Farmakofor - Pharmacophore

A farmakofor je abstraktní popis molekulární funkce, které jsou nezbytné pro molekulární rozpoznávání a ligand biologickým makromolekula. IUPAC definuje farmakofor jako „soubor sterických a elektronických funkcí, který je nezbytný k zajištění optimálních supramolekulárních interakcí se specifickým biologickým cílem a ke spuštění (nebo blokování) jeho biologické odpovědi“.[1] Farmakoforový model vysvětluje, jak se strukturně různorodé ligandy mohou vázat na společné receptor stránky. K identifikaci lze dále použít farmakoforové modely de novo design nebo virtuální projekce nové ligandy, které se budou vázat na stejný receptor.
Funkce

Mezi typické vlastnosti farmakoforu patří hydrofobní centroidy, aromatický prsteny, vodíková vazba příjemci nebo dárci, kationty, a anionty. Tyto lékopisné body mohou být umístěny na samotném ligandu nebo mohou být promítnutými body, u nichž se předpokládá, že jsou umístěny v receptoru.
Aby bylo možné identifikovat nové ligandy, je třeba, aby vlastnosti odpovídaly různým chemickým skupinám s podobnými vlastnostmi. Interakce ligand-receptor jsou typicky „polárně pozitivní“, „polárně negativní“ nebo „hydrofobní“. Dobře definovaný model farmakoforu zahrnuje jak hydrofobní objemy, tak vektory vodíkové vazby.
Vývoj modelu
Proces vývoje modelu farmakoforu obvykle zahrnuje následující kroky:
- Vyberte tréninkovou sadu ligandů - Vyberte strukturně různorodou sadu molekul, které budou použity pro vývoj modelu farmakoforů. Protože model farmakoforu by měl být schopen rozlišovat mezi molekulami s bioaktivitou a bez ní, měla by sada molekul obsahovat aktivní i neaktivní sloučeniny.
- Konformační analýza - Vytvořte soubor nízkoenergetických konformací, které pravděpodobně obsahují bioaktivní konformaci pro každou z vybraných molekul.
- Molekulární superpozice - Překrývat („pasovat“) všechny kombinace nízkoenergetických konformací molekul. Podobné (bioisosterický ) funkční skupiny společné pro všechny molekuly v sadě mohou být vybaveny (např., fenylové kruhy nebo skupiny karboxylových kyselin). Sada konformací (jedna konformace z každé aktivní molekuly), která vede k nejlepšímu přizpůsobení, se považuje za aktivní konformaci.
- Abstrakce - Transformujte superponované molekuly do abstraktního zobrazení. Například navrstvené fenylové kruhy lze konceptuálně označovat jako farmakoforový prvek „aromatický kruh“. Podobně lze hydroxyskupiny označit jakovodíková vazba prvek farmakoforu dárce / akceptor.
- Validace - Farmakoforový model je a hypotéza účetnictví pro pozorované biologické aktivity souboru molekul, které se vážou na společné biologický cíl. Tento model je platný, pouze pokud je schopen zohlednit rozdíly v biologické aktivitě řady molekul.
Jakmile budou k dispozici biologické aktivity nových molekul, lze model farmakoforů aktualizovat, aby se dále zdokonalil.
Aplikace
V moderní výpočetní chemie Farmakofory se používají k definování základních rysů jedné nebo více molekul se stejnými biologická aktivita. Databáze rozmanitých chemické sloučeniny pak lze hledat více molekul, které sdílejí stejné rysy uspořádané ve stejné relativní orientaci. Farmakofory se také používají jako výchozí bod pro vývoj 3D-QSAR modely. Tyto nástroje a související koncept „privilegovaných struktur“, které jsou „definovány jako molekulární rámce, které jsou schopné uvážlivými strukturálními modifikacemi poskytovat užitečné ligandy pro více než jeden typ receptoru nebo cíle enzymu“,[3] pomoc v objev drog.[4]
Dějiny
Historicky byly farmakafory založeny Lemont Kier, který koncept poprvé zmiňuje v roce 1967[5]a tento termín používá v publikaci z roku 1971.[6]
Vývoj koncepce je často chybně akreditován Paul Ehrlich. Ani údajný zdroj však není[7] ani žádná z jeho dalších prací nezmiňuje pojem „farmakofor“ ani tento koncept nevyužívá.[8]
Viz také
Reference
- ^ Wermuth CG, Ganellin CR, Lindberg P, Mitscher LA (1998). „Glosář termínů používaných v medicinální chemii (doporučení IUPAC 1998)“. Čistá a aplikovaná chemie. 70 (5): 1129–1143. doi:10.1351 / pac199870051129.
- ^ Madsen U, Bräuner-Osborne H, Greenwood JR, Johansen TN, Krogsgaard-Larsen P, Liljefors T, Nielsen M, Frølund B (2005). „Ligandy receptoru GABA a glutamátu a jejich terapeutický potenciál při poruchách CNS“. V Gad SC (ed.). Příručka pro objevování drog. Hoboken, NJ: Wiley-Interscience / J. Wiley. 797–907. ISBN 0-471-21384-5.
- ^ Duarte, CD; et al. (2007), „Privilegované struktury: užitečný koncept pro racionální návrh nových hlavních kandidátů na drogy“, Mini Rev Med Chem, 7 (11): 1108–1119, doi:10.2174/138955707782331722, PMID 18045214.
- ^ Jangampalli Adi, Pradeepkiran (únor 2019). „Farmakoforové modely terapeutických léků proti fosforylovanému tau při Alzheimerově chorobě“. Objev drog dnes. 24 (2): 616–623. doi:10.1016 / j.drudis.2018.11.005. PMC 6397090. PMID 30453058.
- ^ Kier LB (září 1967). "Molekulární orbitální výpočet preferovaných konformací acetylcholinu, muskarinu a muscaronu". Mol. Pharmacol. 3 (5): 487–94. PMID 6052710.
- ^ Kier LB (1971). Molekulární orbitální teorie ve výzkumu drog. Boston: Academic Press. 164–169. ISBN 0-12-406550-3.
- ^ Ehrlich P (1909). „Über den jetzigen Stand der Chemotherapie“. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 42: 17–47. doi:10,1002 / cber.19090420105.
- ^ J.H. van Drie (2007). „Monty Kier a původ koncepce farmakoforu“ (PDF). Internetový elektronický žurnál molekulárního designu. 6: 271–279.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
Další čtení
- Güner OF, vyd. (1999). Vnímání, vývoj a použití farmakoforů v designu léčiv. LaJolla, CA: International University Line. ISBN 0-9636817-6-1.
- Langer T, Hoffmann RD (2006). Farmakofory a vyhledávání farmakoforů. Weinheim: WILEY-VCH. ISBN 3-527-31250-1.
externí odkazy
Následující počítačové softwarové balíčky umožňují uživateli modelovat farmakofor pomocí různých metod výpočetní chemie: