NE číslo, které je menší než [3H] číslo DA.

Reference

  1. ^ Kimmel, HL; Carroll; Kuhar (2001). "Lokomotorické stimulační účinky nových fenyltropanů na myš". Závislost na drogách a alkoholu. 65 (1): 25–36. doi:10.1016 / S0376-8716 (01) 00144-2. PMID  11714587.
  2. ^ Howell, L. L .; Czoty, P. W .; Kuhar, M. J .; Carrol, F. I. (2000). „Srovnávací behaviorální farmakologie kokainu a selektivního inhibitoru absorpce dopaminu RTI-113 u opice veverka“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 292 (2): 521–529. PMID  10640288.
  3. ^ A b Wilcox, K .; Lindsey, K .; Votaw, J .; Goodman, M .; Martarello, L .; Carroll, F .; Howell, L. (2002). „Samoobsluha kokainu a analogu kokainu RTI-113: vztah k obsazení transportéru dopaminem stanovený PET neuroimagingem u opic rhesus“. Synapse. 43 (1): 78–85. CiteSeerX  10.1.1.555.2703. doi:10.1002 / syn.10018. PMID  11746736.
  4. ^ A b Kimmel, Heather L .; Negus, S. Stevens; Wilcox, Kristin M .; Ewing, Sarah B .; Stehouwer, Jeffrey; Goodman, Mark M .; Votaw, John R .; Mello, Nancy K .; Carroll, F. Ivy; Howell, Leonard L. (2008). "Vztah mezi rychlostí absorpce léku v mozku a behaviorální farmakologií inhibitorů transportéru monoaminů u opic rhesus". Farmakologická biochemie a chování. 90 (3): 453–462. doi:10.1016 / j.pbb.2008.03.032. PMC  2453312. PMID  18468667.
  5. ^ Wee, S .; Carroll, F .; Woolverton, W. (2006). „Snížená rychlost vazby transportéru dopaminu in vivo je spojena s nižší relativní posilující účinností stimulantů“. Neuropsychofarmakologie. 31 (2): 351–362. doi:10.1038 / sj.npp.1300795. PMID  15957006.
  6. ^ Howell, L.L .; Wilcox, K.M. (2001). „Vývoj transportéru dopaminu a kokainu: Samoobsluha drog u nelidských primátů“ (PDF). Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 298 (1): 1–6. PMID  11408518. Archivovány od originál (PDF) dne 2006-09-21.
  7. ^ Cook, C. D .; Carroll, F. I .; Beardsley, P. M. (2002). „RTI 113, analog 3-fenyltropanu, produkuje dlouhotrvající diskriminační stimulační účinky podobné kokainu u potkanů ​​a veverek“. European Journal of Pharmacology. 442 (1–2): 93–98. doi:10.1016 / S0014-2999 (02) 01501-7. PMID  12020686.
  8. ^ Rocha, B .; Fumagalli, F .; Gainetdinov, R .; Jones, S .; Ator, R .; Giros, B .; Miller, G .; Caron, M. (1998). „Vlastní podávání kokainu u myší s knockoutem s dopaminovým transportérem“. Přírodní neurovědy. 1 (2): 132–137. doi:10.1038/381. PMID  10195128.
  9. ^ Gasior M, Bergman J, Kallman MJ, Paronis CA (duben 2005). „Vyhodnocení zesilujících účinků inhibitorů zpětného vychytávání monoaminu podle současného rozvrhu dodávek potravy a i.v. u opic rhesus“. Neuropsychofarmakologie. 30 (4): 758–764. doi:10.1038 / sj.npp.1300593. PMID  15526000.
  10. ^ Chen R, Tilley MR, Wei H a kol. (Červen 2006). „Zrušená odměna za kokain u myší transportérem dopaminu necitlivým na kokain“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (24): 9333–9338. doi:10.1073 / pnas.0600905103. PMC  1482610. PMID  16754872.
  11. ^ Sofuoglu M, Sewell RA (duben 2009). „Norepinefrin a závislost na stimulantech“. Biologie závislostí. 14 (2): 119–129. doi:10.1111 / j.1369-1600.2008.00138.x. PMC  2657197. PMID  18811678.
  12. ^ Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (srpen 2007). „Noradrenergní mechanismy při kokainu vyvolaném obnovení hledání drog u opic veverek“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 322 (2): 894–902. doi:10.1124 / jpet.107.121806. PMID  17505018.
  13. ^ Carroll, F. I .; Kotian, P .; Dehghani, A .; Gray, J.L .; Kuzemko, M. A .; Parham, K. A .; Abraham, P .; Lewin, A. H .; Boja, J. W .; Kuhar, M. J. (1995). "Kokain a 3 beta- (4'-substituovaný fenyl) tropan-2 beta-karboxylová kyselina, estery a amidy. Nové vysoce afinitní a selektivní sloučeniny pro transportér dopaminu." Journal of Medicinal Chemistry. 38 (2): 379–388. doi:10.1021 / jm00002a020. PMID  7830281.
  14. ^ Kozikowski, A .; Johnson, K .; Deschaux, O .; Bandyopadhyay, B .; Araldi, G .; Carmona, G .; Munzar, P .; Smith, M .; Balster, R. (2003). "Smíšené vlastnosti kokonového agonisty / antagonisty (+) - methyl 4beta- (4-chlorfenyl) -1-methylpiperidin-3alfa-karboxylátu, analogu kokainu na bázi piperidinu". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 305 (1): 143–150. doi:10.1124 / jpet.102.046318. PMID  12649362.
  15. ^ Damaj, M. I .; Slemmer, J. E.; Carroll, F. I .; Martin, B. R. (1999). "Farmakologická charakterizace interakce nikotinu s kokainem a kokainovými analogy". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 289 (3): 1229–1236. PMID  10336510.