Chloridový kanál - Chloride channel
Napěťově řízený chloridový kanál | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() | |||||||||
Identifikátory | |||||||||
Symbol | Napětí_CLC | ||||||||
Pfam | PF00654 | ||||||||
InterPro | IPR014743 | ||||||||
SCOP2 | 1 kpl / Rozsah / SUPFAM | ||||||||
TCDB | 2.A.49 | ||||||||
OPM nadčeleď | 10 | ||||||||
OPM protein | 1ots | ||||||||
CDD | cd00400 | ||||||||
|
Chloridové kanály jsou nadrodinou špatně pochopených iontové kanály specifické pro chlorid. Tyto kanály mohou vést mnoho různých iontů, ale jsou pojmenovány pro chlorid kvůli jeho koncentraci in vivo je mnohem vyšší než jiné anionty.[1] Několik rodin napěťově řízené kanály a s ligandem kanály (např CaCC rodiny) byly charakterizovány u lidí.
Chloridové kanály řízené napětím vykazují řadu důležitých fyziologických a buněčných rolí, které zahrnují regulaci pH, objemovou homeostázu, transport organických látek, migraci buněk, buněčnou proliferaci a diferenciaci. Na základě sekvenční homologie lze chloridové kanály rozdělit do několika skupin.
Obecné funkce
Pro nastavení článku jsou důležité napěťově řízené chloridové kanály klidový membránový potenciál a udržování správného objemu buněk. Tyto kanály se chovají Cl−
nebo jiné anionty jako např HCO−
3, Já−
, SCN−
, a žádná−
3. Struktura těchto kanálů není jako jiné známé kanály. Podjednotky chloridového kanálu obsahují mezi 1 a 12 transmembránovými segmenty. Některé chloridové kanály jsou aktivovány pouze napětím (tj. Napěťově řízené), zatímco jiné jsou aktivovány Ca.2+, jiné extracelulární ligandy nebo pH.[2]
Rodina CLC
Rodina chloridových kanálů CLC obsahuje 10 nebo 12 transmembránové šroubovice. Každý protein tvoří jeden pór. Ukázalo se, že někteří členové této rodiny tvoří homodimery. Pokud jde o primární strukturu, nesouvisí se známými kationtovými kanály nebo jinými typy aniontových kanálů. U zvířat se nacházejí tři podrodiny CLC. CLCN1 podílí se na nastavení a obnově klidového membránového potenciálu kosterního svalu, zatímco jiné kanály hrají důležitou roli v mechanismech koncentrace solutů v ledvinách.[3] Tyto proteiny obsahují dva CBS domény. Chloridové kanály jsou také důležité pro udržení bezpečnosti ion koncentrace v rostlinných buňkách.[4]
Struktura a mechanismus
Struktura kanálu CLC dosud nebyla vyřešena, nicméně struktura CLC výměníky byl vyřešen uživatelem rentgenová krystalografie. Protože primární struktura kanálů a výměníků je tak podobná, většina předpokladů o struktuře kanálů je založena na struktuře vytvořené pro bakteriální výměníky.[5]
Každý kanál nebo výměník se skládá ze dvou podobných podjednotek - dimeru - každá podjednotka obsahuje jeden pór. Proteiny jsou tvořeny ze dvou kopií stejného proteinu - homodimeru - ačkoli vědci uměle kombinovali podjednotky z různých kanálů za vzniku heterodimerů. Každá podjednotka váže ionty nezávisle na druhé, což znamená, že vodivost nebo výměna probíhají nezávisle v každé podjednotce.[3]
Každá podjednotka se skládá ze dvou souvisejících polovin orientovaných v opačných směrech a tvoří ‚antiparalelní 'strukturu. Tyto poloviny se spojily a vytvořily aniontový pór.[5] Pór má filtr, kterým mohou procházet chloridy a další anionty, ale nepropouští nic jiného. Tyto vodou naplněné póry filtrují anionty přes tři vazebná místa —Sint, S.cena S.ext—Které váží chlorid a jiné anionty. Názvy těchto vazebných míst odpovídají jejich pozicím v membráně. Sint je vystaven intracelulární tekutině, S.cen leží uvnitř membrány nebo ve středu filtru a Sext je vystaven extracelulární tekutině.[4] Každé vazebné místo váže současně různé chloridové anionty. Ve výměnících tyto chloridové ionty vzájemně silně neinteragují kvůli kompenzujícím interakcím s proteinem. V kanálech protein nechrání chloridové ionty na jednom vazebném místě před sousedními záporně nabitými chloridy.[6] Každý záporný náboj působí odpudivou silou na záporné náboje vedle něj. Vědci navrhli, že toto vzájemné odpuzování přispívá k vysoké rychlosti vedení póry.[5]
Transportéry CLC H+ přes membránu. H+ cesta v CLC transportérech využívá dva zbytky glutamátu - jeden na extracelulární straně, Glunapřa jeden na intracelulární straně, Gluv. Glunapř slouží také k regulaci výměny chloridů mezi proteinem a extracelulárním roztokem. To znamená, že chlorid a proton sdílejí společnou cestu na extracelulární straně, ale na intracelulární straně se rozcházejí.[6]
Kanály CLC mají také závislost na H+, ale spíše pro brány než pro Cl− výměna. Místo využití gradientů k výměně dvou Cl− pro jednu H+, kanály CLC přenášejí jeden H+ a současně přepravuje miliony aniontů.[6] To odpovídá jednomu cyklu pomalé brány.
Eukaryotické kanály CLC také obsahují cytoplazmatický domén. Tyto domény mají dvojici CBS motivů, jejichž funkce ještě není plně charakterizována.[5] Ačkoli přesná funkce těchto domén není plně charakterizována, jejich význam ilustruje patologie vyplývající z jejich mutace. Thomsenova choroba, Dentova nemoc infantilní maligní osteopetróza, a Bartterův syndrom jsou všechny genetické poruchy způsobené takovými mutacemi.
Alespoň jedna role cytoplazmatických CBS domén se týká regulace prostřednictvím adenosin nukleotidy. Konkrétní CLC transportéry a proteiny mají modulovanou aktivitu, když jsou navázány na ATP, ADP, AMP nebo adenosin v doménách CBS. Specifický účinek je pro každý protein jedinečný, ale z toho vyplývá, že určité CLC transportéry a proteiny jsou citlivé na metabolický stav buňky.[6]
Selektivita
Scen působí jako primární filtr selektivity pro většinu proteinů CLC a umožňuje průchod následujících aniontů, od většiny vybraných po nejméně: SCN−, Cl−, Br−, NE−
3, Já−. Změna a serin zbytek na selektivním filtru, označený sercen, na jinou aminokyselinu mění selektivitu.[6]
Vrata a kinetika
Vrata se vyskytuje prostřednictvím dvou mechanismů: protopore nebo rychlá a běžná nebo pomalá. Běžné hradlování zahrnuje obě proteinové podjednotky uzavírající póry současně (kooperace), zatímco protopórové hradlování zahrnuje nezávislé otevírání a uzavírání každého póru.[5] Jak názvy napovídají, rychlé hradlování se vyskytuje mnohem rychleji než pomalé hradlování. Přesné molekulární mechanismy pro hradlování jsou stále studovány.
U kanálů, když je pomalá brána uzavřena, přes póry nepronikají žádné ionty. Když je pomalá brána otevřená, rychlé brány se otevírají spontánně a nezávisle na sobě. Protein tedy může mít obě brány otevřené nebo obě brány zavřené, nebo může být otevřena jen jedna ze dvou bran. Jednokanálové studie patch-clamp prokázaly tuto biofyzikální vlastnost ještě předtím, než byla vyřešena struktura dvojitých pórů kanálů CLC. Každá rychlá brána se otevírá nezávisle na sobě a iontová vodivost měřená během těchto studií odráží binomické rozdělení.[3]
H+ transport podporuje otevření společné brány v CLC kanálech. Za každé otevření a zavření společné brány jedna H+ je transportován přes membránu. Společná brána je také ovlivněna vazbou adenosinových nukleotidů na intracelulární CBS domény. Inhibice nebo aktivace proteinu těmito doménami je specifická pro každý protein.[6]
Funkce
Kanály CLC umožňují, aby chlorid po otevření stékal po svém elektrochemickém gradientu. Tyto kanály jsou exprimovány na buněčné membráně. CLC kanály přispívají k excitabilitě těchto membrán a také k transportu iontů přes membránu.[3]
CLC výměníky jsou lokalizovány do intracelulárních složek, jako jsou endosomy nebo lysozomy, a pomáhají regulovat pH jejich kompartmentů.[3]
Patologie
Bartterův syndrom, který je spojen s úbytkem solí ledvin a hypokalemií alkalóza, je způsoben vadným transportem chloridových iontů a přidružených iontů v hustém vzestupném směru smyčka Henle. CLCNKB byl zapleten.[7]
Další dědičné onemocnění, které postihuje ledvinové orgány, je Dentova nemoc, vyznačující se nízkou molekulovou hmotností proteinurie a hyperkalciurie kde mutace v CLCN5 jsou zapojeny.[7]
Thomsenova choroba je spojena s dominantními mutacemi a Beckerova nemoc s recesivními mutacemi v CLCN1.[7]
Geny
- CLCN1, CLCN2, CLCN3, CLCN4, CLCN5, CLCN6, CLCN7, CLCNKA, CLCNKB
- BSND - kóduje barttin, doplňkovou podjednotku beta pro CLCNKA a CLCNKB
Rodina E-ClC
CLCA, N-terminál | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||||
Symbol | CLCA_N | ||||||||
Pfam | PF08434 | ||||||||
InterPro | IPR013642 | ||||||||
TCDB | 1.A.13 | ||||||||
|
Členové Rodina epitelových chloridových kanálů (E-ClC) (TC # 1.A.13) katalyzují obousměrný transport chloridových iontů. Savci mají více izoforem (alespoň 6 různých genových produktů plus varianty sestřihu) proteinů epiteliálního chloridového kanálu, katalogizovaných do Příslušenství pro chloridový kanál (CLCA) rodina.[8] Prvním členem této rodiny, který byl charakterizován, byl respirační epitel Ca2+regulovaný protein chloridového kanálu izolovaný z bovinních tracheálních apikálních membrán.[9] Byl biochemicky charakterizován jako 140 kDa komplex. Hovězí EClC protein má 903 aminokyselin a čtyři domnělé transmembránové segmenty. Vyčištěný komplex se po rekonstituci v rovinné lipidové dvojvrstvě choval jako aniontově selektivní kanál.[10] Regulovalo to Ca2+ prostřednictvím mechanismu závislého na kalmodulin kináze II. Vzdálené homology mohou být přítomny v rostlinách, nálevnících a bakteriích, Synechocystis a Escherichia coli, takže alespoň některé domény v proteinech rodiny E-ClC mají starověký původ.
Geny
Rodina CLIC
Chloridový intracelulární iontový kanál | |
---|---|
Identifikátory | |
Symbol | CLIC |
InterPro | IPR002946 |
TCDB | 1.A.12 |
The Rodina chloridových intracelulárních iontových kanálů (CLIC) (TC # 1.A.12) se skládá ze šesti konzervovaných proteinů u lidí (CLIC1, CLIC2, CLIC3, CLIC4, CLIC5, CLIC6 ). Členové existují jako oba monomerní rozpustné bílkoviny a integrální membránové proteiny kde fungují jako chloridově selektivní iontové kanály. Předpokládá se, že tyto proteiny fungují při regulaci membránový potenciál a při absorpci a sekreci transepiteliálních iontů v ledvinách.[11] Jsou členy glutathion S-transferáza (GST) nadčeleď.
Struktura
Mají jeden nebo dva předpokládané transmembránové α-šroubovité segmenty (TMS). Hovězí protein p64 má délku 437 aminoacylových zbytků a má dva domnělé TMS v polohách 223-239 a 367-385. N- a C-konce jsou cytoplazmatické a velká centrální luminální smyčka může být glykosylovaný. Lidský jaderný protein (CLIC1 nebo NCC27) je mnohem menší (241 zbytků) a má pouze jeden předpokládaný TMS na pozicích 30-36. Je homologní s druhou polovinou p64.
Strukturální studie ukázaly, že v rozpustné formě si proteiny CLIC osvojují GST záhyb s aktivním místem vykazujícím konzervovaný motiv glutaredoxin monothiol, podobný GST třídy omega. Al Khamici et al. prokázali, že proteiny CLIC jsou závislé na glutaredoxinu podobném glutathionu enzymatická aktivita oxidoreduktázy.[12] CLIC 1, 2 a 4 ukazují typickou aktivitu podobnou glutaredoxinu za použití 2-hydroxyethyl disulfidu jako substrátu. Tato aktivita může regulovat funkci iontového kanálu CLIC.[12]
Transportní reakce
Zobecněná transportní reakce, o které se předpokládá, že je katalyzovaným chloridovým kanálem, je:
- Cl− (cytoplazma) → Cl− (intraorganelární prostor)
CFTR
CFTR je chloridový kanál patřící do nadčeledi ABC transportéry. Každý kanál má dvě transmembránové domény a dvě domény vázající nukleotidy. Vazba ATP na obě nukleotidové vazebné domény způsobí, že se tyto domény spojí, což dále způsobí změny, které otevírají póry iontů. Když je ATP hydrolyzován, nukleotidové vazebné domény se znovu disociují a póry se uzavírají.[13]
Patologie
Cystická fibróza je způsobena mutacemi v CFTR gen na chromozomu 7, nejčastější mutací deltaF508 (delece kodonu kódujícího fenylalanin, který zaujímá 508. pozici aminokyseliny v normálním polypeptidu CFTR). Kterákoli z těchto mutací může zabránit správnému skládání proteinu a vyvolat jeho následnou degradaci, což má za následek snížený počet chloridových kanálů v těle.[Citace je zapotřebí ] To způsobuje hromadění hlenu v těle a chronické infekce.[13]
Další chloridové kanály a rodiny
Reference
- ^ Jentsch TJ, Stein V, Weinreich F, Zdebik AA (duben 2002). "Molekulární struktura a fyziologická funkce chloridových kanálů". Fyziologické recenze. 82 (2): 503–68. doi:10.1152 / physrev.00029.2001. PMID 11917096.
- ^ Suzuki M, Morita T, Iwamoto T (leden 2006). „Rozmanitost kanálů Cl (-)“. Buněčné a molekulární biologické vědy. 63 (1): 12–24. doi:10.1007 / s00018-005-5336-4. PMC 2792346. PMID 16314923.
- ^ A b C d E Stölting G, Fischer M, Fahlke C (leden 2014). „Funkce a dysfunkce kanálu CLC ve zdraví a nemoci“. Hranice ve fyziologii. 5: 378. doi:10.3389 / fphys.2014.00378. PMC 4188032. PMID 25339907.
- ^ Li WY, Wong FL, Tsai SN, Phang TH, Shao G, Lam HM (červen 2006). „GmCLC1 a GmNHX1 nacházející se v Tonoplastu zvyšují toleranci NaCl v transgenních jasně žlutých (BY) -2 buňkách“. Rostlina, buňka a životní prostředí. 29 (6): 1122–37. doi:10.1111 / j.1365-3040.2005.01487.x. PMID 17080938.
- ^ A b C d E Dutzler R (červen 2007). "Strukturální pohled na kanál ClC a funkci transportéru". FEBS Dopisy. 581 (15): 2839–44. doi:10.1016 / j.febslet.2007.04.016. PMID 17452037. S2CID 6365004.
- ^ A b C d E F Accardi A, Picollo A (srpen 2010). „CLC kanály a transportéry: proteiny s hraničními osobnostmi“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembrány. 1798 (8): 1457–64. doi:10.1016 / j.bbamem.2010.02.022. PMC 2885512. PMID 20188062.
- ^ A b C Planells-Cases R, Jentsch TJ (březen 2009). „Chloride channelopathies“ (PDF). Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1792 (3): 173–89. doi:10.1016 / j.bbadis.2009.02.002. PMID 19708126.
- ^ Evans SR, Thoreson WB, Beck CL (říjen 2004). „Molekulární a funkční analýzy dvou nových členů rodiny chloridových kanálů aktivovaných vápníkem z myšího oka a střeva“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (40): 41792–800. doi:10,1074 / jbc.M408354200. PMC 1383427. PMID 15284223.
- ^ Agnel M, Vermat T, Culouscou JM (červenec 1999). "Identifikace tří nových členů rodiny vápník-závislých chloridových kanálů (CaCC) převážně exprimovaných v zažívacím traktu a průdušnici". FEBS Dopisy. 455 (3): 295–301. doi:10.1016 / s0014-5793 (99) 00891-1. PMID 10437792. S2CID 82094058.
- ^ Brunetti E, Filice C (červen 1996). „Perkutánní aspirace při léčbě hydatidových jaterních cyst“. Střevo. 38 (6): 936. doi:10,1136 / střeva. 38.6.936. PMC 1383206. PMID 8984037.
- ^ Singh H, Ashley RH (01.02.2007). „CLIC4 (p64H1) a jeho domnělá transmembránová doména tvoří špatně selektivní, redoxem regulované iontové kanály“. Molekulární membránová biologie. 24 (1): 41–52. doi:10.1080/09687860600927907. PMID 17453412. S2CID 9986497.
- ^ A b Al Khamici H, Brown LJ, Hossain KR, Hudson AL, Sinclair-Burton AA, Ng JP, Daniel EL, Hare JE, Cornell BA, Curmi PM, Davey MW, Valenzuela SM (01.01.2015). „Členové rodiny proteinů nitrobuněčných iontových kanálů chloridů vykazují enzymatickou aktivitu podobnou glutaredoxinu“. PLOS ONE. 10 (1): e115699. doi:10.1371 / journal.pone.0115699. PMC 4291220. PMID 25581026.
- ^ A b Gadsby DC, Vergani P, Csanády L (březen 2006). „Protein ABC změnil chloridový kanál, jehož selhání způsobuje cystickou fibrózu“. Příroda. 440 (7083): 477–83. doi:10.1038 / nature04712. PMC 2720541. PMID 16554808.
Další čtení
- Schmidt-Rose T, Jentsch TJ (srpen 1997). „Rekonstituce funkčních napěťově řízených chloridových kanálů z komplementárních fragmentů CLC-1“. The Journal of Biological Chemistry. 272 (33): 20515–21. doi:10.1074 / jbc.272.33.20515. PMID 9252364.
- Zhang J, George AL, Griggs RC, Fouad GT, Roberts J, Kwieciński H, Connolly AM, Ptácek LJ (říjen 1996). "Mutace v lidském genu chloridového kanálu kosterního svalu (CLCN1) spojené s dominantní a recesivní myotonia congenita". Neurologie. 47 (4): 993–8. doi:10.1212 / mn. 47.4.493. PMID 8857733. S2CID 45062016.
- Mindell JA, Maduke M (2001). "ClC chloridové kanály". Genome Biology. 2 (2): RECENZE 3003. doi:10.1186 / gb-2001-2-2-reviews3003. PMC 138906. PMID 11182894.
- Singh H (květen 2010). "Dvě desetiletí s nitrobuněčnými kanály dimorfního chloridu (CLIC)". FEBS Dopisy. 584 (10): 2112–21. doi:10.1016 / j.febslet.2010.03.013. PMID 20226783. S2CID 21056278.
externí odkazy
- Chloridové + kanály v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- UMich Orientace proteinů v membránách rodiny / nadčeleď-10 - CLC chloridové kanály
Do tato úprava, tento článek používá obsah z „1.A.13 Rodina epitelových chloridových kanálů (E-ClC)“, který je licencován způsobem, který umožňuje opětovné použití v rámci Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported License, ale ne pod GFDL. Je třeba dodržovat všechny příslušné podmínky.Do tato úprava, tento článek používá obsah z „1.A.12 Rodina intracelulárních chloridových kanálů (CLIC)“, který je licencován způsobem, který umožňuje opětovné použití v rámci Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported License, ale ne pod GFDL. Je třeba dodržovat všechny příslušné podmínky.