Salicylmethylecgonin - Salicylmethylecgonine - Wikipedia

Salicylmethylecgonin
Salicylecgonine.png
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC17H21NÓ5
Molární hmotnost319.357 g · mol−1
3D model (JSmol )
  (ověřit)

Salicylmethylecgonin, (2'-hydroxykain) je tropan derivátové léčivo, které je syntetické analog a možná aktivní metabolit z kokain.[1] Jeho účinnost in vitro je asi 10krát vyšší než u kokainu,

[2] i když je pouze asi třikrát účinnější než kokain, když je podáván myším (pravděpodobně kvůli tomu, že má vyšší LogP: 2,89 než u kokainu: 2,62)[3] Všimněte si však, že sloučenina 2'-acetoxykain bude fungovat jako proléčivo Salicylmethylecgonin u lidí a má účinnější rozdělovací koeficient, který by fungoval jako systém podávání a obcházel by tento důvod ztráty účinnosti. Salicylmethylecgonin také vykazuje zvýšenou stimulaci chování ve srovnání s kokainem podobným fenyltropany.[4] Hydroxy větev způsobí, že molekula a QSAR 10násobné zvýšení vazebné síly kokainu pro transportér dopaminu a 52násobné zvýšení afinity k transportéru norepinefrinu. Má také sníženou selektivitu pro transportér serotoninu, avšak pouze díky většímu nárůstu vazby NET; jeho afinita k SERT byla 4krát vyšší ve srovnání s kokainem.[3] Avšak v celkové vazebné afinitě (ne inhibici absorpce) vytěsňuje ligandy plošně lépe než kokain ve všech kategoriích monoaminů.

Závazné srovnání mezi kokainem a polosyntetický derivát Ó-hydroxy-kokain[4]
SloučeninaDAT

[3H] VYHRAJ 35428

5-HTT

[3H] paroxetin

SÍŤ

[3H] nisoxetin

Selektivita

5-HTT / DAT

Selektivita

NET / DAT

Kokain249 ± 37615 ± 1202500 ± 702.510.0
2′(ortho) -hydroxykain25 ± 4143 ± 2148 ± 25.71.9

Studium molekulárního modelování dovodilo, že kromě intramolekulární vodíková vazba mezi sousedními 3β-karbonyl a 2'-OH ortho skupina 185d (tj. salicylmethylecgonine), že intehmmolekulární vodíková vazba mezi jeho hydroxy ortho substituent a transportér dopaminu byly také možné; a byl racionalizován kvůli jeho blízkosti místa, kde atomy dusíku a kyslíku sídlí v odst-hydroxy dopaminu samotného a jeho vlastní vnitřní vztah k DAT, přičemž tato vzájemná hydroxylová funkčnost je zprostředkována jak v salicylmethylecgoninu, tak v dopaminu podobným způsobem. To znamená na serinovém zbytku 359 na DAT, protože vzdálenost hydroxy k můstkovému dusíku na salicylmethylecgoninu je 7,96 Å (blízká vzdálenosti vzdálenosti mezi str-OH a NH2 atomy dopaminu, přičemž jejich vzájemná vzdálenost je 7,83 Å). Který může hrát roli v těchto analogech, zvyšuje stimulaci chování nad jeho mateřskou sloučeninou kokainem. The meta-hydroxyskupina dopaminu má naproti tomu vzdálenost 6,38 Á od dusíku a předpokládá se, že interaguje s 356 zbytkem na DAT.[4]

Viz také

Reference

  1. ^ Singh S, GP Basmadjian, Avor K, Pouw B, Seale TW (1997). „Pohodlná syntéza 2'- nebo 4'-hydroxykainu“. Syntetická komunikace. 27 (22): 4003–4012. doi:10.1080/00397919708005923.
  2. ^ el-Moselhy TF, Avor KS, GP Basmadjian (září 2001). "2'-substituované analogy kokainu: syntéza a dopaminové transportní vazebné účinnosti". Archiv der Pharmazie. 334 (8–9): 275–8. doi:10.1002 / 1521-4184 (200109) 334: 8/9 <275 :: aid-ardp275> 3.0.co; 2-b. PMID  11688137.
  3. ^ A b Seale TW, Avor K, Singh S, hala N, Chan HM, GP Basmadjian (listopad 1997). „2'-Substituce kokainu selektivně zvyšuje vazbu transportéru dopaminu a norepinefrinu“. NeuroReport. 8 (16): 3571–5. doi:10.1097/00001756-199711100-00030. PMID  9427328.
  4. ^ A b C Chemie, design a vztah mezi strukturou a aktivitou kokainových antagonistů. Satendra Singh a kol. Chem. Rev. 2000, 100. 925-1024. PubMed; Chemické recenze (impakt faktor: 45,66). 04/2000; 100 (3): 925-1024 American Chemical Society; 2000 ISSN  0009-2665 ChemInform; 16. května 2000, ročník 31, vydání 20, doi:10,1002 / brada. 200020238. Zrcadlový hotlink.