Inhibitor zpětného vychytávání - Reuptake inhibitor - Wikipedia

Escitalopram, selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) používaný jako antidepresivum.

A inhibitor zpětného vychytávání (RI) je druh drogy známý jako a modulátor zpětného vychytávání který inhibuje plazmalemmal přepravce -zprostředkovaný zpětné vychytávání a neurotransmiter z synapse do presynaptický neuron. To vede ke zvýšení extracelulární koncentrace neurotransmiteru a zvýšení neurotransmise. Rozličný léky uplatňovat jejich psychologický a fyziologický účinky prostřednictvím inhibice zpětného vychytávání, včetně mnoha antidepresiva a psychostimulanty.[1]

Nejznámější inhibitory zpětného vychytávání ovlivňují monoaminové neurotransmitery serotonin, norepinefrin (a epinefrin ), a dopamin.[1] Existuje však také řada léčiva a výzkum chemických látek které působí jako inhibitory zpětného vychytávání pro ostatní neurotransmitery jako glutamát,[2] kyselina y-aminomáselná (GABA),[3] glycin,[4] adenosin,[5] cholin (dále jen předchůdce z acetylcholin ),[6] a endokanabinoidy,[7] mezi ostatními.[1]

Mechanismus účinku

Aktivní substráty transportéru

Tiagabin, selektivní inhibitor zpětného vychytávání GABA používaný jako antikonvulzivum při léčbě epilepsie a záchvatů.

Předpokládá se, že standardní inhibitory zpětného vychytávání působí jednoduše jako konkurenční substráty které fungují vazba přímo do plasmalemma přepravce z neurotransmiter v otázce.[8][9][10][11] Ony okupovat the přepravce místo příslušného neurotransmiter a konkurenceschopné blok to od bytí přepravován z nervový terminál nebo synapse do presynaptický neuron. Při dostatečně vysokých dávkách obsazení se stává až 80–90%. Na této úrovni inhibice je přepravce bude při odstraňování přebytku podstatně méně efektivní neurotransmiter z synapse a to způsobí podstatné zvýšení extracelulární koncentrace z neurotransmiter a tedy celkový nárůst neurotransmise.

Alosterické substráty transportéru

Alternativně některé inhibitory zpětného vychytávání svázat na alosterické stránky a brzdit zpětné vychytávání nepřímo a nesoutěžně.

Fencyklidin a související léky jako benocyklidin, tenocyklidin, ketamin, a dizocilpin (MK-801), bylo prokázáno, že inhibují zpětné vychytávání monoaminové neurotransmitery.[12][13][14] Zdá se, že uplatňují inhibici zpětného vychytávání vazbou na neurčitě charakterizovaná alosterická místa na každém z nich transportéry monoaminů.[15][16][17][18][19] Benztropin, mazindol, a vanoxerin také se váží na tyto stránky a mají podobné vlastnosti.[15][19][20] Kromě jejich vysoké afinita pro hlavní stránka transportérů monoaminů, několik konkurenční přepravce substráty jako kokain a indatralin mají také nižší afinitu k těmto alosterickým webům.[17][19][20]

Několik z selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), jako je dextro-enantiomer z citalopram se zdají být alosterickými inhibitory zpětného vychytávání serotoninu.[21][22] Místo vazby na aktivní místo na webu transportér serotoninu, váží se na alosterické místo, které působí jeho působením konformační změny v transportní protein a tím modulovat afinitu substrátů k aktivnímu místu.[21] Jako výsledek, escitalopram byl na trh jako inhibitor zpětného vychytávání alosterického serotoninu. Je pozoruhodné, že toto alosterické místo může přímo souviset s výše uvedeným PCP vazebná místa.[15][20]

Vezikulární transportní substráty

Reserpine, vezikulární inhibitor zpětného vychytávání, který se v minulosti používal k vyčerpání zásob serotoninu, norepinefrinu a dopaminu jako antipsychotik a antihypertenziv. Bylo známé tím, že způsobovalo úzkost a depresi, a proto bylo místo toho nahrazeno novějšími a modernějšími léky.

Ovlivňuje druhý typ inhibice zpětného vychytávání vezikulární doprava, a bloky the intracelulární přebalení z neurotransmitery do cytoplazmatický vezikuly. Na rozdíl od plazmalemmal inhibitory zpětného vychytávání, vezikulární inhibitory zpětného vychytávání nezvyšují synaptický koncentrace a neurotransmiter, pouze cytoplazmatický koncentrace; pokud tedy nejednají jako plazmalemmal přepravce obraceče přes fosforylace z transportní protein, také známý jako a uvolňující prostředek. Čisté vezikulární inhibitory zpětného vychytávání mají tendenci se ve skutečnosti snižovat synaptický neurotransmiter koncentrace, tak jako blokování the přebalení z, a úložný prostor z neurotransmiter dotyčný je nechává zranitelné vůči degradace přes enzymy jako monoaminooxidáza (MAO), které existují v cytoplazma. S vezikulární doprava blokováno, neurotransmiter obchody se rychle vyčerpají.

Reserpine (Serpasil) je nevratný inhibitor vezikulární monoaminový transportér 2 (VMAT2) a je prototypickým příkladem inhibitoru zpětného vychytávání vezikul.

Nepřímý neznámý mechanismus

Hyperforin, primární aktivní složka odpovědná za terapeutické výhody extraktů z byliny Hypericum perforatum (Třezalka tečkovaná), která se používá jako antidepresivum.

Dva z primárních aktivní složky z léčivá bylina Hypericum perforatum (Třezalka tečkovaná) jsou hyperforin a adhyperforin.[23][24] Hyperforin a adhyperforin jsou širokospektrální inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, norepinefrinu, dopaminu, glutamátu, GABA, glycinu,[25] a cholin,[26] a tyto účinky projevují vazbou na a aktivace the přechodný receptorový potenciál kationový kanál TRPC6.[24][27] Aktivace TRPC6 vyvolá vstup vápník (Ca2+) a sodík (Na+) do buňka, který způsobí účinek neznámým mechanismem.[27]

Typy

Typický

Atypické

Plasmalemmal

Vezikulární

Viz také

Reference

  1. ^ A b C Iversen L. (2006). „Transportéry neurotransmiterů a jejich dopad na vývoj psychofarmakologie“. Br J Pharmacol. 147 (1): S82–88. doi:10.1038 / sj.bjp.0706428. PMC  1760736. PMID  16402124.
  2. ^ West AR, MP Galloway (1997). „Inhibice zpětného vychytávání glutamátu potencuje endogenní tok dopaminu podporovaný oxidem dusnatým ve striatu krysy: studie mikrodialýzy in vivo“. Neurosci. Lett. 230 (1): 21–4. doi:10.1016 / S0304-3940 (97) 00465-5. PMID  9259454.
  3. ^ Pollack MH, Roy-Byrne PP, Van Ameringen M, Snyder H, Brown C, Ondrasik J, Rickels K (2005). „Selektivní inhibitor zpětného vychytávání GABA tiagabin pro léčbu generalizované úzkostné poruchy: výsledky placebem kontrolované studie“. J Clin Psychiatry. 66 (11): 1401–8. doi:10.4088 / JCP.v66n1109. PMID  16420077.
  4. ^ Alberati D, Moreau JL, Lengyel J a kol. (Únor 2012). „Inhibitor zpětného vychytávání glycinu RG1678: farmakologická charakterizace zkoumaného činidla pro léčbu schizofrenie“. Neurofarmakologie. 62 (2): 1152–61. doi:10.1016 / j.neuropharm.2011.11.008. PMID  22138164.
  5. ^ Boissard CG, Gribkoff VK (1993). "Účinky inhibitoru zpětného vychytávání adenosinu soluflazinu na synaptické potenciály a populační hypoxické depolarizace v oblasti CA1 hipokampu potkanů ​​in vitro". Neurofarmakologie. 32 (2): 149–55. doi:10.1016 / 0028-3908 (93) 90095-K. PMID  8383814.
  6. ^ Barkhimer TV, Kirchhoff JR, Hudson RA, Messer WS (listopad 2002). "Hodnocení inhibice absorpce cholinu v synaptosomech kapilární elektroforézou s elektrochemickou detekcí". Elektroforéza. 23 (21): 3699–704. doi:10.1002 / 1522-2683 (200211) 23:21 <3699 :: AID-ELPS3699> 3.0.CO; 2-E. PMID  12432531.
  7. ^ Costa B, Siniscalco D, Trovato AE, Comelli F, Sotgiu ML, Colleoni M, Maione S, Rossi F, Giagnoni G (2006). „AM404, inhibitor absorpce anandamidu, předchází chování při bolesti a moduluje cytokinové a apoptotické dráhy v modelu neuropatické bolesti u potkanů“. Br J Pharmacol. 148 (7): 1022–32. doi:10.1038 / sj.bjp.0706798. PMC  1751928. PMID  16770320.
  8. ^ Barker, Eric L .; Randy D. Blakely (1995). Transportéry noradrenalinu a serotoninu: molekulární cíle antidepresiv. In: Psychopharmacology: the quarter generation of progress.
  9. ^ Sur C, Betz H, Schloss P (1998). „Výrazné účinky imipraminu na absorpci 5-hydroxytryptaminu zprostředkované rekombinantním potkáním serotoninovým transportérem SERT1“. Journal of Neurochemistry. 70 (6): 2545–2553. doi:10.1046 / j.1471-4159.1998.70062545.x. PMID  9603221.
  10. ^ Ravna AW, Sylte I, Dahl SG (2003). "Molekulární mechanismus interakcí citalopramu a kokainu s transportéry neurotransmiterů". J Pharmacol Exp Ther. 307 (1): 34–41. doi:10.1124 / jpet.103.054593. PMID  12944499.
  11. ^ Apparsundaram S, Stockdale DJ, Henningsen RA, Milla ME, Martin RS (2008). „Antidepresiva zaměřená na transportér zpětného vychytávání serotoninu působí prostřednictvím konkurenčního mechanismu“. J Pharmacol Exp Ther. 327 (3): 982–990. doi:10.1124 / jpet.108.142315. PMID  18801947.
  12. ^ Pechnick RN, Bresee CJ, Polsko RE (2006). „Role antagonismu neurotransmise zprostředkované NMDA receptory a inhibice zpětného vychytávání dopaminu v neuroendokrinních účincích fencyklidinu“. Life Sci. 78 (17): 2006–11. doi:10.1016 / j.lfs.2005.09.018. PMID  16288927.
  13. ^ Nishimura M, Sato K, Okada T, Yoshiya I, Schloss P, Shimada S, Tohyama M (1998). „Ketamin inhibuje monoaminové transportéry exprimované v lidských embryonálních ledvinových buňkách 293“. Anesteziologie. 88 (3): 768–74. doi:10.1097/00000542-199803000-00029. PMID  9523822.
  14. ^ Nishimura M, Sato K, Okada T, Schloss P, Shimada S, Tohyama M (1998). "MK-801 blokuje monoaminové transportéry exprimované v HEK buňkách". FEBS Lett. 423 (3): 376–380. doi:10.1016 / S0014-5793 (98) 00126-4. PMID  9515743.
  15. ^ A b C Akunne HC, Reid AA, Thurkauf A, Jacobson AE, de Costa BR, Rice KC, Heyes MP, Rothman RB (1991). „[3H] 1- [2- (2-thienyl) cyklohexyl] piperidin označuje dvě vysoce afinitní vazebná místa v lidské kůře: další důkazy o vazebných místech fencyklidinu spojené s komplexem zpětného vychytávání biogenních aminů“. Synapse. 8 (4): 289–300. doi:10,1002 / syn.890080407. PMID  1833849.
  16. ^ Rothman RB, Reid AA, Monn JA, Jacobson AE, Rice KC (1989). „Psychotomimetické léčivo fencyklidin označuje dvě vazebná místa s vysokou afinitou v mozku morčat: důkazy o vazebných místech fencyklidinu spojených s N-methyl-D-aspartátem a dopaminu s vazbou na nosiče.“ Mol. Pharmacol. 36 (6): 887–896. PMID  2557536.
  17. ^ A b Goodman CB, Thomas DN, Pert A, Emilien B, Cadet JL, Carroll FI, Blough BE, Mascarella SW, Rogawski MA, Subramaniam S a kol. (1994). „RTI-4793-14, nový ligand s vysokou afinitou a selektivitou pro (+) - MK801 necitlivé [3H] 1-] 1- (2-thienyl) cyklohexyl] piperidinové vazebné místo (PCP místo 2) morčete mozek". Synapse. 16 (1): 59–65. doi:10,1002 / syn.890160107. PMID  8134901.
  18. ^ Rothman RB. (1994). „PCP místo 2: vysoce afinitní vazebné místo fencyklidinu MK-801“. Neurotoxikol teratol. 16 (4): 343–353. doi:10.1016/0892-0362(94)90022-1. PMID  7968938.
  19. ^ A b C Rothman RB, Silverthorn ML, Baumann MH, Goodman CB, Cadet JL, Matecka D, Rice KC, Carroll FI, Wang JB, Uhl GR a kol. (1995). "Studie transportérů biogenních aminů. VI. Charakterizace nového vazebného místa pro kokain, identifikovaného pomocí [125I] -55, v membránách připravených z celého krysího mozku bez caudátu". J Pharmacol Exp Ther. 274 (1): 385–395. PMID  7616423.
  20. ^ A b C Rothman RB, Cadet JL, Akunne HC, Silverthorn ML, Baumann MH, Carroll FI, Rice KC, de Costa BR, Partilla JS, Wang JB a kol. (1994). „Studie transportérů biogenních aminů. IV. Demonstrace množství vazebných míst v membránách krysích kaudátů pro analog kokainu [125I] -55“. J Pharmacol Exp Ther. 270 (1): 296–309. PMID  8035327.
  21. ^ A b Chen F, Larsen MB, Sánchez C, Wiborg O (2005). „S-enantiomer R, S-citalopram, zvyšuje vazbu inhibitoru na transportér lidského serotoninu alosterickým mechanismem. Srovnání s jinými inhibitory transportéru serotoninu“. Eur. Neuropsychopharmacol. 15 (2): 193–198. doi:10.1016 / j.euroneuro.2004.08.008. PMID  15695064.
  22. ^ Mansari ME, Wiborg O, Mnie-Filali O, Benturquia N, Sánchez C, Haddjeri N (2007). „Alosterická modulace účinku escitalopramu, paroxetinu a fluoxetinu: studie in vitro a in vivo“. Int J Neuropsychopharmacol. 10 (1): 31–40. doi:10.1017 / S1461145705006462. PMID  16448580.
  23. ^ Müller WE, Singer A, Wonnemann M (2001). "Hyperforin - antidepresivní aktivita novým mechanismem účinku". Farmakopsychiatrie. 34 Suppl 1: S98–102. doi:10.1055 / s-2001-15512. PMID  11518085.
  24. ^ A b Chatterjee SS, Bhattacharya SK, Wonnemann M, Singer A, Müller WE (1998). "Hyperforin jako možná antidepresivní složka extraktů z hypericum". Life Sci. 63 (6): 499–510. doi:10.1016 / S0024-3205 (98) 00299-9. PMID  9718074.
  25. ^ Marsh WL, Davies JA (říjen 2002). „Zapojení iontů sodíku a vápníku do uvolňování aminokyselinových neurotransmiterů z myších kortikálních řezů vyvolaných hyperforinem“. Humanitní vědy. 71 (22): 2645–55. doi:10.1016 / S0024-3205 (02) 02104-5. PMID  12354583.
  26. ^ Buchholzer ML, Dvorak C, Chatterjee SS, Klein J (květen 2002). „Duální modulace striatálního uvolňování acetylcholinu hyperforinem, složkou třezalky tečkované“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 301 (2): 714–9. doi:10.1124 / jpet.301.2.714. PMID  11961077.
  27. ^ A b Leuner K, Kazanski V, Müller M a kol. (Prosinec 2007). „Hyperforin - klíčová složka třezalky tečkované specificky aktivuje kanály TRPC6“. FASEB Journal. 21 (14): 4101–11. doi:10.1096 / fj.07-8110com. PMID  17666455.