Fenelzin - Phenelzine

Fenelzin
Phenelzine2DACS.svg
Fenelzin3Dan2.gif
Klinické údaje
Obchodní názvyNardil
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa682089
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • AU: B3[1]
  • NÁS: N (dosud neklasifikováno)[1]
Trasy z
správa		Pusou
ATC kód
Právní status
Právní status
  • AU: S4 (Pouze na předpis)
  • NÁS: ℞-pouze
  • Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Farmakokinetické data
MetabolismusJátra
Odstranění poločas rozpadu11,6 hodiny
VylučováníMoč
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.000.108 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC8H12N2
Molární hmotnost136.198 g · mol−1
3D model (JSmol )
Bod varu74 ° C (165 ° F)
  (ověřit)

Fenelzin, prodávané pod značkou Nardilje mimo jinéselektivní a nevratný inhibitor monoaminooxidázy (MAOI) z hydrazin třída, která se používá jako antidepresivum a anxiolytikum. Spolu s tranylcypromin a isokarboxazid, fenelzin je jedním z mála neselektivních a nevratných IMAO[když? ] v širokém klinickém použití. Užívá se ústy.

V červnu 2020 se Správa terapeutického zboží (TGA) uvádí, že dostupnost fenelzinu byla v Austrálii přerušena kvůli globálním problémům s výrobou účinné farmaceutické složky.[2][3] K neschváleným produktům s fenelzinem však lze přistupovat alternativními cestami, jako je speciální přístupové schéma (SAS) spravované TGA.[3] V říjnu 2020 společnost TGA pověřila dva sponzory, aby dodávali značku fenelzinu registrovanou v zámoří v Austrálii.[4] V květnu 2020 ohlásila Specialist Pharmacy Service ve Velké Británii nedostupnost fenelzinu od jediného dodavatele.[5] V červenci 2020 byly pro britské pacienty k dispozici dodávky nelicencovaných speciálních kapslí fenelzinu v dávce 15 mg[6].

Indikace

Fenelzin se používá především v léčba z velká depresivní porucha (MDD). Pacienti s depresivní symptomologií charakterizovanou jako „atypická“, „neendogenní“ a / nebo „neurotická“ reagují na fenelzin zvláště dobře.[7] Léčba je také užitečná u pacientů, kteří nereagují příznivě na léčbu deprese první a druhé linie, nebo jsou „odolný vůči léčbě ".[8] Kromě toho, že je fenelzin uznávanou léčbou závažné depresivní poruchy, je účinný i při léčbě dystymie,[9] bipolární deprese (BD),[10] panická porucha (PD),[11] sociální úzkostná porucha,[12] bulimie,[13] posttraumatická stresová porucha (PTSD),[14] a obsedantně kompulzivní porucha (OCD).[15][16]Fenelzin ukázal slib v klinické studii fáze II od března 2020 při léčbě rakovina prostaty.[17][18]

Farmakologie

Farmakodynamika

Fenelzin je neselektivní a ireverzibilní inhibitor z enzym monoaminooxidáza (MAO). Inhibuje obojí izoformy MAO, MAO-A a MAO-B, a dělá to téměř stejně, s mírnou preferencí pro první. Inhibicí MAO brání fenelzin rozpadu monoamin neurotransmitery serotonin, melatonin, norepinefrin, epinefrin, a dopamin, stejně jako stopový amin neuromodulátory jako fenethylamin, tyramin, oktopamin, a tryptamin. To vede ke zvýšení extracelulární koncentrace z nich neurochemikálie a proto změna v neurochemie a neurotransmise. Tato akce je považována za primární mediátor ve fenelzinu terapeutické výhody.

Fenelzin a jeho metabolity také v menší míře inhibují nejméně dva další enzymy, z nichž jsou alanin transamináza (ALA-T),[19] a transamináza kyseliny y-aminomáselné (GABA-T),[20] druhý z nich není způsoben samotným fenelzinem, ale metabolitem fenelzinu fenylethylidenhydrazin (PEH). Inhibicí ALA-T a GABA-T způsobuje fenelzin zvýšení alanin a GABA hladiny v mozku a těle. GABA je hlavní inhibiční neurotransmiter v savčí centrální nervový systém, a je velmi důležité pro normální potlačení úzkosti, stresu a deprese. Působení fenelzinu při zvyšování koncentrací GABA může významně přispívat k jeho antidepresivům, a zejména k anxiolytickým / antipanickým vlastnostem, které jsou považovány za lepší než u jiných antidepresiv. Pokud jde o inhibici ALA-T, i když důsledky deaktivace tohoto enzymu nejsou v současné době dobře známy, existují určité důkazy, které naznačují, že za občasný výskyt onemocnění může být právě tento účinek hydrazinů (včetně fenelzinu). hepatitida a selhání jater.

Bylo také prokázáno, že fenelzin metabolizuje na fenethylamin (PEA).[21] PEA funguje jako uvolňující prostředek norepinefrinu a dopaminu a má velmi podobné účinky jako účinky amfetamin, i když s výrazně odlišnou farmakokinetikou, jako je mnohem kratší doba působení. Zvýšení hladin PEA fenelzinem může do určité míry dále přispívat k jeho celkovým antidepresivním účinkům. Kromě toho je fenethylamin substrátem pro MAO-B a bylo prokázáno, že léčba MAOI, které inhibují MAO-B, jako je fenelzin, důsledně a významně zvyšuje jeho koncentrace.

Fenelzin k dosažení terapeutických účinků obvykle vyžaduje šest až osm týdnů léčby a minimální dávku 60 mg / den. Důvod opoždění terapeutického účinku není zcela objasněn, ale předpokládá se, že je způsoben mnoha faktory, včetně dosažení ustálených hladin inhibice MAO a výsledných adaptací průměrných hladin neurotransmiterů, možnosti nezbytných znecitlivění z autoreceptory které normálně inhibují uvolňování neurotransmiterů, jako je serotonin a dopamin, a také nadregulaci enzymů, jako je serotonin N-acetyltransferáza. Terapeutická odpověď na IMAO je typicky spojena s inhibicí alespoň 80-85% aktivity monoaminooxidázy.[22]

Farmakokinetika

Fenelzin 15 mg tablety.

Fenelzin se podává orálně ve formě fenelzinsulfátu a rychle se vstřebává z gastrointestinální trakt. Doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace je 43 minut a poločas je 11,6 hodiny. Na rozdíl od většiny ostatních léků fenelzin nevratně deaktivuje MAO a v důsledku toho nemusí být nutně po celou dobu přítomen v krvi, aby byly zachovány jeho účinky. Z tohoto důvodu se po ukončení léčby fenelzinem jeho účinky obvykle nevymizí, dokud tělo nedoplní zásoby enzymů, což může trvat až 2–3 týdny.

Fenelzin je metabolizován primárně v játrech a jejich metabolity se vylučují močí. Oxidace je primární rutinou metabolismu a hlavními metabolity jsou kyselina fenyloctová a kyselina parahydroxyfenyloctová, které se v průběhu 96 hodin po jednotlivých dávkách izolují jako přibližně 73% vyloučené dávky fenelzinu v moči. Acetylace na N2-acetylfenelzin je vedlejší cesta. Fenelzin může také interagovat s enzymy cytochromu P450 a inaktivovat tyto enzymy tvorbou hemového aduktu. Dva další menší metabolity fenelzinu, jak již bylo uvedeno výše, zahrnují fenylethylidenhydrazin a fenethylamin.

Nepříznivé účinky

Mezi časté nežádoucí účinky fenelzinu mohou patřit závrať, rozmazané vidění, suchá ústa, bolest hlavy, letargie, sedace, spavost, nespavost, anorexie, přibývání na váze nebo ztráta, nevolnost a zvracení, průjem, zácpa, zadržování moči, mydriáza, svalové třesy, hypertermie, pocení, hypertenze nebo hypotenze, ortostatická hypotenze, parestézie, hepatitida, a sexuální dysfunkce (skládající se ze ztráty libido a anorgasmie ). Mohou zahrnovat vzácné nežádoucí účinky obvykle pozorované pouze u vnímavých jedinců hypomanie nebo mánie, psychóza a akutní selhání jater, z nichž poslední je obvykle vidět pouze u lidí s již existujícími poškození jater, starý věk, dlouhodobé účinky konzumace alkoholu nebo virová infekce.[23]

Interakce

Viz také: Inhibitor monoaminooxidázy § Nebezpečí
Viz také: Potraviny obsahující tyramin

IMAO mají určitá dietní omezení a lékové interakce. Množství takových omezení a interakcí je mnohem menší, než se dříve myslelo, a IMAO jsou obecně bezpečné léky, pokud jsou podávány správně.[24][25] Hypertenzní krize je obecně vzácný výskyt při užívání MAOI,[26] přesto může vyplývat z nadměrné spotřeby tyramin -obsahující potraviny. Výsledkem je, že pacienti na fenelzinu a jiných IMAO se musí vyvarovat nadměrného množství určitých potravin, které obsahují tyramin, jako je zralé sýry a uzená masa, mezi ostatními. Serotoninový syndrom může být výsledkem interakce s určitými léky, které zvyšují aktivitu serotoninu, jako je selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, látky uvolňující serotonin, a serotonin agonisté. Několik úmrtí[Citace je zapotřebí ] byly hlášeny z důvodu interakce s léky serotoninový syndrom jako je případ Libby Zion.

Stejně jako v případě jiných IMAO existuje obava ohledně fenelzinu a použití obou místní a celková anestetika. Každý, kdo užívá fenelzin, by měl před provedením zubní chirurgie informovat svého zubaře a chirurga v jakémkoli jiném kontextu.

Fenelzin byl také spojen s vitamin B6 nedostatek.[27] Ukázalo se, že transaminázy, jako je GABA-transamináza, jsou závislé na vitaminu B.6[28] a může být zapojen do potenciálně souvisejícího procesu, protože metabolit fenelzinu, fenylethyliden-hydrazin (PEH), je inhibitorem GABA transaminázy. Jak fenelzin, tak vitamin B.6 jsou při těchto reakcích neaktivní. Z tohoto důvodu lze doporučit doplnit vitamin B.6 při užívání fenelzinu. Pyridoxinová forma B.6 se doporučuje pro doplnění, protože se ukázalo, že tato forma snižuje hydrazin toxicita z fenelzinu a naopak pyridoxal Bylo prokázáno, že forma zvyšuje toxicitu hydrazinů.[29]

Dějiny

Syntéza fenelzinu byla poprvé popsána v Emil Votoček a Otakar Leminger v roce 1932.[30][31]

Viz také

Reference

  1. ^ A b "Fenelzin (Nardil) užívání během těhotenství". Drugs.com. 3. března 2020. Citováno 11. července 2020.
  2. ^ „Přerušení léčby fenelzinem (Nardil)“. Správa terapeutického zboží (TGA) (Tisková zpráva). 29. června 2020. Citováno 11. července 2020.
  3. ^ A b Therapeutic Goods Administration, Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists, Society of Hospital Pharmacists of Australia (červen 2020). „Přerušení léčby Nardilem (fenelzinsulfátem)“ (PDF). Správa terapeutického zboží (TGA). Citováno 11. července 2020.
  4. ^ https://www.tga.gov.au/alert/phenelzine-nardil
  5. ^ „Nedostatek fenelzinu 15mg tablety (Nardil)“. SPS - Specialist Pharmacy Service. 11. května 2020. Citováno 13. července 2020.
  6. ^ https://psnc.org.uk/our-news/supply-disruption-alert-phenelzine-sulphate-15mg-tablets-nardil/
  7. ^ Divize Parke-Davis společnosti Pfizer Inc. (2007). Nardil® (tablety fenelzinsulfátu, USP), označení informací. Citováno 14. prosince 2009 z webu amerického úřadu pro kontrolu potravin a léčiv: „Archivovaná kopie“ (PDF). Archivováno (PDF) od originálu na 2009-11-27. Citováno 2009-12-14.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)
  8. ^ Fiedorowicz JG, Swartz KL (červenec 2004). „Úloha inhibitorů monoaminooxidázy v současné psychiatrické praxi“. Journal of Psychiatric Practice. 10 (4): 239–48. doi:10.1097/00131746-200407000-00005. PMC  2075358. PMID  15552546.
  9. ^ Vallejo J, Gasto C, Catalan R, Salamero M (listopad 1987). „Dvojitě zaslepená studie imipraminu versus fenelzinu u melancholií a dystymických poruch“. British Journal of Psychiatry. 151 (5): 639–42. doi:10.1192 / bjp.151.5.639. PMID  3446308.
  10. ^ Quitkin FM, McGrath P, Liebowitz MR, Stewart J, Howard A (březen 1981). „Inhibitory monoaminooxidázy u bipolárních endogenních depresiv“. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1 (2): 70–4. doi:10.1097/00004714-198103000-00005. PMID  7028797. S2CID  32909169.
  11. ^ Buigues J, Vallejo J (únor 1987). „Terapeutická odpověď na fenelzin u pacientů s panickou poruchou a agorafobií s panickými záchvaty“. The Journal of Clinical Psychiatry. 48 (2): 55–9. PMID  3542985.
  12. ^ Blanco C, Schneier FR, Schmidt A, Blanco-Jerez CR, Marshall RD, Sánchez-Lacay A, Liebowitz MR (2003). „Farmakologická léčba sociální úzkostné poruchy: metaanalýza“. Deprese a úzkost. 18 (1): 29–40. doi:10.1002 / da.10096. PMID  12900950. S2CID  12296484.
  13. ^ Walsh BT, Gladis M, Roose SP, Stewart JW, Stetner F, Glassman AH (květen 1988). „Fenelzin vs. placebo u 50 pacientů s bulimií“. Archiv obecné psychiatrie. 45 (5): 471–5. doi:10.1001 / archpsyc.1988.01800290091011. PMID  3282482.
  14. ^ Frank JB, Kosten TR, Giller EL, Dan E (říjen 1988). "Randomizovaná klinická studie fenelzinu a imipraminu pro posttraumatickou stresovou poruchu". American Journal of Psychiatry. 145 (10): 1289–91. doi:10.1176 / ajp.145.10.1289. PMID  3048121.
  15. ^ Vallejo, J .; Olivares, J .; Marcos, T .; Bulbena, A .; Menchón, J. M. (2. ledna 2018). „Clomipramin versus fenelzin u obsedantně-kompulzivní poruchy“. British Journal of Psychiatry. 161 (5): 665–670. doi:10,1192 / bjp.161.5.665. PMID  1422616.
  16. ^ Annesley, P. T. (29. ledna 2018). „Nardil Response in a Chronic Obsessive Compulsive“. British Journal of Psychiatry. 115 (523): 748. doi:10.1192 / bjp.115.523.748. PMID  5806868.
  17. ^ https://www.cancernetwork.com/prostate-cancer/phase-ii-trial-results-show-promise-phenelzine-prostate-cancer.
  18. ^ https://www.curetoday.com/articles/antidepressant-appears-safe-effective-in-men-with-biochemical-recurrent-prostate-cancer
  19. ^ Tanay VA, Parent MB, Wong JT, Paslawski T, Martin IL, Baker GB (srpen 2001). "Účinky antidepresiva / antipanického léčiva fenelzinu na alanin a alanin transaminázu v mozku krysy". Buněčná a molekulární neurobiologie. 21 (4): 325–39. doi:10.1023 / A: 1012697904299. PMID  11775064. S2CID  20655821.
  20. ^ McKenna KF, McManus DJ, Baker GB, Coutts RT (1994). „Chronické podávání antidepresiva fenelzinu a jeho N-acetylového analogu: účinky na GABAergní funkci“. Journal of Neural Transmission. Supplementum. 41: 115–22. doi:10.1007/978-3-7091-9324-2_15. ISBN  978-3-211-82521-1. PMID  7931216.
  21. ^ Dyck LE, Durden DA, Boulton AA (červen 1985). „Tvorba beta-fenylethylaminu z antidepresiva, beta-fenylethylhydrazinu“. Biochemická farmakologie. 34 (11): 1925–9. doi:10.1016/0006-2952(85)90310-7. PMID  4004908.
  22. ^ Raft D, Davidson J, Wasik J, Mattox A (1981). „Vztah mezi odpovědí na fenelzin a inhibicí MAO v klinické studii s fenelzinem, amitriptylinem a placebem“. Neuropsychobiologie. 7 (3): 122–6. doi:10.1159/000117841. PMID  7231652.
  23. ^ Gómez-Gil E, Salmerón JM, Mas A (duben 1996). "Fulminantní jaterní selhání vyvolané fenelzinem". Annals of Internal Medicine. 124 (7): 692–3. doi:10.7326/0003-4819-124-7-199604010-00014. PMID  8607601. S2CID  43020372.
  24. ^ Grady, Meghan M .; Stahl, Stephen M. (26. dubna 2012). „Praktický průvodce předepisováním MAOI: odhalování mýtů a odstraňování bariér“. Spektra CNS. 17 (1): 2–10. doi:10.1017 / S109285291200003X. PMID  22790112.
  25. ^ Stahl, Stephen M .; Felker, Angela (7. listopadu 2014). „Inhibitory monoaminooxidázy: Moderní průvodce po neopětované třídě antidepresiv“. Spektra CNS. 13 (10): 855–871. doi:10.1017 / s1092852900016965. PMID  18955941.
  26. ^ https://www.researchgate.net/publication/333105108_The_risk_of_harm_from_acute_tyramine-induced_hypertension_how_significant
  27. ^ Malcolm DE, Yu PH, Bowen RC, O'Donovan C, Hawkes J, Hussein M (listopad 1994). "Fenelzin snižuje plazmatický vitamin B6". Journal of Psychiatry & Neuroscience. 19 (5): 332–4. PMC  1188621. PMID  7803366.
  28. ^ PDB: 1 OHW​; Storici P, De Biase D, Bossa F, Bruno S, Mozzarelli A, Peneff C, Silverman RB, Schirmer T (leden 2004). „Struktury aminotransferázy kyseliny gama-aminomáselné (GABA), pyridoxal 5'-fosfátu a enzymu obsahujícího klastr [2Fe-2S], v komplexu s gama-ethynyl-GABA a antiepilepsií vigabatrinem“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (1): 363–73. doi:10,1074 / jbc.M305884200. PMID  14534310.
  29. ^ Dubnick B, Leeson GA, Scott CC (červenec 1960). "Účinek forem vitaminu B6 na akutní toxicitu hydrazinů". Toxikologie a aplikovaná farmakologie. 2 (4): 403–9. doi:10.1016 / 0041-008X (60) 90007-7. PMID  13818307.
  30. ^ Index Merck, 12. vydání, 7181
  31. ^ Emil Votoček; Otakar Leminger (1932), „Sur La β-fenoéthylhydrazin“, Sbírka československých chemických komunikací (francouzsky), 4: 271–281, doi:10.1135 / CCCC19320271, ISSN  0010-0765, Wikidata  Q98139248

externí odkazy

  • "Fenelzin". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.