Kalciový kanál aktivovaný vápníkem - Calcium-activated potassium channel

Vápníkem aktivované draselné kanály jsou draslíkové kanály řízené vápníkem,[1] nebo které jsou strukturně nebo fylogeneticky příbuzné kanálům s vápníkem. Poprvé byly objeveny Gardosem, který viděl, že hladiny vápníku uvnitř buňky mohou ovlivnit propustnost draslíku přes tuto buněčnou membránu. Pak v roce 1970 Meech jako první pozoroval, že intracelulární vápník může spouštět draslíkové proudy. U lidí se dělí na tři podtypy: velké vodivostní nebo BK kanály, které mají velmi vysokou vodivost v rozmezí od 100 do 300 pS, střední vodivost nebo kanály IK, se střední vodivostí v rozmezí od 25 do 100 pS a malou vodivost nebo SK kanály s malou vodivostí od 2 do 25 pS.[2]

Tato rodina iontových kanálů je z velké části aktivována intracelulárním Ca2+ a obsahuje 8 členů v lidském genomu. Některé z těchto kanálů (K.Ca.4 a K.Ca.5 kanálů) reagují místo toho na jiné intracelulární ligandy, jako je Na+, Cl−, a pH. Navíc více členů rodiny je ligand i Napětí aktivován, což dále komplikuje popis této rodiny. KCa. alfa podjednotky kanálu mají šest nebo sedm transmembránový segmenty, podobné K.PROTI kanály ale příležitostně s další N-koncovou transmembránovou spirálou. Podjednotky α tvoří homo- a hetero-tetramerické komplexy. Doména vázající vápník může být obsažena v a podjednotkové sekvenci, jako v K.Ca.1, nebo může být prostřednictvím dalšího proteinu vázajícího vápník, jako je klimodulin.

Struktura

Jednoduché schéma vápníkem aktivovaného draslíkového kanálu s velkou vodivostí (BK). Podobnou strukturu lze předpokládat i pro ostatní podtypy v této rodině kanálů.

Znalost struktury těchto kanálů může poskytnout vhled do jejich funkce a mechanismu hradlování. Skládají se ze dvou různých podjednotek, alfa a beta. Alfa podjednotka je tetramer, který tvoří póry, snímač napětí a oblast snímání vápníku. Tato podjednotka kanálu je tvořena sedmi trans-membránovými jednotkami a velkou intracelulární oblastí. Senzor napětí je tvořen transmembránovou oblastí S4, která má několik Arginin zbytky, které „snímají“ změny náboje a pohybují se velmi podobným způsobem jako ostatní draslíkové kanály s napětím. Jak se pohybují v reakci na změny napětí, otevírají a zavírají bránu. Linker mezi oblastí S5 a S6 slouží k vytvoření pórů kanálu. Uvnitř buňky je hlavní část, kterou je třeba poznamenat, kalciová mísa. Tato mísa je považována za místo vázání vápníku.[3]

Beta podjednotka kanálu je považována za regulační podjednotku kanálu. Existují čtyři různé druhy beta podjednotky, 1, 2, 3 a 4. Beta 2 a 3 jsou inhibiční, zatímco beta 1 a 4 jsou excitační, nebo způsobují, že kanál je otevřenější než neotevřený. Excitační beta podjednotky ovlivňují alfa podjednotky takovým způsobem, že se kanál zřídka deaktivuje.[4]

Klasifikace a popisy homologie

Člověk K.Ca. Kanály

Níže je uveden seznam 8 známých lidských vápníkem aktivovaných draslíkových kanálů seskupených podle sekvenční homologie transmembránových hydrofobních jader:[5]

BK kanál

Ačkoli to není naznačeno v názvu, ale vyplývá ze struktury, tyto kanály mohou být také aktivovány napětím. Různé režimy aktivace v těchto kanálech jsou považovány za vzájemně nezávislé. Tato vlastnost kanálu jim umožňuje účastnit se mnoha různých fyziologických funkcí. Fyziologické účinky BK kanálů byly intenzivně studovány pomocí knockoutovaných myší. Při tom bylo pozorováno, že došlo ke změnám v krevních cévách myší. Zvířata bez BK kanálů vykazovala zvýšený střední arteriální tlak a vaskulární tonus. Tato zjištění naznačují, že BK kanály se účastní relaxace buněk hladkého svalstva. V jakékoli svalové buňce způsobuje zvýšený intracelulární vápník kontrakci. V buňkách hladkého svalstva způsobují zvýšené hladiny intracelulárního vápníku otevření BK kanálů, které zase umožňují odtoku iontů draslíku z buňky. To způsobí další hyperpolarizaci a uzavření napěťově řízených vápníkových kanálů, poté může dojít k relaxaci. Vyřazené myši také zaznamenaly třes úmyslů, kratší délku kroku a nižší rychlost plavání. To vše jsou příznaky ataxie, což naznačuje, že kanály BK jsou v mozečku velmi důležité.[6]

Podtypy kanálů BK

IK kanál

Kanály mezilehlé vodivosti se zdají být nejméně studované ze všech kanálů. Strukturálně jsou považovány za velmi podobné kanálům BK, přičemž hlavními rozdíly jsou vodivost a metody modulace. Je známo, že kanály IK jsou modulovány kalmodulinem, zatímco kanály BK nejsou.

IK kanály prokázaly silnou souvislost s kalcifikací ve vaskulatuře, protože inhibice kanálu způsobuje snížení vaskulární kalcifikace. Nadměrná exprese těchto kanálů má na tělo zcela odlišný účinek. Studie prokázaly, že tato léčba způsobuje proliferaci buněk hladkého svalstva cév. Toto zjištění vyvolalo další zkoumání obklopující tyto kanály a vědci zjistili, že kanály IK regulují buněčný cyklus v rakovinných buňkách, B a T lymfocytech a kmenových buňkách. Tyto objevy ukazují slib pro budoucí léčbu IK kanálů.

Podtypy kanálů IK

SK kanál

Kalciové kanály aktivující draslík s malou vodivostí se zcela liší od jejich příbuzných s větší vodivostí. Hlavní a nejzajímavější rozdíl v SK kanálech je, že jsou necitlivé na napětí. Tyto kanály lze otevřít pouze zvýšenou hladinou intracelulárního vápníku. Tato vlastnost SK kanálů naznačuje, že mají mírně odlišnou strukturu než kanály BK a IK.

Stejně jako ostatní draslíkové kanály se podílejí na hyperpolarizaci buněk po akčním potenciálu. Vlastnost těchto kanálů aktivovaná vápníkem jim umožňuje účastnit se vasoregulace, sluchového ladění vlasových buněk a také cirkadiánního rytmu. Vědci se pokoušeli zjistit, které kanály byly zodpovědné za re-polarizaci a následnou hyperpolarizaci akčních potenciálů. Udělali to napětím upínacích buněk, ošetřením různými blokátory BK a SK kanálů a poté stimulováním buňky k vytvoření proudu. Vědci zjistili, že k re-polarizaci buněk dochází kvůli BK kanálům a že k části po hyperpolarizaci dochází kvůli proudu přes SK kanály. Zjistili také, že při blokování SK kanálů stále docházelo k proudu během hyperpolarizace. Byl vyvozen závěr, že existuje jiný neznámý typ draslíkového kanálu umožňující tyto proudy.[7]

Je jasné, že SK kanály jsou zapojeny do AHP. Není přesně jasné, jak k tomu dochází. Existují tři různé nápady, jak se to děje. 1) Jednoduchá difúze vápníku odpovídá za pomalou kinetiku těchto proudů, 2) Pomalá kinetika je způsobena jinými kanály s pomalými aktivacemi, nebo 3) Vápník jednoduše aktivuje druhý poselský systém a aktivuje kanály SK. Jednoduchá difúze se ukázala jako nepravděpodobný mechanismus, protože proud je citlivý na teplotu a difúzní mechanismus by nebyl citlivý na teplotu. To je také nepravděpodobné, protože s koncentrací vápníku se mění pouze amplituda proudu, nikoli kinetika aktivace kanálu.

Podtypy SK kanálů

Jiné podskupiny

Prokaryotic K.Ca. Kanály

Počet prokaryotický K.Ca. byly popsány strukturální i funkční kanály. Všechny jsou buď řízeny vápníkem nebo jinými ligandy a jsou homologus lidskému K.Ca. kanály, zejména K.Ca.1,1 vtokový kroužek. Tyto struktury sloužily jako šablony pro ligandové brány.

ProteinDruhLigandFunkceOdkaz
KchEscherichia coliNeznámýKanál[8][9]
MthKMethanothermobacter thermautotrophicusVápník, Kadmium, Baryum, pHKanál[10][11][12][13][14]
TrkA / TrkHVibrio parahaemolyticusATP, ADPKanál[15][16]
KtrABBacillus subtilisATP, ADPPřepravce[17]
GsuKGeobacter sulfurreducensVápník, ADP, NADKanál[18]
TM1088Thermotoga maritimaNeznámýNeznámý[19]

Viz také

Reference

  1. ^ Vergara, C .; Latorre, R .; Marrion, N.V .; Adelman, J. P. (1998). "Kalciové kanály aktivované vápníkem". Aktuální názor v neurobiologii. 8 (3): 321–329. doi:10.1016 / s0959-4388 (98) 80056-1. ISSN  0959-4388. PMID  9687354.
  2. ^ WEAVER, AMY K .; BOMBEN, VALERIE C .; SONTHEIMER, HARALD (2006-08-15). "Exprese a funkce vápníkem aktivovaných draslíkových kanálů v lidských gliomových buňkách". Glia. 54 (3): 223–233. doi:10,1002 / glia.20364. ISSN  0894-1491. PMC  2562223. PMID  16817201.
  3. ^ Ghatta, Srinivas; Nimmagadda, Deepthi; Xu, Xiaoping; O'Rourke, Stephen T. (04.04.2006). "Velké vodivostní, vápníkem aktivované draslíkové kanály: strukturální a funkční důsledky". Farmakologie a terapeutika. 110 (1): 103–116. doi:10.1016 / j.pharmthera.2005.10.007. PMID  16356551.
  4. ^ "Vápníkem a sodíkem aktivované draselné kanály | Úvod | BPS / IUPHAR Průvodce po farmakologii". www.guidetopharmacology.org. Citováno 2019-04-22.
  5. ^ Wei AD, Gutman GA, Aldrich R, Chandy KG, Grissmer S, Wulff H (prosinec 2005). „International Union of Pharmacology. LII. Nomenklatura a molekulární vztahy kalciových kanálů aktivovaných vápníkem“. Farmakologické recenze. 57 (4): 463–72. doi:10.1124 / pr.57.4.9. PMID  16382103. S2CID  8290401.
  6. ^ Brenner, R (2000). „Klonování a funkční charakterizace nových podjednotek beta kanálu draslíku aktivovaného vápníkem s velkou vodivostí, hKCNMB3 a hKCNMB4“. J Biol Chem. 275 (9): 6453–6461. doi:10.1074 / jbc.275.9.6453. PMID  10692449.
  7. ^ Sah, Pankaj (1996). "Ca2 + aktivované K + proudy v neuronech: typy, fyziologické role a modulace". Trendy v neurovědách. 19 (4): 150–154. doi:10.1016 / s0166-2236 (96) 80026-9. PMID  8658599.
  8. ^ Milkman R (duben 1994). „Homolog Escherichia coli s eukaryotickými proteiny draslíkového kanálu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 91 (9): 3510–4. Bibcode:1994PNAS ... 91,3510M. doi:10.1073 / pnas.91.9.3510. PMC  43609. PMID  8170937.
  9. ^ Jiang Y, Pico A, Cadene M, Chait BT, MacKinnon R (březen 2001). "Struktura RCK domény z kanálu E. coli K + a demonstrace její přítomnosti v lidském BK kanálu". Neuron. 29 (3): 593–601. doi:10.1016 / s0896-6273 (01) 00236-7. PMID  11301020.
  10. ^ Jiang Y, Lee A, Chen J, Cadene M, Chait BT, MacKinnon R (květen 2002). "Krystalová struktura a mechanismus kalciového kanálu s draslíkem". Příroda. 417 (6888): 515–22. Bibcode:2002 Natur.417..515J. doi:10.1038 / 417515a. PMID  12037559.
  11. ^ Smith FJ, Pau VP, Cingolani G, Rothberg BS (2013). „Strukturální základ alosterických interakcí mezi místy vázajícími Ca2 + v RCK doméně kanálu K +“. Příroda komunikace. 4: 2621. Bibcode:2013NatCo ... 4.2621S. doi:10.1038 / ncomms3621. PMID  24126388.
  12. ^ Ye S, Li Y, Chen L, Jiang Y (září 2006). "Krystalové struktury bez ligandového MthK hradlovacího kruhu: pohledy na ligandový hradlovací mechanismus kanálů K +". Buňka. 126 (6): 1161–73. doi:10.1016 / j.cell.2006.08.029. PMID  16990139.
  13. ^ Dvir H, Valera E, Choe S (srpen 2010). "Struktura MthK RCK v komplexu s kadmiem". Journal of Structural Biology. 171 (2): 231–7. doi:10.1016 / j.jsb.2010.03.020. PMC  2956275. PMID  20371380.
  14. ^ Smith FJ, Pau VP, Cingolani G, Rothberg BS (prosinec 2012). „Krystalová struktura naváděcího prstence vázaného na Ba (2 +) odhaluje základní kroky při aktivaci domény RCK“. Struktura. 20 (12): 2038–47. doi:10.1016 / j.str.2012.09.014. PMC  3518701. PMID  23085076.
  15. ^ Cao Y, Jin X, Huang H, Derebe MG, Levin EJ, Kabaleeswaran V, Pan Y, Punta M, Love J, Weng J, Quick M, Ye S, Kloss B, Bruni R, Martinez-Hackert E, Hendrickson WA, Rost B, Javitch JA, Rajashankar KR, Jiang Y, Zhou M (březen 2011). „Krystalová struktura transportéru iontů draslíku, TrkH“. Příroda. 471 (7338): 336–40. Bibcode:2011Natur.471..336C. doi:10.1038 / nature09731. PMC  3077569. PMID  21317882.
  16. ^ Cao Y, Pan Y, Huang H, Jin X, Levin EJ, Kloss B, Zhou M (duben 2013). „Bránování iontového kanálu TrkH jeho přidruženým RCK proteinem TrkA“. Příroda. 496 (7445): 317–22. Bibcode:2013Natur.496..317C. doi:10.1038 / nature12056. PMC  3726529. PMID  23598339.
  17. ^ Vieira-Pires RS, Szollosi A, Morais-Cabral JH (duben 2013). "Struktura transportéru draslíku KtrAB". Příroda. 496 (7445): 323–8. Bibcode:2013Natur.496..323V. doi:10.1038 / příroda12055. hdl:10216/110345. PMID  23598340.
  18. ^ Kong C, Zeng W, Ye S, Chen L, Sauer DB, Lam Y, Derebe MG, Jiang Y (2012). „Výrazné hradlové mechanismy odhalené strukturami K (+) kanálu s více ligandy s bránou“. eLife. 1: e00184. doi:10,7554 / eLife.00184. PMC  3510474. PMID  23240087.
  19. ^ Deller MC, Johnson HA, Miller MD, Spraggon G, Elsliger MA, Wilson IA, Lesley SA (2015). "Krystalová struktura sestavy oktamerického hradlového prstence TrkA se dvěma podjednotkami". PLOS ONE. 10 (3): e0122512. Bibcode:2015PLoSO..1022512D. doi:10.1371 / journal.pone.0122512. PMC  4380455. PMID  25826626.

externí odkazy