Nomifensin - Nomifensine

Nomifensin
Nomifensin.svg
Klinické údaje
Trasy z
správa		Ústní
ATC kód
Právní status
Právní status
  • Stažen
Farmakokinetické data
Odstranění poločas rozpadu1,5–4 hodiny
VylučováníLedviny (88%) do 24 hodin[1]
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC16H18N2
Molární hmotnost238.334 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Nomifensin (Merital, Alival) je inhibitor zpětného vychytávání norepinefrinu a dopaminu lék, který zvyšuje množství synaptického norepinefrinu a dopaminu dostupného receptorům blokováním transportérů zpětného vychytávání dopaminu a norepinefrinu.[2] Jedná se o mechanismus akce, který sdílejí některé rekreační drogy kokain a léky tametralin (vidět DRI ). Výzkum ukázal, že (S) -izomer je odpovědný za aktivitu.[3]

Droga byla vyvinuta v 60. letech 20. století Hoechst AG (Nyní Sanofi-Aventis ),[4] kdo pak test na trhu to v Spojené státy. Bylo to účinné antidepresivum bez sedativních účinků. Nomifensin významně neinteragoval s alkoholem a chyběl anticholinergikum účinky. Po 6 měsících léčby nebyly pozorovány žádné abstinenční příznaky. Lék však nebyl považován za vhodný pro agitované pacienty, protože pravděpodobně agitaci zhoršil.[5][6] V lednu 1986 byla tato látka z bezpečnostních důvodů jeho výrobci stažena.[7]

Některé kazuistiky z 80. let naznačují, že existuje potenciál pro psychologickou závislost na nomifensinu, obvykle u pacientů s anamnézou závislosti na stimulantech, nebo pokud byl lék užíván ve velmi vysokých dávkách (400–600 mg denně).[8]

Ve studii z roku 1989 bylo zkoumáno pro použití při léčbě dospělých ADHD a osvědčilo se.[9] Ve studii z roku 1977 se neprokázal přínos pro pokročilý parkinsonismus, s výjimkou deprese spojené s parkinsonismem.[10]

Klinické použití

Nomifensin byl zkoumán pro použití jako antidepresivum v 70. letech a bylo zjištěno, že je užitečným antidepresivem v dávkách 50–225 mg denně, motivačních i anxiolytických.

Vedlejší účinky a stažení z trhu

Během léčby nomifensinem bylo zaznamenáno relativně málo nežádoucích účinků selhání ledvin paranoidní příznaky, ospalost nebo nespavost, bolest hlavy, a suchá ústa. Zahrnuty vedlejší účinky ovlivňující kardiovaskulární systém tachykardie a bušení srdce, ale nomifensin byl významně méně kardiotoxický než standardní tricyklická antidepresiva.[11]

Kvůli riziku hemolytická anémie, Spojené státy. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) stáhl schválení nomifensinu 20. března 1992. Nomifensin byl následně stažen také z kanadského a britského trhu.[12] Některá úmrtí byla spojena s imunohemolytickou anémií způsobenou touto sloučeninou, ačkoli mechanismus zůstal nejasný.[13]

V roce 2012 data vztahů mezi strukturou a afinitou (srov SAR ) byly zveřejněny.[14]

Syntéza

Nomifensin lze připravit z 2-nitro-N-methylbenzylamin (1) reakcí s fenacylbromid (2) dát 3.[15][16][17] Katalytické hydrogenace přes Raney nikl pro redukci nitroskupiny, následovanou redukcí s borohydrid sodný poskytuje alkohol 4. Kyselina sírová - tvorba katalyzovaného kruhu dává nomifensin.

Syntéza nomifensinu

Viz také

Reference

  1. ^ Heptner W, Hornke I, Uihlein M (duben 1984). "Kinetika a metabolismus nomifensinu". The Journal of Clinical Psychiatry. 45 (4 Pt 2): 21–5. PMID  6370971.
  2. ^ Brogden RN, Heel RC, Speight TM, Avery GS (červenec 1979). „Nomifensin: Přehled jeho farmakologických vlastností a terapeutické účinnosti u depresivních onemocnění“. Drogy. 18 (1): 1–24. doi:10.2165/00003495-197918010-00001. PMID  477572.
  3. ^ „Chirality and Biological Activity of Drugs“ strana 138
  4. ^ US patent 3577424, „4-Fenyl-8-Amino Tetrahydroisoquinolines“, vydaný 04.05.1971, přidělen Farbwerke Hoechst 
  5. ^ Habermann W (1977). „Přehled kontrolovaných studií s nomifensinem prováděných mimo Velkou Británii“. British Journal of Clinical Pharmacology. 4Dodávka 2 (Suppl 2): ​​237S - 241S. doi:10.1111 / j.1365-2125.1977.tb05759.x. PMC  1429098. PMID  334230.
  6. ^ Yakabow AL, Hardiman S, Nash RJ (duben 1984). „Přehled nežádoucích účinků a dlouhodobé zkušenosti s nomifensinem z klinických studií v USA“. The Journal of Clinical Psychiatry. 45 (4 Pt 2): 96–101. PMID  6370985.
  7. ^ „Aktualizace CSM: Stažení nomifensinu“. British Medical Journal. 293 (6538): 41. července 1986. doi:10.1136 / bmj.293.6538.41. PMC  1340782. PMID  20742679.
  8. ^ Böning J, Fuchs G (září 1986). „Nomifensin a psychická závislost - kazuistika“. Farmakopsychiatrie. 19 (5): 386–8. doi:10.1055 / s-2007-1017275. PMID  3774872.
  9. ^ Shekim WO, Masterson A, Cantwell DP, Hanna GL, McCracken JT (květen 1989). "Nomifensin maleát u poruchy pozornosti u dospělých". The Journal of Nervous and Mental Disease. 177 (5): 296–9. doi:10.1097/00005053-198905000-00008. PMID  2651559.
  10. ^ Bedard P, Parkes JD, Marsden CD (1977). "Nomifensin u Parkinsonovy nemoci". British Journal of Clinical Pharmacology. 4Dodávka 2 (Suppl 2): ​​187S – 190S. doi:10.1111 / j.1365-2125.1977.tb05751.x. PMC  1429119. PMID  334223.
  11. ^ Hanks GW (1977). „Profil nomifensinu“. British Journal of Clinical Pharmacology. 4Dodávka 2: 243S - 248S. doi:10.1111 / j.1365-2125.1977.tb05760.x. PMC  1429121. PMID  911653.
  12. ^ "Nomifensin DB04821". Drugbank.ca.
  13. ^ Galbaud du Fort G (1988). „[Hematologická toxicita antidepresiv]]“ [Hematologická toxicita antidepresiv]. L'Encephale (francouzsky). 14 (4): 307–18. PMID  3058454.
  14. ^ Pechulis AD, Beck JP, Curry MA, Wolf MA, Harms AE, Xi N a kol. (Prosinec 2012). „4-Fenyl tetrahydroisochinoliny jako duální inhibitory zpětného vychytávání norepinefrinu a dopaminu“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 22 (23): 7219–22. doi:10.1016 / j.bmcl.2012.09.050. PMID  23084899.
  15. ^ Hoffmann I, Ehrhart G, Schmitt K (červenec 1971). „[8-amino-4-fenyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinoliny, nová skupina antidepresivních psycholeptických léků]“. Arzneimittel-Forschung. 21 (7): 1045. PMID  5109496.
  16. ^ Zára-Kaczián E, György L, Deák G, Seregi A, Dóda M (červenec 1986). „Syntéza a farmakologické hodnocení některých nových derivátů tetrahydroisochinolinu, které inhibují absorpci dopaminu a / nebo mají dopaminomimetické vlastnosti“. Journal of Medicinal Chemistry. 29 (7): 1189–95. doi:10.1021 / jm00157a012. PMID  3806569.
  17. ^ GB 1164192  odpovídá G. Ehrhartovi a kol., US patent 3577424 (1969, 1971, oba Hoechst AG