RTI-31 - RTI-31 - Wikipedia

RTI-31
Fenyltropan 11c.svg
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC16H20ClNÓ2
Molární hmotnost293.79 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

(-) - 2p-Karbomethoxy-3p- (4'-chlorfenyl) tropan (RTI-4229-31) je syntetický analogový z kokain který funguje jako povzbuzující.[1] Polosyntéza této sloučeniny závisí na dostupnosti výchozího materiálu kokainu. V souladu s článkem,[1] RTI-31 je 64krát silnější než kokain, pokud jde o jeho účinnost vyvolávat u opic samopodání. VYHRAJ 35428 byl 6 x slabší než RTI-31, zatímco RTI-51 byl 2,6 x slabší než RTI-31.

Další výhodou, kromě účinnosti této sloučeniny, je to, že její trvání aktivity je delší než u kokainu. Mohla by proto být v kontextu považována za terapii pro léčbu závislosti na kokainu založenou na agonistech, i když ve skutečnosti je RTI-336 kteří vstoupili do klinických studií s ohledem na tuto skutečnost. RTI-31 je již zcela psychoaktivní sám o sobě, což znamená, že další chemickou manipulaci je třeba považovat za možnost, která není nezbytně nutná. RTI-336 je ve skutečnosti vyroben s použitím RTI-31 jako výchozího materiálu. RTI-31 není zcela selektivní DRI v tom, že má také znatelnou afinitu blokování SERT a NET. RTI-31 lze snadno „vyčistit“, například tak, že se karbomethoxyester nahradí stéricky uzavřenějším substituentem, jako se to dělá pro RTI-113.

Vazba a selektivita absorpce

Na základě vychytávání tritiovaného biogenního monoaminu radiotracerů lze to potvrdit pozorováním čísel v přiložené tabulce, že RTI-31 je relativně vyvážený inhibitor zpětného vychytávání s poměrem D / N / S.

Afinity vazebného ligandu pro různé transportéry jsou poněkud zkresleny ve prospěch DAT; v datech může být určité zkreslení. Důvodem může být to, že WIN35428 je relativně snazší přemístit z DAT versus paroxetin ze SERT, kvůli vyšší vazebná konstanta bývalé sloučeniny.

Je také třeba mít na paměti myšlenku transportní promiskuity.[2] Je možné, že úrovně NE jsou alespoň částečně zvýšeny blokádou DAT.

RTI-31 leží někde uprostřed stolu mezi troparilem na jednom konci a RTI-55 na druhé straně. Není to tak selektivní jako RTI-113 pro DAT, ale je selektivnější než Dichloropan je pro tento transportér. RTI-31 má také určitou aktivitu agonisty muskarinového acetylcholinu.

ROHOŽ IC50 (a K.i ) pro jednoduché fenyltropany s 1R, 2S, 3S stereochemie.[3]
Sloučenina[3H]CFT[3H]DA[3H]Nisoxetin[3H]NE[3H]Paroxetin[3H]5-HT
Kokain[4]89.1275 srov. 2413300 (1990)119 srov. 1611050 (45)177 srov. 112
Troparil2349.8920 (550)37.21960 (178)173
VYHRAJ 3542813.923.0835 (503)38.6692 (63)101
RTI-311.13.6837 (22)5.8644.5 (4.0)5.00
RTI-113[5]1.985.252,9262422,340391
RTI-511.7?37.4 (23)?10.6 (0.96)?
RTI-551.31.9636 (22)7.514.21 (0.38)1.74
RTI-321.77.0260 (36)8.42240 (23)19.4

Data v tabulce výše od mozků potkanů ​​(1995). Novější práce se zasazovaly o použití klonovaných lidských transportérů.

Další analogy

RTI

Struktura RTI-470:[6]
  • Nor-RTI-31 se nazývá RTI-110.[7]
  • Redukovaný ester na alkohol se nazývá RTI-93.
  • Acetylovaný alkohol se nazývá RTI-105.
  • Benzoylalkohol se nazývá RTI-123.
  • RTI-145 je methylkarbonát alkoholu.

Je také možná konverze esteru v RTI-31 na heteroaromatická jádra. RTI-470 byl mezi silným DRI, o kterém je známo, že existuje, 0,094 nM.

Kozikowski

Další chemická modifikace RTI-31 vede k novým chemickým entitám; některé z nich jsou vysoce účinné a u jednoho z nich se uvádí, že trvá tři dny (z-chlor-vinylový analog).[8][9] Sloučenina 5.png

Analogy RTI-31 Kozikowski AP, Eddine Saiah MK, Johnson KM, Bergmann JS (srpen 1995). "Chemie a biologie 2 beta-alkyl-3 beta-fenylových analogů kokainu: subnanomolární afinitní ligandy, které naznačují nový farmakoforový model v poloze C-2". Journal of Medicinal Chemistry. 38 (16): 3086–93. doi:10.1021 / jm00016a012. PMID  7636872.

(i) 1 N HC1, reflux 15 hodin; (ii) (a) POCl3, reflux; (b) MeOH, 0 ° C; (iii) 4-ClPhMgBr, Et2O, -40 ° C; (b) –78 ° C, 1,1 ekv. TFA; (c) chromatografie na silikagelu; (iv) DIBAL, toluen, -78 ° C; (v) ClCOCOCl, DCM, -78 ° C, DMSO, 30 minut, TEA; (vi) Ph3P+CH2RBr−, n-BuLi, THF, teplota místnosti; vii) H2, Pt / C. 40 psi, cyklohexan.

RX[3H] vazba mazindolu[3H] absorpce dopaminu
CO2MěCl0.832.85
CH = CH2Cl0.592.47
(E) -CH = CHCICl0.421.13
(Z) -CH = CHCICl0.220.88
(E) -CH = CHPhCl0.310.66
(Z) -CH = CHPhCl0.140.31
CH2CH3Cl2.172.35
(CH2)2CH3Cl0.941.08
(CH2)2CH3H1.871.61
(CH2)3CH3Cl1.210.84
(CH2)5CH3Cl155.7271
CH2CH2PhCl1.461.54

Je to proto, že se sloučeniny zvýšily lipofilita. Akt změny účinku léku změnou jeho lipofilnosti se běžně pozoruje a neomezuje se pouze na tuto.

Pokud je přečteno nocain zajímavé n-propylová skupina zvolena,

Ačkoli v současné době nebylo vyvinuto žádné úsilí k „optimalizaci“ vazebné afinity na DAT, byla nalezena podstatná aktivita pro n-propylový derivát (-) - 9 ze 3 nM je pozoruhodný; sloučenina je jen asi 10krát méně aktivní než nejlepší z vysoce afinitních tropanů v sérii WIN.[10]

Viz také

Reference

  1. ^ A b Wee S, Carroll FI, Woolverton WL (únor 2006). „Snížená rychlost vazby transportéru dopaminu in vivo je spojena s nižší relativní posilující účinností stimulantů“. Neuropsychofarmakologie. 31 (2): 351–62. doi:10.1038 / sj.npp.1300795. PMID  15957006.
  2. ^ Daws LC (leden 2009). „Nevěrné transportéry neurotransmiterů: zaměření na absorpci serotoninu a důsledky pro antidepresivní účinnost“. Farmakologie a terapeutika. 121 (1): 89–99. doi:10.1016 / j.pharmthera.2008.10.004. PMC  2739988. PMID  19022290.
  3. ^ Carroll FI, Kotian P, Dehghani A, Gray JL, Kuzemko MA, Parham KA a kol. (Leden 1995). "Kokain a 3 beta- (4'-substituovaný fenyl) tropan-2 beta-karboxylová kyselina, estery a amidy. Nové vysoce afinitní a selektivní sloučeniny pro transportér dopaminu." Journal of Medicinal Chemistry. 38 (2): 379–88. doi:10.1021 / jm00002a020. PMID  7830281.
  4. ^ Kozikowski AP, Johnson KM, Deschaux O, Bandyopadhyay BC, Araldi GL, Carmona G a kol. (Duben 2003). "Smíšené vlastnosti kokonového agonisty / antagonisty (+) - methyl 4beta- (4-chlorfenyl) -1-methylpiperidin-3alfa-karboxylátu, analogu kokainu na bázi piperidinu". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 305 (1): 143–50. doi:10.1124 / jpet.102.046318. PMID  12649362.
  5. ^ Damaj MI, Slemmer JE, Carroll FI, Martin BR (červen 1999). „Farmakologická charakterizace interakce nikotinu s kokainem a kokainovými analogy“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 289 (3): 1229–36. PMID  10336510.
  6. ^ Carroll FI, Howard JL, Howell LL, Fox BS, Kuhar MJ (březen 2006). „Vývoj selektivního transportéru dopaminu RTI-336 jako farmakoterapie zneužívání kokainu“. Deník AAPS. 8 (1): E196-203. doi:10.1208 / aapsj080124. PMC  2751440. PMID  16584128.
  7. ^ Spealman RD, Kelleher RT (březen 1981). „Samoobsluha derivátů kokainu opičími veverkami“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 216 (3): 532–6. PMID  7205634.
  8. ^ Kozikowski, Alan P .; Roberti, Marinella; Johnson, Kenneth M .; Bergmann, John S .; Ball, Richard G. (1. června 1993). „SAR kokainu: další zkoumání strukturálních variací v centru C-2 poskytuje sloučeniny subnanomolární vazebné síly“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 3 (6): 1327–1332. doi:10.1016 / S0960-894X (00) 80341-8.
  9. ^ Kozikowski AP, Eddine Saiah MK, Johnson KM, Bergmann JS (srpen 1995). "Chemie a biologie 2 beta-alkyl-3 beta-fenylových analogů kokainu: subnanomolární afinitní ligandy, které naznačují nový farmakoforový model v poloze C-2". Journal of Medicinal Chemistry. 38 (16): 3086–93. doi:10.1021 / jm00016a012. PMID  7636872.
  10. ^ Kozikowski AP, Araldi GL, Boja J, Meil ​​WM, Johnson KM, Flippen-Anderson JL a kol. (Květen 1998). "Chemie a farmakologie analogů kokainu na bázi piperidinu. Identifikace silných inhibitorů DAT bez kostry tropanu". Journal of Medicinal Chemistry. 41 (11): 1962–9. doi:10.1021 / jm980028 +. PMID  9599245.