Saxitoxin - Saxitoxin

Saxitoxin
Kosterní vzorec
Model s kuličkou a hůlkou
Model vyplňující prostor
Jména
Název IUPAC
[(3aS,4R, 10aS) -10,10-dihydroxy-2,6-diiminooktahydro-1H,8H-pyrrolo [1,2-C] purin-4-yl] methylkarbamát
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
Informační karta ECHA100.160.395 Upravte to na Wikidata
KEGG
UNII
Vlastnosti
C10H17N7Ó4
Molární hmotnost299.291 g · mol−1
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Saxitoxin (STX) je silný neurotoxin a nejznámější paralytické korýše toxin (PST). Požití saxitoxinu člověkem, obvykle konzumací korýšů kontaminovaných toxickými látkami květy řas, je zodpovědný za nemoc známou jako paralytická otrava měkkýšů (PSP).

Termín saxitoxin pochází z rodového názvu máslového škeble (Saxidomus ), ze kterého byl poprvé izolován. Termín saxitoxin však může také označovat celou sadu více než 50 strukturně příbuzných neurotoxinů (souhrnně označovaných jako „saxitoxiny“) produkovaných řasami a sinicemi, které zahrnují samotný saxitoxin (STX), neosaxitoxin (NSTX), gonyautoxiny (GTX) a dekarbamoylsaxitoxin (dcSTX).

Saxitoxin má velký dopad na životní prostředí a ekonomiku, protože je přítomen u mlžů, jako jsou např mušle, škeble, ústřice a lastury často vede k zákazu komerční a rekreační těžby měkkýšů v mnoha mírných pobřežních vodách po celém světě, včetně severovýchodních a západních Spojených států, západní Evropy, východní Asie, Austrálie, Nového Zélandu a Jižní Afriky. Ve Spojených státech došlo v roce 2004 k paralytické otravě měkkýšů Kalifornie, Oregon, Washington, Aljaška, a Nová Anglie.

Zdroj v přírodě

Saxitoxin je a neurotoxin přirozeně produkovaný určitými druhy mořských živočichů dinoflageláty (Alexandrium sp., Gymnázium sp., Pyrodinium sp.) a sladkovodní sinice (Anabaena sp., někteří Aphanizomenon spp., Cylindrospermopsis sp., Lyngbya sp., Planktothrix sp.)[1][2] Saxitoxin se hromadí zejména v podavačích filtrů.

Saxitoxin byl také nalezen v nejméně 12 mořských puffer ryby druhy v Asii a jedna sladkovodní ryba tilapie v Brazílii.[3] Konečný zdroj STX je však často stále nejistý. Dinoflagelát Pyrodinium bahamense je zdroj STX nalezený v Florida.[4][5] Nedávný výzkum ukazuje detekci STX v kůži, svalu, vnitřnostech a pohlavních žlázách „Indická říční laguna „Jižní puffer ryby, s nejvyšší koncentrací (22 104 μg STX ekv. / 100 g tkáně) měřenou v vaječníky. I po roce zajetí zůstal kožní hlen vysoce toxický.[6] Koncentrace v pufferových rybách ze Spojených států jsou podobné koncentracím zjištěným na Filipínách, v Thajsku,[5] Japonsko,[5][7] a jihoamerické země.[8] Čtverzubci také akumulují strukturně odlišný toxin, tetrodotoxin.

Struktura a syntéza

Saxitoxin dihydrochlorid je amorfní hygroskopická pevná látka, ale Rentgenová krystalografie krystalických derivátů umožnilo stanovit strukturu saxitoxinu.[9][10] Oxidace saxitoxinu generuje vysoce fluorescenční purinový derivát, který byl použit k detekci jeho přítomnosti.[11]

Bylo provedeno několik celkových syntéz saxitoxinu.[12][13][14]

Mechanismus účinku

Schéma topologie membrány napěťově řízeného proteinu sodíkového kanálu. Vazebná místa pro různé neurotoxiny jsou označena barvou. Saxitoxin je označen červeně.
Hlavní článek: Blokátor sodíkového kanálu

Saxitoxin je neurotoxin, který působí jako selektivní, reverzibilní blokátor sodíkového kanálu s napětím.[15][16] Jeden z nejúčinnějších známých přírodních toxinů, působí na napěťově řízené sodíkové kanály neurony, brání normální funkci buněk a vede k ochrnutí.

Napěťově řízený sodíkový kanál je nezbytný pro normální fungování neuronů. Existuje jako integrální membránové proteiny rozptýlené podél axon neuronu a vlastnit čtyři domény, které sahají po buněčná membrána. Otevření napěťově řízeného sodíkového kanálu nastane, když dojde ke změně Napětí nebo některé ligand se váže správným způsobem. Pro tyto sodíkové kanály je nanejvýš důležité, aby správně fungovaly, protože jsou nezbytné pro propagaci akční potenciál. Bez této schopnosti nervová buňka není schopna přenášet signály a oblast těla, kterou konzervuje, je odříznuta nervový systém. To může vést k paralýze postižené oblasti, jako je tomu v případě saxitoxinu.

Saxitoxin se reverzibilně váže na sodíkový kanál. Váže se přímo v póru kanálového proteinu, uzavírá otvor a brání toku sodíkových iontů přes membránu. To vede k nervovému vypnutí vysvětlenému výše.

Biosyntéza

Ačkoli se zdá, že biosyntéza saxitoxinu je složitá, organismy ze dvou různých skupin království, opravdu dva různé domén, druhy mořských dinoflageláty a sladkovodní sinice, jsou schopné tyto toxiny produkovat. Zatímco převládající teorie produkce v dinoflagelátech byla symbiotická vzájemnost u sinic se objevily důkazy o tom, že dinoflageláty samy také vlastní geny potřebné pro syntézu saxitoxinu.[17]

Biosyntéza saxitoxinu je prvním neterpenem alkaloid popsaná cesta pro bakterie, ačkoli přesný mechanismus biosyntézy saxitoxinu je stále v podstatě teoretickým modelem. Přesný mechanismus, jak substráty vázat na enzymy je stále neznámý a geny podílející se na biosyntéze saxitoxinu jsou buď domnělé, nebo byly identifikovány teprve nedávno.[17][18]

V minulosti byly navrženy dvě biosyntézy. Starší verze se liší od novějšího návrhu Kellmanna a kol. na základě biosyntetických úvah i genetických důkazů, které nebyly v době prvního návrhu k dispozici. Novější model popisuje genový klastr STX (sxt) použitý k získání příznivější reakce. Nejnovější reakční sekvence Sxt v sinicích[18] je následující. V diagramu je uvedena podrobná biosyntéza a mezilehlé struktury.

Navrhovaná biosyntetická cesta saxitoxinu v sinicích
Biosyntéza
  1. Začíná to načítáním acylový protein (ACP) s octanem z acetyl-CoA, čímž se získá meziprodukt 1.
  2. Poté následuje SxtA katalyzovaná methylace acetyl-ACP, který se poté převede na propionyl-ACP, čímž se získá meziprodukt 2.
  3. Později další SxtA provede a Claisenova kondenzace reakce mezi propionyl-ACP a arginin produkující meziprodukt 4 a meziprodukt 3.
  4. SxtG přenáší amidino skupinu z argininu na a-aminoskupinu meziproduktu 4 za vzniku meziproduktu 5.
  5. Meziprodukt 5 poté prochází kondenzací podobnou retroaldolu pomocí SxtBC za vzniku meziproduktu 6.
  6. SxtD přidává dvojnou vazbu mezi C-1 a C-5 meziproduktu 6, což vede k posunu 1,2-H mezi C-5 a C-6 v meziproduktu 7.
  7. SxtS provádí epoxidace dvojné vazby poskytující meziprodukt 8 a poté otevření epoxidu na an aldehyd, tvořící meziprodukt 9.
  8. SxtU redukuje terminální aldehydovou skupinu STX meziproduktu 9, čímž vytváří meziprodukt 10.
  9. SxtIJK katalyzuje přenos karbamoylové skupiny na volnou hydroxylovou skupinu na meziproduktu 10 za vzniku meziproduktu 11.
  10. SxtH a SxtT ve spojení s SxtV a klastrem genu SxtW vykonávají podobnou funkci, kterou je následná hydroxylace C-12, čímž produkuje saxitoxin a ukončí biosyntetickou dráhu STX.

Nemoc a otrava

Toxikologie

Saxitoxin je vysoce toxický pro morčata, smrtelný při pouhých 5 μg / kg, když injekčně intramuskulárně. Smrtelné dávky (LD50 ) pro myši jsou velmi podobné s různými způsoby podávání: i.v. je 3,4 μg / kg, i.p. je 10 μg / kg a p.o. je 263 μg / kg. Perorální LD50 pro člověka je 5,7 μg / kg, proto přibližně 0,57 mg saxitoxinu (1/8 středně velkého zrnka písku) je při požití smrtelné a smrtelná dávka injekcí je asi 1/10 z toho (přibližně 0,6 μg / kg). Toxicita pro člověka při vdechování aerosolizováno saxitoxin se odhaduje na 5 mg · min / m³. Saxitoxin může vstoupit do těla otevřenými ranami a byla navržena smrtelná dávka 50 μg / osobu touto cestou.[19]

Nemoc u lidí

Lidské onemocnění spojené s požitím škodlivých hladin saxitoxinu je známé jako paralytická otrava měkkýšů nebo PSP a saxitoxin a jeho deriváty se často označují jako „toxiny PSP“.[1]

Lékařský a environmentální význam saxitoxinu závisí na spotřebě kontaminovaných látek měkkýši a určité ryby, které mohou koncentrovat toxin z dinoflagelátů nebo sinic. Blokování neuronů sodíkové kanály který se vyskytuje v PSP, produkuje a ochablá paralýza který zanechává svou oběť klidnou a při vědomí prostřednictvím postupu příznaky. Smrt často nastává od respirační selhání. Toxiny PSP se podílejí na různých úmrtnostech mořských zvířat trofický přenos toxinu ze zdroje řas v potravinovém řetězci na vyšší úroveň dravci.

Studie na zvířatech prokázaly, že smrtelné účinky saxitoxinu lze zvrátit 4-aminopyridin,[20][21][22] ale neexistují žádné studie na lidských subjektech. Stejně jako u jiných paralytických látek bude resuscitace z úst do úst nebo umělá ventilace jakýmkoli způsobem udržovat otrávenou oběť naživu, dokud nebude podáno protijed nebo dokud jed nezmizí.

Vojenský zájem

Viz také: Program biologických zbraní USA

Saxitoxin se díky své extrémně nízké hodnotě LD50 snadno hodí ke zbrojení. V minulosti to bylo pro vojenské použití zvažováno Spojenými státy a bylo vyvinuto jako chemická zbraň podle Americká armáda.[23] Je známo, že saxitoxin byl vyvinut jak pro zjevné vojenské použití, tak pro tajné účely CIA.[24] Mezi zásobami zbraní byla munice M1, která obsahovala buď saxitoxin nebo botulotoxin nebo směs obou.[25] Na druhé straně je známo, že CIA vydala pilotovi špionážního letadla U-2 malou dávku saxitoxinu Francis Gary Powers ve formě malé injekce ukryté ve stříbrném dolaru pro použití v případě jeho dopadení a zadržení.[24][25]

Po roce 1969 zákaz biologická válka předseda Nixon byly zničeny americké zásoby saxitoxinu a vývoj saxitoxinu jako vojenské zbraně byl zastaven.[26] V roce 1975 však CIA oznámila Kongresu, že proti Nixonovým příkazům uchovávala malé množství saxitoxinu a kobry, které bylo poté zničeno nebo distribuováno vědcům.[24]

Je uveden v plán 1 z Úmluva o chemických zbraních. Armáda Spojených států izolovala saxitoxin a přidělila mu označení chemické zbraně TZ.

Viz také

Reference

  1. ^ A b Clark R. F .; Williams S. R .; Nordt S. P .; Manoguerra A. S. (1999). „Přehled vybraných otrav z mořských plodů“. Podmořský Hyperb Med. 26 (3): 175–84. PMID  10485519. Citováno 2008-08-12.
  2. ^ Landsberg, Jan H. (2002). „Účinky škodlivých květů řas na vodní organismy“. Recenze v kategorii Rybářská věda. 10 (2): 113–390. doi:10.1080/20026491051695. S2CID  86185142.
  3. ^ Galvão, J. A .; Oetterer, M .; Bittencourt-Oliveira Mdo, M. D. C .; Gouvêa-Barros, S .; Hiller, S .; Erler, K .; Luckas, B .; Pinto, E .; Kujbida, P. (2009). „Akumulace saxitoxinů sladkovodní tilapií (Oreochromis niloticus) pro lidskou spotřebu“. Toxicon. 54 (6): 891–894. doi:10.1016 / j.toxicon.2009.06.021. PMID  19560484.
  4. ^ Smith, E. A .; Grant, F .; Ferguson, C. M. J .; Gallacher, S. (2001). „Biotransformace paralytických toxinů měkkýšů bakteriemi izolovanými z mlžů“. Aplikovaná a environmentální mikrobiologie. 67 (5): 2345–2353. doi:10.1128 / AEM.67.5.2345-2353.2001. PMC  92876. PMID  11319121.
  5. ^ A b C Sato, S .; Kodama, M .; Ogata, T .; Saitanu, K .; Furuya, M .; Hirayama, K .; Kakinuma, K. (1997). „Saxitoxin jako toxický princip sladkovodního pufferu, Tetraodon fangi, v Thajsku“. Toxicon. 35 (1): 137–140. doi:10.1016 / S0041-0101 (96) 00003-7. PMID  9028016.
  6. ^ Landsberg, J. H .; Hall, S .; Johannessen, J. N .; White, K. D .; Conrad, S. M .; Abbott, J. P .; Flewelling, L. J .; Richardson, R. W .; Dickey, R. W .; Jester, Edward L.E .; Etheridge, Stacey M .; Deeds, Jonathan R .; Van Dolah, Frances M .; Leighfield, Tod A .; Zou, Yinglin; Beaudry, Clarke G .; Benner, Ronald A .; Rogers, Patricia L .; Scott, Paula S .; Kawabata, Kenji; Wolny, Jennifer L .; Steidinger, Karen A. (2006). „Otrava Saxitoxin Puffer Fish ve Spojených státech, s první zprávou o Pyrodinium bahamense jako zdroji domnělého toxinu“. Perspektivy zdraví a životního prostředí. 114 (10): 1502–1507. doi:10,1289 / ehp.8998. PMC  1626430. PMID  17035133.
  7. ^ Deeds, J. R .; Landsberg, J. H .; Etheridge, S. M .; Pitcher, G. C .; Longan, S. W. (2008). „Netradiční vektory pro otravu paralytickými měkkýši“. Marine Drugs. 6 (2): 308–348. doi:10,3390 / md6020308. PMC  2525492. PMID  18728730.
  8. ^ Lagos, N. S .; Onodera, H .; Zagatto, P. A .; Andrinolo, D. ́O .; Azevedo, S. M. F. Q .; Oshima, Y. (1999). „První důkaz toxinů paralytických měkkýšů ve sladkovodní sinici Cylindrospermopsis raciborskii, izolované z Brazílie“. Toxicon. 37 (10): 1359–1373. doi:10.1016 / S0041-0101 (99) 00080-X. PMID  10414862.
  9. ^ Bordner J .; Thiessen W. E .; Bates H. A .; Rapoport H. (1975). "Struktura krystalického derivátu saxitoxinu. Struktura saxitoxinu". Journal of the American Chemical Society. 97 (21): 6008–12. doi:10.1021 / ja00854a009. PMID  1176726.
  10. ^ Schantz E. J .; Ghazarossian V. E .; Schnoes H. K .; Silný F. M .; Springer J. P .; Pezzanite J. O .; Clardy J. (1975). "Struktura saxitoxinu". Journal of the American Chemical Society. 97 (5): 1238–1239. doi:10.1021 / ja00838a045. PMID  1133383.
  11. ^ Bates H. A .; Kostriken R .; Rapoport H. (1978). "Chemický test na saxitoxin. Vylepšení a modifikace". Journal of Agricultural and Food Chemistry. 26 (1): 252–4. doi:10.1021 / jf60215a060. PMID  621331.
  12. ^ Tanino H .; Nakata T .; Kaneko T .; Kishi Y. (1997). "Stereospecifická celková syntéza d, l-saxitoxinu". Journal of the American Chemical Society. 99 (8): 2818–9. doi:10.1021 / ja00450a079. PMID  850038.
  13. ^ Bhonde V. R .; Looper R. E. (2011). „Stereokontrolovaná syntéza (+) - saxitoxinu“. Journal of the American Chemical Society. 133 (50): 20172–4. doi:10.1021 / ja2098063. PMC  3320040. PMID  22098556.
  14. ^ Fleming J. J .; McReynolds M. D .; Du Bois J. (2007). „(+) - Saxitoxin: stereoselektivní syntéza první a druhé generace“. Journal of the American Chemical Society. 129 (32): 9964–75. doi:10.1021 / ja071501o. PMID  17658800.
  15. ^ Příručka toxikologie chemických bojových látek. Gupta, Ramesh C. (Ramesh Chandra), 1949- (druhé vydání). London: Academic Press. 21. ledna 2015. s. 426. ISBN  978-0-12-800494-4. OCLC  903965588.CS1 maint: ostatní (odkaz)
  16. ^ Huot, R. I .; Armstrong, D. L .; Chanh, T. C. (červen 1989). „Ochrana proti nervové toxicitě monoklonálními protilátkami proti blokátoru sodíkového kanálu tetrodotoxinu“. Journal of Clinical Investigation. 83 (6): 1821–1826. doi:10.1172 / JCI114087. PMC  303901. PMID  2542373.
  17. ^ A b Stüken, Anke; Orr, Russell; Kellmann, Ralf; Murray, Shauna; Neilan, Brett; Jakobsen, Kjetill (18. května 2011). „Objev jaderných kódovaných genů pro neurotoxin saxitoxin v dinoflagelátech“. PLOS ONE. 6 (5): e20096. Bibcode:2011PLoSO ... 620096S. doi:10.1371 / journal.pone.0020096. PMC  3097229. PMID  21625593.
  18. ^ A b Kellmann, R .; Mihali, T. K.; Jeon, Y. J .; Pickford, R .; Pomati, F .; Neilan, B. A. (2008). „Biosyntetická meziproduktová analýza a funkční homologie odhalila klastr saxitoxinového genu u sinic“. Aplikovaná a environmentální mikrobiologie. 74 (13): 4044–4053. doi:10.1128 / AEM.00353-08. PMC  2446512. PMID  18487408.
  19. ^ Patocka J; Stredav L (23. dubna 2002). Cena, Richard (ed.). „Stručný přehled přírodních neproteinových neurotoxinů“. Newsletter ASA. 02–2 (89): 16–23. ISSN  1057-9419. Citováno 26. května 2012.
  20. ^ Benton, B. J .; Keller, S. A .; Spriggs, D. L .; Capacio, B. R .; Chang, F. C. (1998). „Zotavení z letálních účinků saxitoxinu: Terapeutické okno pro 4-aminopyridin (4-AP)“. Toxicon. 36 (4): 571–588. doi:10.1016 / s0041-0101 (97) 00158-x. PMID  9643470.
  21. ^ Chang, F. C .; Spriggs, D. L .; Benton, B. J .; Keller, S. A .; Capacio, B. R. (1997). „4-Aminopyridin reverzuje kardiorespirační depresi indukovanou saxitoxinem (STX) a tetrodotoxinem (TTX) u chronicky instrumentovaných morčat“. Základní a aplikovaná toxikologie. 38 (1): 75–88. doi:10.1006 / faat.1997.2328. PMID  9268607.
  22. ^ Chen, H .; Lin, C .; Wang, T. (1996). "Účinky 4-aminopyridinu na intoxikaci saxitoxinem". Toxikologie a aplikovaná farmakologie. 141 (1): 44–48. doi:10.1006 / taap.1996.0258. PMID  8917674.
  23. ^ Stewart, Charles Edward (2006). Příručka týkající se zbraní hromadných obětí a terorismu. Jones & Bartlett Learning. str. 175. ISBN  978-0-7637-2425-2. Citováno 4. května 2015.
  24. ^ A b C Neoprávněné skladování toxických látek. Církevní výbor Zprávy. 1. Atentátové archivy a výzkumné středisko (AARC). 1975–1976. str. 7.
  25. ^ A b Wheelis, Mark; Rozsa, Lajós; Dando, Malcolm (2006). Deadly Cultures: Biological Weapons since 1945. Prezident a spolupracovníci Harvard College. str. 39. ISBN  978-0-674-01699-6. Citováno 4. května 2015.
  26. ^ Mauroni, Albert J. (2000). Americký boj s chemicko-biologickou válkou. 88 Post Road West, Westport, CT 06881: Praeger Publishers. str. 50. ISBN  978-0-275-96756-7. Citováno 4. května 2015.CS1 maint: umístění (odkaz)

externí odkazy