Neuromuskulárně blokující léčivo - Neuromuscular-blocking drug

Globální pohled na neuromuskulární spojení:
1. Axon
2. Koncová deska motoru
3. Svalové vlákno
4. Myofibril

Podrobný pohled na neuromuskulární spojení:
1. Presynaptický terminál
2. Sarcolemma
3. Synaptický váček
4. Nikotinový acetylcholinový receptor
5. Mitochondrie

Neuromuskulárně blokující léky blokovat neuromuskulární přenos na neuromuskulární spojení,^[1] působit ochrnutí postižených kosterní svalstvo. Toho je dosaženo prostřednictvím jejich působení na postsynaptické receptory acetylcholinu (Nm).

V klinickém použití se neuromuskulární blok používá jako doplněk anestézie k výrobě ochrnutí za prvé paralyzovat hlasivky a umožnit intubaci průdušnice a za druhé optimalizovat chirurgické pole inhibicí spontánní ventilace a uvolněním kosterních svalů. Protože příslušná dávka léku blokujícího neuromuskulární přenos může paralyzovat svaly potřebné k dýchání (tj. Bránici), mechanická ventilace by měly být k dispozici pro udržení přiměřenosti dýchání.

Pacienti si stále jsou vědomi bolesti i po úplném naplnění vodivý blok vyskytl se; proto, celková anestetika a / nebo analgetika musí být také poskytnuto, aby se zabránilo povědomí o anestezii.

Nomenklatura

Neuromuskulární blokátory se často dělí do dvou širokých tříd:

• Pachycurares, což jsou objemné molekuly s nedepolarizující aktivitou
• Leptocurares, což jsou tenké a flexibilní molekuly, které mají tendenci mít depolarizační aktivitu.^[2]

Je také běžné je klasifikovat na základě jejich chemické struktury.

• Acetylcholin, suxamethonium a dekamethonium

Suxamethonium byl syntetizován spojením dvou acetylcholin molekuly a má stejný počet těžkých atomy mezi hlavami methonia jako dekamethonium. Stejně jako acetylcholin, sukcinylcholin, dekamethonium a další polymethylen řetězy vhodné délky a se dvěma methoniem mají hlavy malé trimethyl onium hlavy a flexibilní odkazy. Všechny vykazují depolarizační blok.

• Aminosteroidy

Pankuronium, vekuronium, rokuronium, rapacuronium, dacuronium, malouètine, duador, dipyrandium, pipecuronium, chandonium (HS-310), HS-342 a další sloučeniny HS jsou aminosteroidní látky. Společné mají steroid konstrukční základna, která poskytuje pevné a objemné tělo. Většina agentů v této kategorii by byla také klasifikována jako nedepolarizující.

• Deriváty tetrahydroisochinolinu

Sloučeniny založené na tetrahydroisochinolin skupina jako atracurium, mivakurium, a doxacurium spadá do této kategorie. Mají dlouhý a flexibilní řetězec mezi onium hlavy, s výjimkou dvojné vazby mivakurium. D-tubokurarin a dimethyltubocurarine jsou také v této kategorii. Většina agentů v této kategorii by byla klasifikována jako nedepolarizující.

• Gallamin a další chemické třídy

Gallamin je triskvartérní ether se třemi hlavami ethonia připojenými k a fenyl zvonit etherovou vazbou. Mnoho dalších různých struktur bylo použito pro jejich svalový relaxační účinek, jako je alcuronium (aloferin), anatruxonium, diadonium, fazadinium (AH8165) a tropeinium.

• Noví agenti NMB

V posledních letech se mnoho výzkumu věnovalo novým typům kvarterních amoniových svalových relaxancií. Jedná se o asymetrický diester isochinolinium sloučeniny a bis-benzyltropiniové sloučeniny, které jsou bistropiniovými solemi různých dikyseliny. Tyto třídy byly vyvinuty k vytvoření svalové relaxanci které jsou rychlejší a kratší. Asymetrická struktura diesterových isochinoliniových sloučenin a acyloxylované benzylové skupiny na bisbenzyltropiniích je destabilizuje a může vést k spontánnímu rozpadu, a proto pravděpodobně ke kratší době působení.^[3]

Klasifikace

Tyto léky spadají do dvou skupin:

• Nedepolarizující blokovací látky: Tyto látky tvoří většinu klinicky relevantních neuromuskulárních blokátorů. Působí kompetitivně blokováním vazby ACh na jeho receptory a v některých případech také přímo blokují ionotropní aktivita ACh receptorů.^[4]
• Depolarizující blokátory: Tito agenti jednají depolarizující the sarcolemma kosterní svalové vlákno. Díky této trvalé depolarizaci je svalové vlákno odolné vůči další stimulaci ACh.

Nedepolarizující blokovací látky

A neuromuskulární nedepolarizující látka je forma neuromuskulární blokátor to nedepolarizuje koncová deska motoru.^[5]

Kvartérní amoniové svalové relaxanci patří do této třídy. Kvartérní amoniové svalové relaxanci jsou kvartérní amonné soli používá se jako léky pro svalová relaxace, nejčastěji v anestézie. Je nutné zabránit spontánnímu pohybu svalu během chirurgické operace. Svalové relaxanci inhibují neuron přenos do svalu blokováním nikotinový acetylcholinový receptor. Co mají společného a je pro jejich účinek nezbytné, je strukturální přítomnost kvartérních amoniových skupin, obvykle dvou. Některé z nich se nacházejí v přírodě a jiné ano syntetizován molekuly.^[6][2]

Myšlenková mapa zobrazující souhrn Neuromuskulární nedepolarizující látka

Níže uvádíme několik běžnějších agentů, kteří fungují jako konkurenční antagonisté proti acetylcholinu v místě postsynaptických acetylcholinových receptorů.

Tubokurarin, nalezen v kurare jihoamerického závodu Pareira, Chondrodendron tomentosum, je prototypem nedepolarizujícího neuromuskulárního blokátoru. Má pomalý nástup (> 5 min) a dlouhý trvání akce (30 minut). Mezi vedlejší účinky patří hypotenze, což se částečně vysvětluje jeho účinkem zvyšování histamin vydání, a vazodilatátor,^[7] stejně jako jeho účinek blokování autonomní ganglia.^[8] Vylučuje se do moč.

Aby tento lék selhal, musí blokovat asi 70–80% receptorů ACh, aby došlo k selhání nervosvalového vedení, a tím k účinné blokádě. V tomto stádiu, potenciály koncové desky (EPP) lze stále detekovat, ale jsou příliš malé na to, aby se dostaly do prahový potenciál potřebné k aktivaci kontrakce svalových vláken.

Depolarizující blokátory

A depolarizující neuromuskulární blokátor je forma neuromuskulární blokátor který depolarizuje koncová deska motoru.^[10]

Příkladem je sukcinylcholin.

Myšlenková mapa zobrazující souhrn Neuromuskulární depolarizační činidlo

Depolarizační blokátory fungují depolarizací plazmatické membrány svalového vlákna, podobně jako u acetylcholin. Tyto látky jsou však odolnější vůči degradaci acetylcholinesteráza, enzym odpovědný za degradaci acetylcholinu, a může tak vytrvaleji depolarizovat svalová vlákna. Tím se liší od acetylcholinu, který se rychle odbourává a pouze přechodně depolarizuje sval.

Depolarizační blok má dvě fáze. Během fáze I (fáze depolarizace), způsobují svalovou hmotu fasciculace (svalové záškuby), zatímco depolarizují svalová vlákna. Nakonec, po dostatečné depolarizaci, nastala fáze II (desenzibilizační fáze) nastupuje a sval již nereaguje na acetylcholin uvolňovaný motoneurony. V tomto okamžiku bylo dosaženo úplné neuromuskulární blokády.

Prototypem depolarizující blokující drogy je sukcinylcholin (suxamethonium). Je to jediný takový lék používaný klinicky. Má rychlý nástup (30 sekund), ale velmi krátkou dobu působení (5–10 minut) z důvodu hydrolýzy různými cholinesterázami (např. butyrylcholinesteráza v krvi). Sukcinylcholin byl původně znám jako diacetylcholin, protože se strukturálně skládá ze dvou molekul acetylcholinu spojených s methylovou skupinou. Decamethonium se někdy, ale zřídka, používá v klinické praxi.

Srovnání drog

Hlavní rozdíl je v obrácení těchto dvou typů neuromuskulárně blokujících léků.

• Nedepolarizující blokátory jsou obráceny o inhibitor acetylcholinesterázy léky, protože nedepolarizující blokátory jsou kompetitivními antagonisty na ACh receptoru, takže je lze zvrátit zvýšením ACh.
• Bloky depolarizace již mají účinky podobné ACh, takže tato činidla mají prodloužený účinek pod vlivem inhibitorů acetylcholinesterázy. Správa depolarizujících blokátorů se zpočátku produkuje fasciculace (náhlé škubnutí těsně před ochrnutím). Je to způsobeno depolarizací svalu. Pooperační bolest je také spojena s depolarizujícími blokátory.

The tetanické slábnutí je selhání svalů udržovat fúzovaný tetanie při dostatečně vysokých frekvencích elektrické stimulace.

• Nedepolarizující blokátory mají tento účinek na pacienty, pravděpodobně účinkem na presynaptické receptory.^[11]
• Depolarizující blokátory nezpůsobují blednutí tetanu. Klinicky podobný projev nazývaný blok fáze II se však vyskytuje při opakovaných dávkách suxamethonia.

Tento rozdíl je diagnosticky užitečný v případě intoxikace neznámým neuromuskulárně blokujícím lékem.^[11]

Mechanismus účinku

Obr.1 Jednoduché znázornění toho, jak dva acetylcholin molekuly se vážou na jeho recepční místa na nikotinovém receptoru

Kvartérní svalové relaxanci se vážou na nikotinový acetylcholinový receptor a inhibovat nebo interferovat s vazbou a účinkem ACh do receptor. Každý ACh-receptor má dvě receptivní místa a aktivace receptoru vyžaduje vazbu na obě z nich. Každé receptorové místo je umístěno v jedné ze dvou a-podjednotek receptoru. Každý receptivní web má dva podřízené weby, an aniontový web, který se váže na kationtový amonný hlava a web, který se váže na blokujícího agenta darováním a vodíková vazba.^[2]

Nedepolarizující látkySnížení vazby acetylcholinu vede ke snížení jeho účinku a neuron přenos do sval je méně pravděpodobné. Obecně se uznává, že nedepolarizující látky blokují působením reverzibilní konkurence inhibitory. To znamená, že se vážou na receptor jako antagonisté a to ponechává méně receptorů dostupných pro vazbu acetylcholinu.^[2][12]

Depolarizující látkyDepolarizující látky produkují svůj blok vazbou na a aktivují receptor ACh, nejprve způsobí svalovou kontrakci, pak paralýzu. Váží se na receptor a způsobují depolarizaci otevíráním kanálů stejně jako acetylcholin. To způsobuje opakovanou excitaci, která trvá déle než normální excitace acetylcholinu a je s největší pravděpodobností vysvětlena odolností depolarizačních látek vůči enzym acetylcholinesteráza. Konstantní depolarizace a spouštění receptorů udržuje endplate rezistentní na aktivaci acetylcholinem. Normální přenos neuronů do svalu tedy nemůže způsobit kontrakci svalu, protože koncová deska je depolarizována, a tím je sval ochrnutý.^[2][12]

Vazba na nikotinový receptorKratší molekuly, jako je acetylcholin, potřebují k aktivaci receptoru dvě molekuly, jednu v každém recepčním místě. Dekametoniové kongenery, které preferují přímkové konformace (jejich nejnižší energetický stav), obvykle překlenují dvě receptivní místa s jednou molekulou (vazebné mezi místy). Delší kongenery se musí ohýbat, když se přizpůsobují vnímavým místům.

Větší energie, kterou molekula potřebuje k ohnutí a přizpůsobení, obvykle vede k nižší účinnosti.^[13]

Strukturální a konformační akční vztah

Konformační studie neuromuskulární blokátory je relativně nový a vyvíjí se. Tradiční SAR studie nespecifikují faktory prostředí na molekulách. Počítač konformační vyhledávání na základě předpokladu předpokládá, že molekuly jsou ve vakuu, což není tento případ in vivo. Solvatační modely berou v úvahu účinek rozpouštědla na konformaci molekuly. Žádný systém solvatace však nemůže napodobit účinek komplexního tekutého složení těla.^[14]

Rozdělení svalové relaxanci tuhé a netuhé je nanejvýš kvalitativní. The energie požadované pro konformační změny mohou poskytnout přesnější a kvantitativní obrázek. Energie potřebná ke snížení onium vzdálenost hlavy v delších svalových relaxančních řetězcích může kvantifikovat jejich schopnost ohýbat se a přizpůsobovat se jeho vnímavým místům.^[13] Pomocí počítačů je možné vypočítat konformer stavu nejnižší energie a tedy nejlidnatější a nejlépe představující molekulu. Tento stav se označuje jako globální minimum. Globální minimum pro některé jednoduché molekuly lze s jistotou zjistit docela snadno. Například pro dekamethonium přímkový konformátor je jasně nejnižší energetický stav. Některé molekuly mají na druhou stranu mnoho rotačních vazeb a jejich globální minimum lze pouze přiblížit.^[14]

Molekulární délka a tuhost

Obr.2 Jednoduché znázornění toho, jak dekamethonium váže se na nikotinový receptor. Hlavy onia se vážou na dvě oddělené podjednotky iontového kanálu

Neuromuskulární blokátory se musí vejít do prostoru blízkého 2 nanometrům, který se podobá molekulové délce dekamethonia.^[13] Některé molekuly dekamtehoniových kongenerů se mohou vázat pouze na jedno vnímavé místo. Flexibilní molekuly mají větší šanci přizpůsobit se vnímavým místům. Nejlidnatější konformace však nemusí být nejlépe vybavenou. Velmi flexibilní molekuly jsou ve skutečnosti slabé neuromuskulární inhibitory s plochými křivkami dávka-odezva. Na druhé straně tuhé nebo tuhé molekuly mají tendenci dobře zapadat nebo vůbec. Pokud se hodí konformace s nejnižší energií, má sloučenina vysokou účinnost, protože v blízkosti konformace s nejnižší energií je velká koncentrace molekul. Molekuly mohou být tenké, ale přesto tuhé.^[14] Například dekamethonium potřebuje k výměně relativně vysokou energii N -N vzdálenost.^[13]

Obecně platí, že molekulární rigidita přispívá k účinnosti, zatímco velikost ovlivňuje, zda svalový relaxant vykazuje a polarizační nebo a depolarizující účinek.^[3] Kationy musí být schopen protékat přes membránovou trubici iontový kanál depolarizovat koncovou desku.^[14] Malé molekuly mohou být tuhé a silné, ale nemohou obsadit nebo blokovat oblast mezi recepčními místy.^[3] Velké molekuly se na druhou stranu mohou vázat na obě recepční místa a bránit depolarizaci kationtů nezávisle na tom, zda je iontový kanál dole otevřený nebo uzavřený. Mít a lipofilní povrch směřující k synapse tento účinek zvyšuje odpuzováním kationů. Důležitost tohoto účinku se u různých svalových relaxancií liší a klasifikace depolarizace z nedepolarizujících bloků je složitým problémem. Hlavice onia jsou obvykle malé a řetězy spojující hlavice obvykle udržují vzdálenost N-N na 10 N nebo O atomech. S ohledem na vzdálenost se struktura řetězu může lišit (dvojná vazba, cyklohexyl, benzyl atd.)^[14]

Sukcinylcholin má 10-atom vzdálenost mezi jeho N atomy, jako je dekamethonium. Přesto se uvádí, že otevření dvou molekul, stejně jako u acetylcholinu, trvá nikotinový iontový kanál. Konformační vysvětlení je, že každý acetylcholin skupina sukcinylcholinu preferuje gauche (ohnutý, cis) stav. Přitažlivost mezi N a Ó atomů je větší než odpuzování hlavy onia. V tomto nejlidnatějším stavu je vzdálenost N-N kratší než optimální vzdálenost deseti atomů uhlíku a příliš krátká na to, aby obsadila obě vnímavá místa. Tato podobnost mezi sukcinyl- a acetylcholinem také vysvětluje jeho vedlejší účinky podobné acetylcholinu.^[14]Porovnáním molekulárních délek, pachycurares dimethyltubocurarine a d-tubokurarin jsou oba velmi tuhé a měří téměř 1,8 nm v celkové délce. Pankuronium a vekuronium měřit 1,9 nm, zatímco pipecuronium je 2,1 nm. Účinnost těchto sloučenin sleduje stejné pořadí jako jejich délka. Podobně leptocurares upřednostňují podobnou délku. Decamethonium, které měří 2 nm, je nejúčinnější ve své kategorii, zatímco C11 je o něco příliš dlouhý. Gallamin přesto, že má malou objem a tuhost je nejúčinnější ve své třídě, a měří 1,9 nm.^[3][13] Na základě těchto informací lze usoudit, že optimální délka pro neuromuskulární blokátory, ať už depolarizující nebo ne, by měla být 2 až 2,1 nm.^[14]

CAR pro biskvartérní tetrahydroisochinoliny s dlouhým řetězcem, jako je atracurium, cisatracurium, mivacurium a doxacurium, je těžké určit kvůli jejich objemným hlavám onia a velkému počtu otočných vazby a skupiny. Tito agenti musí postupovat stejně vnímavý topologie jako ostatní, což znamená, že se nevejdou mezi vnímavé stránky bez ohýbání.^[13] Mivakurium například má nataženou molekulární délku 3,6 nm, daleko od optima 2 až 2,1 nm. Mivakurium, atrakurium a doxacurium mají větší vzdálenost N-N a molekulární délku než d-tubokurarin, i když jsou ohnuté. Aby byli fit, mají flexibilní spojení, která dávají jejich hlavám onia šanci se výhodně umístit. Tento scénář ohýbaného N-N pravděpodobně neplatí pro laudexium a dekametylenbisatropium, kteří dávají přednost přímé konformaci.^[14]

Piva a Reichův zákon

Byl učiněn závěr, že acetylcholin a příbuzné sloučeniny musí být v gauche (ohnutá) konfigurace, když je vázána na nikotinový receptor.^[15] Beers a Reichovy studie o cholinergních receptorech v roce 1970 ukázaly vztah ovlivňující to, zda sloučenina byla muskarinický nebo nikotinový. Ukázali, že vzdálenost od středu kvartérního atomu N k van der Waals prodloužení příslušného atomu O (nebo ekvivalentního akceptoru H-vazby) je určujícím faktorem. Pokud je vzdálenost 0,44 nm, sloučenina vykazuje muskarinové vlastnosti - a pokud je vzdálenost 0,59 nm, dominují nikotinové vlastnosti.^[16])

Racionální design

Pancuronium zůstává jedním z mála svalových relaxancií logicky a racionálně navržených na základě údajů o vztahu struktura-akce / účinky. A steroid kostra byla vybrána kvůli její vhodné velikosti a tuhosti. Byly vloženy acetylcholinové skupiny ke zvýšení afinity receptoru. Přestože měl mnoho nežádoucích vedlejších účinků, pomalý nástup účinku a rychlost zotavení, byl velkým úspěchem a v té době nejúčinnějším dostupným neuromuskulárním léčivem. Pankuronium a některé další neuromuskulární blokátory blokují M2 receptory a proto ovlivňují bludný nerv, vedoucí k hypotenze a tachykardie. Tento muskarinový blokující účinek souvisí s acetylcholinovou skupinou na kruhu A na pankuroniu. Při výrobě atomu dusíku na terciárním kruhu A kruh ztrácí acetylcholinový zbytek a výsledná sloučenina, vekuronium, má téměř stokrát nižší afinitu k muskarinovým receptorům při zachování jeho nikotinové afinity a podobného trvání účinku. Vecuronium je tedy bez kardiovaskulárních účinků.^[2] D ring vykazuje vynikající vlastnosti potvrzující Beersovo a Reichovo pravidlo s velkou přesností. Výsledkem je, že vekuronium má největší účinnost a specificitu ze všech mono-kvartérních sloučenin.^[14]

Potence

Významně k tomu přispívají dvě funkční skupiny aminosteroidní neuromuskulární blokující účinnost, předpokládá se, že jim umožňuje vázat se na receptor ve dvou bodech. S největší pravděpodobností uspěje bis-kvartérní dvoubodové uspořádání na A a D-kruhu (vazebné mezi místy) nebo D-kruhu na acetylcholinové skupině (vazba ve dvou bodech uvnitř místa). Třetí skupina může mít různé účinky.^[14] Kvartérní a acetylové skupiny na A a D kruhu pipecuronia brání jeho vazbě uvnitř místa (vazba na dva body na stejném místě). Místo toho se musí vázat jako bis-kvartér (inter-site).^[3] Tyto struktury jsou velmi odlišné od acetylcholinu a volné pipecuronium od nikotinových nebo muskarinových vedlejších účinků spojených s acetylcholinovou skupinou. Chrání také molekulu před hydrolýzou cholinesterázami, což vysvětluje její povahu vylučování ledvinami. Čtyři methylové skupiny na kvartérních N atomech je méně lipofilní než většina aminosteroidů. To také ovlivňuje metabolismus pipecuronií tím, že odolává absorpci v játrech, metabolismu a žlučové vylučování. Délka molekuly (2,1 nm, téměř ideální) a její tuhost činí pipecuronium nejúčinnějším a nejčistším jednobjemovým bis-kvartérem. I když je vzdálenost N-N (1,6 nm) daleko od toho, co je považováno za ideální, její hlavy onia jsou dobře exponované a kvartérní skupiny pomáhají spojit hlavy onia k aniontovým centrům receptorů bez problémů s chirality.^[14]

Přidání více než dvou oniových hlav obecně nepřispívá k účinnosti. Ačkoli se zdá, že třetí oniová hlava v gallaminu pomáhá umístit dvě vnější hlavy blízko optimální molekulové délky, může nepříznivě interferovat a gallamin se ukazuje jako slabý svalový relaxant, stejně jako všechny vícekvartérní sloučeniny. Považujeme acetylcholin za kvarternizující skupinu větší než methyl a acylová skupina větší než acetyl by snížily účinnost molekuly. Nabitý N a karbonyl O atomy jsou vzdáleny od struktur, na které se vážou na recepčních místech, a tím snižují účinnost. Například karbonyl O ve vekuroniu je vytažen směrem ven, aby se přidal H-vazba dárce vnímavé stránky. To také pomáhá vysvětlit, proč mají gallamin, rokuronium a rapacuronium relativně nízkou účinnost.^[14]Obecně je kvarternizace methylu optimální pro účinnost, ale na rozdíl od tohoto pravidla mají trimethylderiváty gallaminu nižší účinnost než gallamin. Důvodem je to, že gallamin má neoptimální vzdálenost N-N. Nahrazení ethylových skupin methylovými skupinami by také zkrátilo molekulární délku, než je optimální. Methoxylace Zdá se, že tetrahydroisochinoliniových činidel zlepšuje jejich účinnost. Jak methoxylace zlepšuje účinnost, je stále nejasné. Histamin Uvolňování je běžným atributem benzylisochinoliniových svalových relaxancií. Tento problém obecně klesá se zvýšenou účinností a menšími dávkami. Potřeba vyšších dávek zvyšuje stupeň tohoto vedlejšího účinku. Konformační nebo strukturální vysvětlení uvolňování histaminu nejsou jasná.^[14]

Farmakokinetika

Metabolismus a eliminace Hofmanna

Obr.3 Jednoduché znázornění toho, jak vekuronium váže se na nikotinový receptor. Jeho D-kruh se váže na receptor ve dvou bodech a lipofilní strana molekuly odpuzuje kationty protékat iontovým kanálem

Deacetylace vekuronium v poloze 3 vede k velmi aktivnímu metabolitu.^[17] V případě rapacuronium 3-deacylovaný metabolit je ještě účinnější než rapacuronium. Pokud je to D-kroužek acetylcholin skupina se nemění, zachovávají si svalový relaxační účinek. Mono-kvartérní aminosteroidy vyrobeno s deacylace na druhé straně v pozici 17 jsou obecně slabé svalové relaxanci.^[14] Při vývoji atracurium hlavní myšlenkou bylo využít Hofmannova eliminace svalové relaxancie in vivo. Při práci s typy molekul bisbenzyl-isochinolinia se vkládají do molekuly správné vlastnosti, jako je vhodný elektron stažující skupina Hofmannova eliminace by mělo nastat za podmínek in vivo. Atracurium, výsledný molekula, se v těle spontánně rozpadá na neaktivní sloučeniny a jsou zvláště užitečné u pacientů s ledviny nebo játra selhání. Cis-atrakurium je velmi podobný atracuriu, kromě toho, že je účinnější a má slabší tendenci způsobovat histamin uvolnění.^[2]

Vztahy struktury k době nástupu

Vliv struktury na nástup účinku není příliš dobře známo, kromě toho, že čas nástupu se zdá být nepřímo úměrný účinnosti.^[18] Obecně mono-kvartérní aminosteroidy jsou rychlejší než bis-kvartérní sloučeniny, což znamená, že mají také nižší účinnost. Možným vysvětlením tohoto účinku je, že podávání léčiva a vazba na receptory jsou v jiném časovém měřítku. Slabší svalové relaxanci se podávají ve větších dávkách, takže v molekule je více molekul centrální přihrádka musí difundovat do efektový oddíl, což je prostor v ústech receptoru, těla. Po dodání do efektového prostoru pak vše molekuly jednat rychle.^[19] Terapeuticky je tento vztah velmi nepohodlný, protože nízká potence, často znamenající nízkou specificitu, může snížit bezpečnostní rezervu a tím zvýšit pravděpodobnost vedlejší efekty. Navíc, i když se nízká účinnost obvykle zrychluje nástup účinku, nezaručuje rychlý nástup. Gallamin je například slabý a pomalý. Je-li tedy nutný rychlý nástup sukcinylcholin nebo rokuronium jsou obvykle výhodnější.^[14]

Odstranění

Svalové relaxanci může mít velmi odlišné metabolické cesty a je důležité, aby se léčivo nehromadilo, pokud nejsou aktivní určité cesty eliminace, například v ledviny selhání.

Nepříznivé účinky

Protože tyto léky mohou způsobit ochrnutí z membrána, pro zajištění dýchání by měla být po ruce mechanická ventilace.

Kromě toho se mohou tyto léky projevovat kardiovaskulární efekty, protože nejsou plně selektivní pro nikotinový receptor a proto může mít vliv na muskarinové receptory.^[8] Pokud jsou nikotinové receptory autonomní ganglia nebo dřeň nadledvin jsou blokovány, mohou tyto léky způsobovat autonomní příznaky. Mohou také usnadnit neuromuskulární blokátory histamin uvolnění, které způsobuje hypotenzi, proplachování a tachykardie.

Může také spustit sukcinylcholin maligní hypertermie ve vzácných případech u pacientů, kteří mohou být citliví.

Při depolarizaci svalstva může suxamethonium vyvolat přechodné uvolňování velkého množství draslík ze svalových vláken. To vystavuje pacienta riziku život ohrožujících komplikací, jako je hyperkalemie a srdeční arytmie.

Některé léky jako např aminoglykosid antibiotika a polymyxin a nějaký fluorochinolony také mají jako vedlejší účinek neuromuskulární blokující účinek.^[20]

Odhad účinku

Metody pro odhad stupně neuromuskulárního bloku zahrnují hodnocení svalové odpovědi na podněty z povrchových elektrod, jako například v vlak čtyř test, ve kterém jsou rychle podány čtyři takové podněty. Bez neuromuskulární blokády mají výsledné svalové kontrakce stejnou sílu, ale v případě neuromuskulární blokády se postupně snižují.^[21] Doporučuje se během užívání neuromuskulárních blokátorů s kontinuální infuzí intenzivní péče.^[22]

Obrácení

Účinek nedepolarizujících neuromuskulárních blokátorů lze zvrátit inhibitory acetylcholinesterázy, neostigmin, a edrophonium, jako běžně používané příklady. Z nich má edrophonium rychlejší nástup účinku než neostigmin, ale je nespolehlivý, pokud se používá k antagonizaci hlubokého neuromuskulárního bloku.^[23] Inhibitory acetylcholinesterázy zvyšují množství acetylcholinu v neuromuskulárním spojení, takže předpokladem jejich účinku je, že neuromuskulární blok není úplný, protože v případě blokování všech receptorů acetylcholinu pak nezáleží na tom, kolik acetylcholinu je přítomno.

Sugammadex je novější lék na zvrácení neuromuskulárního bloku pomocí rokuronium a vekuronium v celková anestézie. Je to první selektivní relaxační vazebné činidlo (SRBA).^[24]

Dějiny

Curare je surový výpis z některých jihoamerických rostlin v rodech Strychnos a Chondrodendron, původně přivezli do Evropy průzkumníci jako Walter Raleigh^[25] V 19. století bylo známo, že má paralyzující účinek, částečně díky studiu vědců jako Claude Bernard.^[26] D-tubokurarin A mono-kvartérní alkaloid byl izolován od Chondrodendron tomentosum v roce 1942 a ukázalo se, že je hlavní složkou v kurare odpovědnou za vyvolání paralyzujícího účinku. V té době se vědělo, že kurare, a tedy d-tubokurarin, pracoval v neuromuskulární spojení. Izolace tubokurarinu a jeho marketing jako léčiva Intocostrin vedlo k dalšímu výzkumu v oblasti neuromuskulárně blokujících léků. Vědci zjistili, že účinnost tubocurarinu souvisela se separační vzdáleností mezi nimi kvartérní amonium hlavy.^[6][27]

Další výzkum vedl k vývoji syntetizován molekuly s různými kurariformními efekty, v závislosti na vzdálenosti mezi kvartérní amonium skupiny. Jeden ze syntetizovaných bis-čtvrtletníky byly dekamethonium 10-uhlík bis-kvartérní sloučenina. Po výzkumu s dekametoniem se vyvinuli vědci suxamethonium, což je dvojitá molekula acetylcholinu, která byla připojena na acetyl konec. Objev a vývoj suxamethonia vedl k a Nobelova cena za medicínu v roce 1957. Suxamethonium vykazovalo odlišný blokovací účinek v tom, že jeho účinku bylo dosaženo rychleji a posílilo reakci v sval před blokem. Rovněž bylo známo, že účinky tubokurarinu jsou reverzibilní inhibitory acetylcholinesterázy, zatímco dekametoniové a suxamethoniové bloky nebyly reverzibilní.^[6][2]

Další sloučenina malouétine to bylo bisz rostliny byl izolován kvartérní steroid Malouetia bequaertiana a vykazovaly aktivitu curariform. To vedlo k syntetické droze pankuronium, a bis-kvartérní steroid a následně další léky, které měly lepší farmakologické vlastnosti.^[6][28] Výzkum těchto molekul pomohl zlepšit porozumění fyziologie z neurony a receptory.

Viz také

• Ganglionový blokátor

Reference

externí odkazy

• Neuromuskulární + blokující + látky v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)