Paraxanthin - Paraxanthine
![]() | |
![]() | |
Jména | |
---|---|
Název IUPAC 1,7-dimethyl-3H-purin-2,6-dion | |
Ostatní jména Paraxanthin, 1,7-dimethylxanthin | |
Identifikátory | |
3D model (JSmol ) | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
ChemSpider | |
Informační karta ECHA | 100.009.339 ![]() |
PubChem CID | |
UNII | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
| |
| |
Vlastnosti | |
C7H8N4Ó2 | |
Molární hmotnost | 180.167 g · mol−1 |
Bod tání | 351 až 352 ° C (624 až 625 K) |
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
![]() ![]() ![]() | |
Reference Infoboxu | |
Paraxanthinnebo 1,7-dimethylxanthin je dimethyl derivát xanthin, strukturálně související s kofein.
Produkce a metabolismus
Není známo, že by paraxanthin byl produkován rostlinami[1] a je v přírodě pozorován pouze jako a metabolit z kofein u zvířat a některých druhů bakterií.[2] Po požití je zhruba 84% kofeinu demetylováno v poloze 3 za vzniku paraxanthinu, což z něj činí primární metabolit kofeinu u lidí.[3]
Paraxanthin je také hlavním metabolitem kofeinu u lidí a jiných zvířat, jako jsou myši.[4] Krátce po požití je kofein metabolizován na paraxanthin jaterní cytochrom P450,[5] který odstraňuje methylovou skupinu z polohy N3 kofeinu.[6] Po vytvoření může být paraxanthin rozložen na 7-methylxanthin demetylací polohy N1,[7] který je následně demethylován na xanthin nebo oxidován CYP2A6 a CYP1A2 na kyselinu 1,7-dimethylurovou.[6] V jiné cestě se paraxanthin štěpí na 5-acetylamino-6-formylamino-3-methyluracil prostřednictvím N-acetyl-transferázy 2, která se poté štěpí na 5-acetylamino-6-amino-3-methyluracil neenzymatickým rozkladem .[8] Ještě v jiné cestě je paraxanthin metabolizován CYPIA2 za vzniku 1-methyl-xanthinu, který může být poté metabolizován xanthinoxidázou za vzniku kyseliny 1-methyl-močové.[8]
Některé navrhované syntetické cesty kofeinu využívají paraxanthin jako obtokový meziprodukt. Jeho absence v rostlině alkaloid testy naznačují, že jsou zřídka, pokud vůbec, přímo produkovány rostlinami.[Citace je zapotřebí ]
Farmakologie a fyziologické účinky
Stejně jako kofein je i paraxanthin psychoaktivní centrální nervový systém (CNS) povzbuzující.[2] Má přibližně stejnou účinnost jako kofein a pravděpodobně se podílí na zprostředkování účinků samotného kofeinu. Stejně jako kofein může paraxanthin také sloužit jako neuroprotektivní látka při Parkinsonově nemoci.[9]
Některé farmakologické vlastnosti paraxanthinu se liší od kofeinu. V myším modelu, ve srovnání s kofeinem, paraxanthin produkoval silnější účinky podporující probuzení, se nezlepšil úzkost, nevyvolával podchlazení, a nevedlo k odrazu spánku.[10] Rovněž bylo hlášeno, že paraxanthin vede k silnější aktivaci pohybového aparátu než kofein a další hlavní metabolity kofeinu, teofylin a teobromin.[11]
Existují důkazy, že paraxanthin je méně anxiogenní než kofein. U lidí vedla dávka 2 mg / kg kofeinu, ale ne paraxanthinu, k významně vyšší plazmě adrenalin hladiny ve srovnání s kontrolní, placebovou skupinou; při vyšších dávkách však paraxanthin také zvyšoval plazmatický adrenalin.[12] Studie na myších také uvádějí, že paraxanthin má ve srovnání s kofeinem za následek nižší anxiogenní reakci.[13]
Lipolytické vlastnosti kofeinu mohou být také způsobeny paraxantinem a jeho přítomnost v krvi způsobuje zvýšení koncentrace volných mastných kyselin v séru.[14]
Farmakodynamika
Studie ukazují, že podobně jako kofein, současný antagonismus vůči receptory adenosinu[15] je zodpovědný za stimulační účinky paraxanthinu. Vazebná afinita k paraxanthinovým adenosinovým receptorům (21 μM pro A1, 32 μM pro A2A, 4,5 μM pro A2B a> 100 pro μM pro A3 ) je podobný nebo mírně silnější než kofein, ale slabší než teofylin.[16]
Paraxanthin je selektivní inhibitor preferující cGMP fosfodiesteráza (PDE9) aktivita[17] a předpokládá se, že zvýší glutamát a dopamin uvolňování zesílením signalizace oxidu dusnatého.[18] Aktivace oxidu dusnatéhocGMP Pathway může být zodpovědný za některé z účinků paraxanthinu na chování, které se liší od účinků spojených s kofeinem.[11]
Paraxanthin je konkurenční neselektivní látka inhibitor fosfodiesterázy[19] který zvyšuje intracelulární tábor, aktivuje se PKA, inhibuje TNF-alfa[20][21] a leukotrien[22] syntéza a snižuje zánět a imunita.[22]
Na rozdíl od kofein paraxanthin působí jako enzymatický efektor Na+/ K.+ ATPáza. V důsledku toho je zodpovědný za zvýšenou přepravu draslík ionty do tkáně kosterního svalstva.[23] Podobně sloučenina také stimuluje zvýšení vápník koncentrace iontů ve svalu.[24]
Farmakokinetika
Farmakokinetické parametry pro paraxanthin jsou podobné těm pro kofein, ale významně se liší od parametrů pro theobromin a theofylin, další hlavní metabolity methylxanthinu odvozené od kofeinu u lidí (tabulka 1).
Plazmatický poločas (t1/2; hr) | Objem distribuce (PROTIss,bez závazků; l / kg) | Plazmová vůle (CL; ml / min / kg) | |
---|---|---|---|
Kofein | 4.1 ± 1.3 | 1.06 ± 0.26 | 2.07 ± 0.96 |
Paraxanthin | 3.1 ± 0.8 | 1.18 ± 0.37 | 2.20 ± 0.91 |
Theobromin | 7.2 ± 1.6 | 0.79 ± 0.15 | 1.20 ± 0.40 |
Teofylin | 6.2 ± 1.4 | 0.77 ± 0.17 | 0.93 ± 0.22 |
Použití
Paraxanthin je inhibitor fosfodiesterázy typu 9 (PDE9) a za stejným účelem se prodává jako výzkumná molekula.[26]
Toxicita
Předpokládá se, že paraxanthin vykazuje nižší obsah toxicita než kofein a metabolit kofeinu, theofylin.[27][28] V myším modelu neměly dávky intraperitoneálního paraxanthinu 175 mg / kg / den za následek smrt zvířat ani zjevné známky stresu;[29] pro srovnání intraperitoneální LD50 pro kofein u myší se uvádí při 168 mg / kg.[30] v in vitro Studie buněčných kultur ukazují, že paraxanthin je méně škodlivý než kofein a nejméně škodlivý z metabolitů odvozených od kofeinu, pokud jde o toxicitu pro hepatocyty.[31]
Stejně jako u jiných methylxantinů se uvádí, že paraxanthin je teratogenní při podávání ve vysokých dávkách;[29] ale je to méně účinný teratogen ve srovnání s kofeinem a teofylinem. Studie na myších o potenciačních účincích methylxantinů podávaných současně s mitoycinem C na teratogenitu uváděla výskyt vrozených vad u kofeinu, teofylinu a paraxantinu na 94,2%, 80,0% a 16,9%; navíc průměrná porodní hmotnost významně poklesla u myší vystavených kofeinu nebo teofylinu při současném podávání s mitomycinem C, ale ne u paraxantinu současně podávaného s mitomycinem C.[32]
Uvádí se, že paraxanthinu je podstatně méně klastogenní ve srovnání s kofeinem nebo teofylinem v an in vitro studie s použitím lidských lymfocytů.[33]
Reference
- ^ Stavric, B. (01.01.1988). „Methylxanthiny: Toxicita pro člověka. 3. Theobromin, paraxanthin a kombinované účinky methylxanthinů“. Potravinová a chemická toxikologie. 26 (8): 725–733. doi:10.1016/0278-6915(88)90073-7. ISSN 0278-6915. PMID 3058562.
- ^ A b Mazzafera P (květen 2004). "Katabolismus kofeinu v rostlinách a mikroorganismech". Frontiers in Bioscience. 9 (1–3): 1348–59. doi:10.2741/1339. PMID 14977550.
- ^ Guerreiro S, Toulorge D, Hirsch E, Marien M, Sokoloff P, Michel PP (říjen 2008). „Paraxanthin, primární metabolit kofeinu, poskytuje ochranu před dopaminergní smrtí buněk stimulací kanálů ryanodinových receptorů“. Molekulární farmakologie. 74 (4): 980–9. doi:10,1124 / mol 108,048207. PMID 18621927. S2CID 14842240.
- ^ Fuhr U, Doehmer J, Battula N, Wölfel C, Flick I, Kudla C, Keita Y, Staib AH (říjen 1993). "Biotransformace methylxanthinů v savčích buněčných liniích geneticky upravených pro expresi jednotlivých izoforem cytochromu P450. Alokace metabolických drah na izoformy a inhibiční účinky chinolonů". Toxikologie. 82 (1–3): 169–89. doi:10.1016 / 0300-483x (93) 90064 let. PMID 8236273.
- ^ Graham TE, Rush JW, van Soeren MH (červen 1994). "Kofein a cvičení: metabolismus a výkon". Kanadský žurnál aplikované fyziologie. 19 (2): 111–38. doi:10.1139 / h94-010. PMID 8081318.
- ^ A b Mazzafera P (květen 2004). "Katabolismus kofeinu v rostlinách a mikroorganismech". Frontiers in Bioscience. 9 (1–3): 1348–59. doi:10.2741/1339. PMID 14977550.
- ^ Summers RM, Mohanty SK, Gopishetty S, Subramanian M (květen 2015). „Genetická charakterizace degradace kofeinu bakteriemi a její potenciální aplikace“. Mikrobiální biotechnologie. 8 (3): 369–78. doi:10.1111/1751-7915.12262. PMC 4408171. PMID 25678373.
- ^ A b Kofein: chemie, analýza, funkce a účinky. Preedy, Victor R. ,, Royal Society of Chemistry (Velká Británie). Cambridge, Velká Británie 2012. ISBN 9781849734752. OCLC 810337257.CS1 maint: ostatní (odkaz)
- ^ Xu, K .; Xu, Y. -H .; Chen, J. -F .; Schwarzschild, M. A. (2010). „Neuroprotekce kofeinem: časový průběh a role jeho metabolitů v MPTP modelu Parkinsonovy choroby“. Neurovědy. 167 (2): 475–481. doi:10.1016 / j.neuroscience.2010.02.020. ISSN 0306-4522. PMC 2849921. PMID 20167258.
- ^ Okuro, Masashi (2010). „Účinky paraxanthinu a kofeinu na spánek, pohybovou aktivitu a tělesnou teplotu u transgenních narkoleptických myší Orexin / Ataxin-3“. Spát. 33 (7): 930–942. doi:10.1093 / spánek / 33.7.930. PMC 2894435. PMID 20614853.
- ^ A b Orrú, Marco (2013). „Psychostimulační farmakologický profil paraxanthinu, hlavního metabolitu kofeinu u lidí“. Neurofarmakologie. 67C: 476–484. doi:10.1016 / j.neuropharm.2012.11.029. PMC 3562388. PMID 23261866.
- ^ Benowitz, Neal (1995). „Sympatomimetické účinky paraxanthinu a kofeinu na člověka“. Clin Pharmacol Ther. 58 (6): 684–691. doi:10.1016 / 0009-9236 (95) 90025-X. PMID 8529334. S2CID 22747642.
- ^ Patentová přihláška W020071443151 „Constentin, Jean,„ Použití 1,7-dimethylxanthinu k výrobě ne-anxiogenního psychoanaleptického léčiva k léčbě neuropsychiatrické poruchy “, zveřejněno 1. 12. 2017, vydáno 8. 6. 2007
- ^ Hetzler RK, Knowlton RG, Somani SM, Brown DD, Perkins RM (leden 1990). "Účinek paraxanthinu na mobilizaci FFA po intravenózním podání kofeinu lidem". Journal of Applied Physiology. 68 (1): 44–7. doi:10.1152 / jappl.1990.68.1.44. PMID 2312486.
- ^ Daly JW, Jacobson KA, Ukena D (1987). "Adenosinové receptory: vývoj selektivních agonistů a antagonistů". Pokrok v klinickém a biologickém výzkumu. 230 (1): 41–63. PMID 3588607.
- ^ Müller, Christa E .; Jacobson, Kenneth A. (2011), Fredholm, Bertil B. (ed.), „Xanthiny jako antagonisté receptoru adenosinu“, Methylxanthiny, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer (200), pp. 151–199, doi:10.1007/978-3-642-13443-2_6, ISBN 978-3-642-13443-2, PMC 3882893, PMID 20859796
- ^ Orrú, Marco; Guitart, Xavier; Karcz-Kubicha, Marzena; Solinas, Marcello; Justinová, Zuzana; Barodia, Sandeep Kumar; Zanoveli, Janaina; Cortes, Antoni; Lluis, Carme; Casado, Vicent; Moeller, F. Gerard (duben 2013). „Psychostimulační farmakologický profil paraxanthinu, hlavního metabolitu kofeinu u lidí“. Neurofarmakologie. 67C: 476–484. doi:10.1016 / j.neuropharm.2012.11.029. ISSN 0028-3908. PMC 3562388. PMID 23261866.
- ^ Ferré, Sergi; Orrú, Marco; Guitart, Xavier (2013). „Paraxanthin: Připojení kofeinu k neurotransmisi oxidu dusnatého“. Journal of Caffeine Research. 3 (2): 72–78. doi:10.1089 / jcr.2013.0006. ISSN 2156-5783. PMC 3680978. PMID 24761277.
- ^ Essayan DM (listopad 2001). "Cyklické nukleotidové fosfodiesterázy". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 108 (5): 671–80. doi:10.1067 / mai.2001.119555. PMID 11692087.
- ^ Deree J, Martins JO, Melbostad H, Loomis WH, Coimbra R (červen 2008). „Pohledy na regulaci produkce TNF-alfa v lidských mononukleárních buňkách: účinky nespecifické inhibice fosfodiesterázy“. Kliniky. 63 (3): 321–8. doi:10.1590 / S1807-59322008000300006. PMC 2664230. PMID 18568240.
- ^ Marques LJ, Zheng L, Poulakis N, Guzman J, Costabel U (únor 1999). „Pentoxifyllin inhibuje produkci TNF-alfa z lidských alveolárních makrofágů“. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 159 (2): 508–11. doi:10,1164 / ajrccm.159.2.9804085. PMID 9927365.
- ^ A b Peters-Golden M, Canetti C, Mancuso P, Coffey MJ (leden 2005). „Leukotrieny: nedocenění mediátoři vrozených imunitních odpovědí“. Journal of Immunology. 174 (2): 589–94. doi:10,4049 / jimmunol.174.2.589. PMID 15634873.
- ^ Hawke TJ, Willmets RG, Lindinger MI (listopad 1999). „Transport K + v klidovém kosterním svalstvu zadních končetin potkana v reakci na paraxanthin, metabolit kofeinu“. Kanadský žurnál fyziologie a farmakologie. 77 (11): 835–43. doi:10.1139 / r99-095. PMID 10593655.
- ^ Hawke TJ, Allen DG, Lindinger MI (prosinec 2000). „Paraxanthin, metabolit kofeinu, zvyšuje v závislosti na dávce [Ca (2 +)] (i) v kosterním svalu“. Journal of Applied Physiology. 89 (6): 2312–7. doi:10.1152 / jappl.2000.89.6.2312. PMID 11090584.
- ^ Lelo, A .; Birkett, D. J .; Robson, R. A .; Horníci, J. O. (srpen 1986). „Srovnávací farmakokinetika kofeinu a jeho primárních demethylovaných metabolitů paraxanthin, theobromin a theofylin u člověka“. British Journal of Clinical Pharmacology. 22 (2): 177–182. doi:10.1111 / j.1365-2125.1986.tb05246.x. ISSN 0306-5251. PMC 1401099. PMID 3756065.
- ^ "Paraxanthin" (PDF).
- ^ Neal L. Benowitz; Peyton Jacob; Haim Mayan; Charles Denaro (1995). „Sympatomimetické účinky paraxanthinu a kofeinu na člověka“. Klinická farmakologie a terapeutika. 58 (6): 684–691. doi:10.1016 / 0009-9236 (95) 90025-X. PMID 8529334. S2CID 22747642.
- ^ Výbor pro vojenský výzkum výživy (Institute of Medicine - US) (2001). Kofein pro udržení výkonu duševních úkolů: Formulace pro vojenské operace. Washington (DC): National Academies Press (USA). ISBN 978-0-309-08258-7. PMID 25057583.
- ^ A b York, R. G .; Randall, J. L .; Scott, W. J. (1986). "Teratogenita paraxanthinu (1,7-dimethylxanthinu) u myší C57BL / 6J". Teratologie. 34 (3): 279–282. doi:10,1002 / tera.1420340307. ISSN 0040-3709. PMID 3798364.
- ^ Registr toxických účinků chemických látek. Národní institut pro bezpečnost a ochranu zdraví při práci. 1987.
- ^ Gressner, Olav A .; Lahme, Birgit; Siluschek, Monika; Gressner, Axel M. (2009). „Identifikace paraxanthinu jako nejúčinnějšího inhibitoru exprese růstového faktoru pojivové tkáně v buňkách jaterního parenchymu odvozeného od kofeinu“. Liver International. 29 (6): 886–897. doi:10.1111 / j.1478-3231.2009.01987.x. ISSN 1478-3231. PMID 19291178. S2CID 32926935.
- ^ Nakatsuka, Toshio; Hanada, satoshi; Fujii, Takaaki (1983). "Potenciační účinky methylxanthinů na teratogenitu mitomycinu C u myší". Teratologie. 28 (2): 243–247. doi:10.1002 / tera.1420280214. ISSN 1096-9926. PMID 6417813.
- ^ Weinstein, David; Mauer, Irving; Katz, Marion L .; Kazmer, Sonja (1975). "Účinek methylxanthinů na chromozomy lidských lymfocytů v kultuře". Výzkum mutací / mutageneze prostředí a příbuzné předměty. 31 (1): 57–61. doi:10.1016/0165-1161(75)90064-3. ISSN 0165-1161. PMID 1128545.
externí odkazy
Média související s Paraxanthin na Wikimedia Commons