Metiamid - Metiamide - Wikipedia

Metiamid
Metiamid
Jména
Preferovaný název IUPAC
N-Metyl-N '- (2 - {[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl) methyl] sulfanyl} ethyl) thiomočovina
Ostatní jména
1-Methyl-3- (2 - {[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl) methyl] thio} ethyl) thiomočovina
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
DrugBank
UNII
Vlastnosti
C9H16N4S2
Molární hmotnost244.38 g · mol−1
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Metiamid je histamin H2 antagonista receptoru vyvinul se z jiného H2 antagonista, burimamid.[1] Byla to meziprodukt při vývoji úspěšného protivředového léku cimetidin (Tagamet).[2]

Vývoj metiamidu z burimamidu

Po zjištění, že burimamid je z velké části neaktivní při fyziologickém pH, kvůli jeho přítomnosti elektron - darování boční řetěz, byly podniknuty následující kroky ke stabilizaci burimamidu:

  • doplnění a sulfid skupina blízká imidazol prsten, dávat thiaburimamid
  • přidání methyl skupina do polohy 4 na imidazol prsten upřednostňovat tautomer thiaburimamidu, který se lépe váže na H2 receptor

Tyto změny zvýšily biologická dostupnost metiamid, takže je desetkrát účinnější než burimamid při inhibici histaminem stimulovaného uvolňování žaludeční kyselina.[2] Klinické studie, které byly zahájeny v roce 1973, prokázaly schopnost metiamidu poskytnout symptomatickou úlevu ulcerózním pacientům zvýšením rychlosti hojení peptické vředy. Během těchto studií se však vyvinul nepřijatelný počet pacientů užívajících metiamid agranulocytóza (snížený počet bílých krvinek).[2]

Modifikace metiamidu na cimetidin

Bylo zjištěno, že thiomočovina skupina byla příčinou agranulocytóza. Proto výměna thiokarbonyl v thiomočovina skupina byla navržena:

  • s močovina nebo guanidin vedlo ke sloučenině s mnohem menší aktivitou (pouze 5% účinnosti metiamidu)
  • forma NH (guanidinový analog metiamidu) se však neprojevila agonistický účinky
  • aby se zabránilo protonaci guanidinové skupiny při fyziologickém pH, byly přidány skupiny odnímající elektrony
  • přidání a nitril nebo nitroskupina zabránila protonaci guanidinové skupiny a nezpůsobila to agranulocytóza

Nitro a kyano skupiny jsou dostatečně elektronegativní snížit pKA sousedů dusíky na stejné kyselost thiomočovinové skupiny, čímž se zachovává aktivita léčiva ve fyziologickém prostředí.

Syntéza

Reagující ethyl 2-chloracetoacetát (1) s 2 molární ekvivalenty z formamid (2) dává 4-karboethoxy-5-methylimidazol (3). Redukce esteru karboxylové kyseliny (3) se sodíkem v kapalném amoniaku přes Snížení břízy dává odpovídající alkohol (4). Reakce toho s cysteamin (merkaptoethylamin) ve formě hydrochloridu vede k meziproduktu 5. V silně kyselém prostředí je amin zcela protonován; to umožňuje thiol vyjádřit své nukleofilita bez konkurence a kyselina také aktivuje alkoholovou funkci směrem k vytěsnění. Nakonec kondenzace aminu s methylisothiokyanát dává metiamid (6).

Syntéza metiamidu:[3][4]

Reference

  1. ^ Clayden, Jonathan; Greeves, Nick; Warren, Stuart; Bratře, Petere (2001). Organická chemie (1. vyd.). Oxford University Press. 204–206, 586–588. ISBN  978-0-19-850346-0.
  2. ^ A b C „Tagamet: Objev histaminu H2-receptorové antagonisty ". Národní historické chemické památky. Americká chemická společnost. Archivovány od originál 9. prosince 2012. Citováno 25. června 2012.
  3. ^ Durant, G. J .; Emmett, J. C .; Ganellin, C. R .; Roe, A. M .; Slater, R. A. (1976). „Potenciální antagonisté histaminového H2-receptoru. 3. Methylhistaminy“. Journal of Medicinal Chemistry. 19 (7): 923. doi:10.1021 / jm00229a013. PMID  7675.
  4. ^ Durant, G. J .; Emmett, J. C .; Ganellin, C. R .; Miles, P. D .; Parsons, M. E.; Prain, H. D .; White, G. R. (1977). „Rovnocennost kyanoguanidinu a thiomočoviny ve vývoji antagonisty histaminového H2-receptoru, cimetidinu“. Journal of Medicinal Chemistry. 20 (7): 901. doi:10.1021 / jm00217a007. PMID  17751.