CYP2D6 - CYP2D6

CYP2D6
CYP2D6 structure.png
Dostupné struktury
PDBLidské vyhledávání UniProt: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCYP2D6, CPD6, CYP2D, CYP2D7AP, CYP2D7BP, CYP2D7P2, CYP2D8P2, CYP2DL1, CYPIID6, P450-DB1, P450C2D, P450DB1, rodina cytochromů P450 2 podrodina D člen 6, Cytochrom P450 2D6
Externí IDOMIM: 124030 HomoloGene: 133550 Genové karty: CYP2D6
Umístění genu (člověk)
Chromozom 22 (lidský)
Chr.Chromozom 22 (lidský)[1]
Chromozom 22 (lidský)
Genomic location for CYP2D6
Genomic location for CYP2D6
Kapela22q13.2Start42,126,499 bp[1]
Konec42,130,881 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CYP2D6 207498 s at fs.png

PBB GE CYP2D6 215809 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1565

n / a

Ensembl

n / a

UniProt

P10635

n / a

RefSeq (mRNA)

NM_000106
NM_001025161

n / a

RefSeq (protein)

NP_000097
NP_001020332

n / a

Místo (UCSC)Chr 22: 42,13 - 42,13 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2]n / a
Wikidata
Zobrazit / upravit člověka

Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) je enzym že u lidí je kódován CYP2D6 gen. CYP2D6 je primárně vyjádřen v játra. Rovněž je vysoce vyjádřen v oblastech EU centrální nervový systém, včetně substantia nigra.

CYP2D6, člen cytochrom P450 smíšený-oxidační systém, je jedním z nejdůležitějších enzymů podílejících se na metabolismus z xenobiotika v těle. Zejména je CYP2D6 zodpovědný za metabolismus a odstranění přibližně 25% klinicky užívaných léků přidáním nebo odstraněním určitých funkční skupiny - konkrétně hydroxylace, demetylace, a dealkylace.[3] CYP2D6 také některé aktivuje proléčiva. Tento enzym také metabolizuje několik endogenních látek, jako je hydroxytryptaminy, neurosteroidy a obojí m-tyramin a str-tyramin na které se metabolizuje CYP2D6 dopamin v mozku a játrech.[3][4]

Mezi jednotlivci existují značné rozdíly v účinnosti a množství enzymu CYP2D6. Proto pro léky, které jsou metabolizovány CYP2D6 (tj. Jsou CYP2D6 substráty ), někteří jedinci budou tyto léky rychle vylučovat (ultrarapidní metabolizátoři), zatímco ostatní pomalu (špatní metabolizátoři). Pokud je lék metabolizován příliš rychle, může to snížit jeho hladinu účinnost zatímco pokud je léčivo metabolizováno příliš pomalu, může dojít k toxicitě.[5] Je možné, že bude třeba upravit dávku léku, aby se zohlednila rychlost, jakou je metabolizován CYP2D6.[6]

Jiné léky mohou fungovat jako inhibitory aktivity CYP2D6 nebo induktory exprese enzymu CYP2D6, která povede ke snížení nebo zvýšení aktivity CYP2D6. Pokud je takový lék užíván současně s druhým lékem, který je substrátem CYP2D6, může první lék ovlivnit rychlost vylučování druhého prostřednictvím tzv. léková interakce.[5]

Gen

Gen se nachází poblíž dvou cytochromů P450 pseudogeny na chromozomu 22q13.1. Alternativně sestříhané varianty přepisu kódující různé izoformy byly nalezeny pro tento gen.[7]

Variabilita genotypu / fenotypu

CYP2D6 vykazuje největší fenotypový variabilita mezi CYP, převážně kvůli genetický polymorfismus. The genotyp odpovídá za normální, sníženou a neexistující funkci CYP2D6 u subjektů. Nyní jsou k dispozici farmakogenomické testy k identifikaci pacientů s variacemi v alele CYP2D6 a bylo prokázáno, že mají široké využití v klinické praxi.[8]Funkci CYP2D6 u jakéhokoli konkrétního subjektu lze popsat jako jednu z následujících:[9]

  • špatný metabolizátor - malá nebo žádná funkce CYP2D6
  • střední metabolizátoři - metabolizují léky rychlostí někde mezi špatnými a extenzivními metabolizátory
  • extenzivní metabolizátor - normální funkce CYP2D6
  • ultrarapidní metabolizátor - více kopií CYP2D6 jsou exprimovány, takže dochází k vyšší než normální funkci CYP2D6

U pacienta je fenotyp CYP2D6 často klinicky stanoven podáním debrisochin (selektivní substrát CYP2D6) a následné stanovení plazmatické koncentrace debrisochinu metabolit (4-hydroxydebrisochin).[10]

Typ funkce CYP2D6 jedince může ovlivnit reakci člověka na různé dávky léků, které CYP2D6 metabolizuje. Povaha účinku na reakci na léčivo závisí nejen na typu funkce CYP2D6, ale také na tom, do jaké míry vede zpracování léčiva pomocí CYP2D6 k chemikálii, která má účinek, který je podobný, silnější nebo slabší než účinek originální droga nebo vůbec žádný účinek. Například pokud CYP2D6 přemění lék, který má silný účinek, na látku, která má slabší účinek, pak špatní metabolizátoři (slabá funkce CYP2D6) budou mít přehnanou reakci na lék a silnější vedlejší účinky; naopak, pokud CYP2D6 přemění jiné léčivo na látku, která má větší účinek než jeho původní chemická látka, pak ultrarapidní metabolizátoři (silná funkce CYP2D6) budou mít na léčivo přehnanou reakci a silnější vedlejší účinky.[11]

Genetický základ variability

Genetickým základem metabolické variability zprostředkované CYP2D6 je CYP2D6 alela, umístěný na chromozom 22. Subjekty mající určité alelické varianty budou vykazovat normální, sníženou nebo žádnou funkci CYP2D6, v závislosti na alele. Nyní jsou k dispozici farmakogenomické testy k identifikaci pacientů s variacemi v alele CYP2D6 a bylo prokázáno, že mají široké využití v klinické praxi.[8] Současné známé alely CYP2D6 a jejich klinické funkce lze najít v databázích, jako je PharmVar.[12]

CYP2D6 aktivita enzymu pro vybrané skupiny[13][12]
AlelaAktivita CYP2D6
CYP2D6 * 1normální
CYP2D6 * 2normální
CYP2D6 * 3žádný
CYP2D6 * 4žádný
CYP2D6 * 5žádný
CYP2D6 * 6žádný
CYP2D6 * 7žádný
CYP2D6 * 8žádný
CYP2D6 * 9snížil
CYP2D6 * 10snížil
CYP2D6 * 11žádný
CYP2D6 * 12žádný
CYP2D6 * 13žádný
CYP2D6 * 14žádný
CYP2D6 * 15žádný
CYP2D6 * 17snížil
CYP2D6 * 19žádný
CYP2D6 * 20žádný
CYP2D6 * 21žádný
CYP2D6 * 29snížil
CYP2D6 * 31žádný
CYP2D6 * 38žádný
CYP2D6 * 40žádný
CYP2D6 * 41snížil
CYP2D6 * 42žádný
CYP2D6 * 44žádný
CYP2D6 * 47žádný
CYP2D6 * 50snížil
CYP2D6 * 51žádný
CYP2D6 * 68žádný
CYP2D6 * 92žádný
CYP2D6 * 100žádný
CYP2D6 * 101žádný
Duplikace CYP2D6zvýšil

Etnické faktory variability

Rasa je faktorem výskytu variability CYP2D6. K nedostatku jaterního enzymu cytochromu CYP2D6 dochází přibližně v 7–10% bílý populace a je nižší u většiny ostatních etnických skupin, jako je Asiaté a Afro Američané po 2%.[14] Výskyt ultrarapidových metabolizátorů CYP2D6 se zdá být větší Středního východu a Severoafrický populace.[15]

Běloši s evropským původem převážně (přibližně 71%) mají funkční skupinu alel CYP2D6, zatímco funkční alely představují pouze asi 50% frekvence alel v populacích asijského původu.[16]

Tato variabilita je způsobena rozdíly v prevalenci různých CYP2D6 alely mezi populacemi - přibližně 10% bílých je přechodnými metabolizátory kvůli snížené funkci CYP2D6, protože se zdá, že mají nefunkční CYP2D6 * 4 alela,[13] zatímco přibližně 50% Asiatů má snížené fungování CYP2D6 * 10 alela.[13]

Ligandy

Následuje tabulka vybraných substráty, induktory a inhibitory CYP2D6. Pokud jsou uvedeny třídy agentů, mohou ve třídě existovat výjimky.

Inhibitory CYP2D6 lze klasifikovat podle jejich potence, jako:

  • Silný inhibitor je takový, který způsobuje alespoň 5násobné zvýšení plazmy Hodnoty AUC citlivých substrátů metabolizovaných prostřednictvím CYP2D6, nebo více než 80% pokles v odbavení z toho.[17]
  • Střední inhibitor je takový, který způsobuje alespoň dvojnásobné zvýšení plazmatických hodnot AUC citlivých substrátů metabolizovaných prostřednictvím CYP2D6 nebo 50-80% snížení jejich clearance.[17]
  • Slabý inhibitor je takový, který způsobuje alespoň 1,25násobné, ale méně než 2násobné zvýšení plazmatických hodnot AUC citlivých substrátů metabolizovaných prostřednictvím CYP2D6, nebo 20-50% snížení jejich clearance.[17]
Vybrané induktory, inhibitory a substráty CYP2D6
Substráty
↑ = bioaktivace pomocí CYP2D6		InhibitoryInduktory

Silný

Mírný

Slabý


Nespecifikovaná účinnost

Silný

Nespecifikovaná účinnost

Biosyntéza dopaminu

Obrázek výše obsahuje odkazy, na které lze kliknout
U lidí katecholaminy a fenethylaminergní stopové aminy jsou odvozeny od aminokyseliny fenylalanin. Je dobře známo, že dopamin je produkován z L-tyrosinu prostřednictvím L-dopa; nedávné důkazy však ukázaly, že CYP2D6 je exprimován v lidském mozku a katalyzuje biosyntézu dopaminu z L-tyrosinu prostřednictvím str-tyramin.[22] Podobně také metabolizuje CYP2D6 m-tyramin na dopamin.[22]

Reference

  1. ^ A b C ENSG00000275211, ENSG00000280905, ENSG00000282966, ENSG00000283284, ENSG00000272532 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000100197, ENSG00000275211, ENSG00000280905, ENSG00000282966, ENSG00000282966, ENSG00000282966, ENSG00000282966, ENSG00000282966 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ A b Wang B, Yang LP, Zhang XZ, Huang SQ, Bartlam M, Zhou SF (2009). „Nové poznatky o strukturních charakteristikách a funkční důležitosti lidského enzymu cytochromu P450 2D6“. Recenze metabolismu drog. 41 (4): 573–643. doi:10.1080/03602530903118729. PMID  19645588. S2CID  41857580.
  4. ^ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (únor 2014). "Endogenní substráty mozkového CYP2D". European Journal of Pharmacology. 724: 211–8. doi:10.1016 / j.ejphar.2013.12.025. PMID  24374199.
  5. ^ A b Teh LK, Bertilsson L (2012). „Farmakogenomika CYP2D6: molekulární genetika, interetnické rozdíly a klinický význam“. Metabolismus a farmakokinetika léků. 27 (1): 55–67. doi:10,2133 / dmpk. DMPK-11-RV-121. PMID  22185816.
  6. ^ Walko CM, McLeod H (duben 2012). "Využití genotypování CYP2D6 v praxi: úprava dávky tamoxifenu". Farmakogenomika. 13 (6): 691–7. doi:10,2217 / str. 12.27. PMID  22515611.
  7. ^ „Entrezův gen: CYP2D6 cytochrom P450, rodina 2, podčeleď D, polypeptid 6“.
  8. ^ A b Dinama O, Warren AM, Kulkarni J (srpen 2014). „Role farmakogenomických testů v psychiatrii: příklady ze skutečného světa“. The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. 48 (8): 778. doi:10.1177/0004867413520050. PMID  24413808. S2CID  206399446.
  9. ^ Bertilsson L, Dahl ML, Dalén P, Al-Shurbaji A (únor 2002). „Molekulární genetika CYP2D6: klinický význam se zaměřením na psychotropní léky“. British Journal of Clinical Pharmacology. 53 (2): 111–22. doi:10.1046 / j.0306-5251.2001.01548.x. PMC  1874287. PMID  11851634.
  10. ^ Llerena A, Dorado P, Peñas-Lledó EM (leden 2009). „Farmakogenetika debrisochinu a jeho použití jako markeru pro hydroxylační kapacitu CYP2D6“. Farmakogenomika. 10 (1): 17–28. doi:10.2217/14622416.10.1.17. PMID  19102711.
  11. ^ Lynch T, cena A (srpen 2007). "Vliv metabolismu cytochromu P450 na reakci na léky, interakce a nepříznivé účinky". Americký rodinný lékař. 76 (3): 391–6. PMID  17708140.
  12. ^ A b "PharmVar". Citováno 20. května 2020.
  13. ^ A b C Droll K, Bruce-Mensah K, Otton SV, Gaedigk A, Sellers EM, Tyndale RF (srpen 1998). „Srovnání tří substrátů a genotypu sond CYP2D6 u Ghana, Číňanů a bělochů“. Farmakogenetika. 8 (4): 325–33. doi:10.1097/00008571-199808000-00006. PMID  9731719.
  14. ^ Lilley, Harrington, Snyder, Swart, Linda Lane, Scott, Julie, Beth (2007). Farmakologie a ošetřovatelský proces. Toronto: Mosby Elsevier. p. 25. ISBN  9780779699711.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  15. ^ McLellan RA, Oscarson M, Seidegård J, Evans DA, Ingelman-Sundberg M (červen 1997). "Častý výskyt duplikace genu CYP2D6 u Saúdských Arabů". Farmakogenetika. 7 (3): 187–91. doi:10.1097/00008571-199706000-00003. PMID  9241658.
  16. ^ Bradford LD (březen 2002). "Frekvence alel CYP2D6 u evropských bělochů, asijců, Afričanů a jejich potomků". Farmakogenomika. 3 (2): 229–43. doi:10.1517/14622416.3.2.229. PMID  11972444.
  17. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q r s t u proti w X y z aa ab ac inzerát ae af ag ah ai aj ak al dopoledne an ao ap vod ar tak jako na au av aw sekera ano az ba bb před naším letopočtem bd být bf bg bh bi bj bk bl bm bn bo bp bq br bs bt bu bv bw bx podle B z ca. cb cc CD ce srov srov ch Flockhart DA (2007). „Lékové interakce: Cytochrom P450 Tabulka lékových interakcí ". Lékařská fakulta univerzity v Indianě. Citováno v červenci 2011
  18. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q r s t u proti w X y z aa ab ac inzerát ae af ag FASS (receptura léků): Švédská environmentální klasifikace léčiv Fakta pro předepisující lékaře (Fakta för förskrivare), získaná v červenci 2011
  19. ^ A b Leeder JS (červen 2001). „Farmakogenetika a farmakogenomika“. Pediatrické kliniky Severní Ameriky. 48 (3): 765–81. doi:10.1016 / S0031-3955 (05) 70338-2. PMID  11411304.
  20. ^ "Hydrokodon". Drugbank. Citováno 14. června 2011.
  21. ^ Hoskins JM, Carey LA, McLeod HL (srpen 2009). „CYP2D6 a tamoxifen: na DNA záleží u rakoviny prsu“. Recenze přírody. Rakovina. 9 (8): 576–86. doi:10.1038 / nrc2683. PMID  19629072. S2CID  19501089.
  22. ^ A b C d E Wang X, Li J, Dong G, Yue J (únor 2014). "Endogenní substráty mozkového CYP2D". European Journal of Pharmacology. 724: 211–218. doi:10.1016 / j.ejphar.2013.12.025. PMID  24374199.
  23. ^ A b "Tobolka DILTIAZEM HCL CD- diltiazem hydrochlorid, potažená, prodloužené uvolňování". DailyMed. 2017-02-01. Citováno 2019-01-31.
  24. ^ „NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE- nifedipine tableta, prodloužené vydání“. DailyMed. 2012-11-29. Citováno 2019-02-01.
  25. ^ Kotlyar M, Brauer LH, Tracy TS, Hatsukami DK, Harris J, Bronars CA, Adson DE (červen 2005). "Inhibice aktivity CYP2D6 bupropionem". Journal of Clinical Psychopharmacology. 25 (3): 226–9. doi:10.1097 / 01.jcp.0000162805.46453.e3. PMID  15876900. S2CID  24591644.
  26. ^ Fasinu PS, Tekwani BL, Avula B, Chaurasiya ND, Nanayakkara NP, Wang YH, Khan IA, Walker LA (září 2016). "Cesta specifická inhibice metabolismu primaquinu chlorochinem / chininem". Malárie Journal. 15: 466. doi:10.1186 / s12936-016-1509-x. PMC  5020452. PMID  27618912.
  27. ^ „Léčivé účinky konopí a lékové interakce“ (PDF).
  28. ^ Zhang W, Ramamoorthy Y, Tyndale RF, Sellers EM (červen 2003). "Interakce buprenorfinu a jeho metabolitu norbuprenorfinu s cytochromy p450 in vitro". Metabolismus a dispozice léků. 31 (6): 768–72. doi:10,1124 / dmd. 31.6.768. PMID  12756210.
  29. ^ A b „Orální roztok citalopramu“. Drugs.com.
  30. ^ "Escitalopram-informace o drogách". UpToDate. Citováno 2019-05-22.
  31. ^ A b „Vývoj léčiv a lékové interakce: Tabulka substrátů, inhibitorů a induktorů“.
  32. ^ Nevels RM, Weiss NH, Killebrew AE, Gontkovsky ST (červenec 2013). „Methylfenidát a jeho nedostatečně uznávané, nedostatečně vysvětlené a vážné lékové interakce: Přehled literatury se zvýšenými obavami“ (PDF). Německý časopis psychiatrie: 29–42.
  33. ^ Bailey, David G .; Bend, John R .; Arnold, J. Malcolm O .; Tran, Lan T .; Spence, J. David (1996). „Interakce erythromycin-felodipin: velikost, mechanismus a srovnání s grapefruitovou šťávou *“. Klinická farmakologie a terapeutika. 60 (1): 25–33. doi:10.1016 / s0009-9236 (96) 90163-0. ISSN  0009-9236. PMID  8689808.
  34. ^ Lown, KS; Bailey, DG; Fontana, RJ; Janardan, SK; Adair, CH; Fortlage, L A; Brown, MB; Guo, W; Watkins, P B (1997-05-15). „Grapefruitová šťáva zvyšuje orální dostupnost felodipinu u lidí snížením intestinální exprese proteinu CYP3A“. The Journal of Clinical Investigation. 99 (10): 2545–2553. doi:10.1172 / jci119439. ISSN  0021-9738. PMC  508096. PMID  9153299.
  35. ^ Guengerich, FP; Brian, WR; Iwasaki, M; Sari, MA; Bäärnhielm, C; Berntsson, P (1991). „Oxidace dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů a analogů lidským jaterním cytochromem P-450 IIIA4. Journal of Medicinal Chemistry. 34 (6): 1838–44. doi:10.1021 / jm00110a012. ISSN  0022-2623. PMID  2061924.
  36. ^ Owen, J. Randall; Nemeroff, Charles (1998-05-30). „Nová antidepresiva a systém cytochromu P450: zaměření na venlafaxin, nefazodon a mirtazapin“. Deprese a úzkost. 7 (SUPPL.1): 24–32. doi:10.1002 / (SICI) 1520-6394 (1998) 7: 1+ <24 :: AID-DA7> 3.0.CO; 2-F. ISSN  1091-4269. PMID  9597349.
  37. ^ A b C d FASS, Švédský oficiální katalog léků> Kodein Recip Naposledy zkontrolováno 8. dubna 2008
  38. ^ Foster, B.C .; Sockovie, E.R; Vandenhoek, S; Bellefeuille, N; Drouin, C.E .; Krantis, A; Budzinski, J.W .; Livesey, J; Arnason, J.T (2008). "In Vitro Aktivita třezalky tečkované proti izoenzymům cytochromu P450 a P-glykoproteinu ". Farmaceutická biologie. 42 (2): 159–69. doi:10.1080/13880200490512034. S2CID  2366709.
  39. ^ He N, Zhang WQ, Shockley D, Edeki T (únor 2002). „Inhibiční účinky H1-antihistaminik na metabolické reakce léčiv zprostředkované CYP2D6 a CYP2C9 v lidských jaterních mikrozomech.“ Evropský žurnál klinické farmakologie. 57 (12): 847–51. doi:10.1007 / s00228-001-0399-0. PMID  11936702. S2CID  601644.
  40. ^ Gaudineau C, Auclair K (květen 2004). "Inhibice lidských enzymů P450 kyselinou nikotinovou a nikotinamidem". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 317 (3): 950–6. doi:10.1016 / j.bbrc.2004.03.137. PMID  15081432.
  41. ^ Briguglio, M .; Hrelia, S .; Malaguti, M .; Serpe, L .; Canaparo, R .; Dell'Osso, B .; Galentino, R .; De Michele, S .; Dina, C. Z .; Porta, M .; Banfi, G. (2018). „Potravinové bioaktivní sloučeniny a jejich interference ve farmakokinetických / farmakodynamických profilech léčiv“. Lékárnictví. 10 (4): 277. doi:10,3390 / farmacie10040277. PMC  6321138. PMID  30558213.
  42. ^ Kudo S, Ishizaki T (prosinec 1999). "Farmakokinetika haloperidolu: aktualizace". Klinická farmakokinetika. 37 (6): 435–56. doi:10.2165/00003088-199937060-00001. PMID  10628896. S2CID  71360020.
  43. ^ Broadley KJ (březen 2010). "Cévní účinky stopových aminů a amfetaminů". Farmakologie a terapeutika. 125 (3): 363–375. doi:10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005. PMID  19948186.
  44. ^ Lindemann L, Hoener MC (květen 2005). „Renesance stopových aminů inspirovaná novou rodinou GPCR“. Trendy ve farmakologických vědách. 26 (5): 274–281. doi:10.1016 / j.tips.2005.03.007. PMID  15860375.

Další čtení

externí odkazy