Brasofensin - Brasofensine
 | |
| Klinické údaje | |
|---|---|
| ATC kód |
|
| Právní status | |
| Právní status |
|
| Identifikátory | |
| |
| Číslo CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEMBL | |
| Řídicí panel CompTox (EPA) | |
| Chemické a fyzikální údaje | |
| Vzorec | C16H20Cl2N2Ó |
| Molární hmotnost | 327.25 g · mol−1 |
| 3D model (JSmol ) | |
| |
| |
  (co to je?) (ověřit) | |
Brasofensin (NS-2214, BMS -204756) je fenyltropan které byly vyvíjeny pro léčbu Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba. Fáze II zkoušky byly provedeny v roce 1996 a brasofensin se ukázal jako účinný a dobře snášen při dávce 4 mg,[1] poté byl vývoj zastaven in vivo Byla popsána cis-anti izomerizace skupiny 2α-methyloximu.[2] Na zvířecích modelech Parkinsonovy nemoci byl brasofensin účinný při stimulaci LMA a reverzaci akineze.[3]
Izomerizace brasofensinu není mezi polohami alfa a beta na poloze 2 tropanového kruhu, ale spíše E / Z izomerací já těžím (tj. „methyl-aldoxim“).[4] Věřilo se, že k tomuto procesu dochází in vivo, i když nelze vyloučit možnost, že k určité izomerizaci dojde také před požitím.
(Z) -izomer byl zaslán název BMS-205912.
U PD se příznaky nezačnou projevovat, dokud nedojde k 80% snížení dopaminergních neuronů, zejména v substantia nigra oblast mozku.
Metabolismus a distribuce
NS-2214 není nijak zvlášť stabilní a snadno se metabolizuje. 50 mg byla dávka, která byla vyzkoušena na lidech, i když počáteční dávka byla 2 mg.[4] Protože metabolismus potkanů je mnohem vyšší než u lidí, množství metabolitů detekovaných v jejich moči (a výkaly ) byl také mnohem větší než u lidí, kteří vylučují více produktu neporušené. U lidí většina (~ 90%) z 14C byl zjištěn v moč, zatímco u potkanů až 80% 14C byl v jejich výkalech.[Citace je zapotřebí ]
Je dobře známo, že a Schiffova základna je stabilnější než běžný imin. Tvorba iminu je reverzibilní proces a podle studie Zhu et al.[4] žádný z aldehydů nebyl získán / detekován GC-MS. Místo toho byly produkty rozkladu N-demethyl metabolity.
Chemie
Ester byl nejprve redukován na alkohol, poté oxidován na aldehyd a následovala kondenzace s methoxyaminem. Byly popsány metody pro přímou redukci esterů na aldehydy, avšak v praxi se vyskytly určité potíže při provádění této transformace.[5]
Zejména křehkost aldehydu znamenala, že se zhroutil na alkohol a nebyl izolovatelný, i když byl proveden pokus o širokou škálu redukčních činidel a reakčních podmínek.
V návaznosti na to Swernova oxidace byl použit k získání odpovídajícího aldehydu.
BF je a TRI.
| 2-pozice | N | NT IC50 (nM) | DT IC50 (nM) | ST IC50 (nM) | In vivo ED50 (mg / kg) | In vitro IC50 (μM) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Syn Me-O-N = CH | Mě | 1.5 | 3.4 | n.t. | 0.37 | 0.0018 |
| Me-O-N = CH | Já, síran | 1.3 | 3 | 13 | 0.90 | 0.0030 |
| Me-O-N = CH | H, HCI | 1.3 | 2 | 1.7 | 1.4 | 0.006 |
| Me-O-CH2 | Mě | 2 | 10 | 10 | nd | 0.015 |
| Et-O-CH2 | Mě | 3.2 | 8 | 11 | nd | 0.035 |
| Ph-S-CH2 | Mě | 2.8 | 4.3 | 9.2 | nd | nd |
Následující stupnice hodnocení se používá pro stereotypy vysoké intenzity za podmínky, že syndromy chování jsou popsány výše:
+ = pouze stereotypní čichání ++ = stereotypní čichání a epizodické lízání +++ = nepřetržité lízání a / nebo kousání
Sloučenina (1R, 2R, 3S) -3- (p, m-dichlorfenyl) tropan-O-methyl-aldoxim Dávka (p.o.) Aktivita 15 mg / kg +++ je nejnižší dávka poskytující indikovanou aktivitu.
Reference
- ^ Frackiewicz EJ, Jhee SS, Shiovitz TM, Webster J, Topham C, Dockens RC a kol. (Únor 2002). „Léčba Parkinsonovy choroby brasofensinem v kombinaci s levodopou / karbidopou“. The Annals of Pharmacotherapy. 36 (2): 225–30. doi:10,1345 / aph. 1A152. PMID 11847938. S2CID 21429193.
- ^ Runyon SP, Carroll FI (2006). "Dopaminové transportní ligandy: nejnovější vývoj a terapeutický potenciál". Aktuální témata v medicinální chemii. 6 (17): 1825–43. doi:10.2174/156802606778249775. PMID 17017960.
- ^ Pearce RK, Smith LA, Jackson MJ, Banerji T, Scheel-Krüger J, Jenner P (září 2002). „Blokátor zpětného vychytávání monoaminu brasofensin zvrací akinezi bez dyskineze u běžných kosmanů ošetřených MPTP a levodopou“. Poruchy pohybu. 17 (5): 877–86. doi:10,1002 / mds.10238. PMID 12360536.
- ^ A b C Zhu M, Whigan DB, Chang SY, Dockens RC (leden 2008). "Dispozice a metabolismus [14C] brasofensinu u potkanů, opic a lidí". Metabolismus a dispozice léků. 36 (1): 24–35. doi:10.1124 / dmd.107.016139. PMID 17908924. S2CID 2387909.
- ^ Kozikowski AP, Eddine Saiah MK, Johnson KM, Bergmann JS (srpen 1995). "Chemie a biologie 2 beta-alkyl-3 beta-fenylových analogů kokainu: subnanomolární afinitní ligandy, které naznačují nový farmakoforový model v poloze C-2". Journal of Medicinal Chemistry. 38 (16): 3086–93. doi:10.1021 / jm00016a012. PMID 7636872.