Linopirdin - Linopirdine

Linopirdin
Linopirdine.svg
Klinické údaje
ATC kód
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC26H21N3Ó
Molární hmotnost391.474 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Linopirdin je údajné léčivo zvyšující poznání s novým mechanismem účinku. Linopirdin blokuje K heterogenní M proud KCNQ2 3 s IC50 2,4 mikromolární[1] dezinhibuje uvolňování acetylcholinu a zvyšuje hipokampální CA3-schafferově kolaterálem zprostředkované uvolňování glutamátu na pyramidové neurony CA1.[2] V myším modelu je linopirdin schopen téměř úplně zvrátit pokles kortikální c-FOS související se stárnutím, což je účinek blokovaný atropinem a MK-801, což naznačuje, že linopirdin může kompenzovat pokles uvolňování acetylcholinu související s věkem.[3] Linopirdin také blokuje homomerní draslíkové kanály řízené napětím KCNQ1 a KCNQ4, které přispívají k cévnímu tonusu s podstatně nižší selektivitou než KCNQ2 / 3.[1]

Syntéza

Syntéza začíná standardním schématem přípravy indoxylů. Acylace tedy difenylamin s oxalylchlorid vede k amidu. Chlorid kyseliny se potom při zahřívání cyklizuje do kruhu, aby poskytl (3). Reakce tohoto produktu s 4-pikolin pod fázový přenos podmínky katalyzované kvartérní solí poskytují karbinol (4) z přidání přechodného aniontu na methylovou skupinu pikolin na více elektrofilní karbonylová skupina. Alkohol se poté dehydratuje pomocí anhydrid kyseliny octové a výsledný olefin se hydrogenuje, čímž se získá indolon (5). Poloha 3 je nyní aktivována sousedním benzenovým kruhem na jedné straně a karbonylovou skupinou na druhé straně. Alkylace s a-chloropikolinem probíhá s hydroxidem jako bází, čímž se získá linopirdin (6).

Syntéza linopirdinu:[4]

Reference

  1. ^ A b Schnee ME, Brown BS ​​(srpen 1998). „Selektivita linopirdinu (DuP 996), látky zvyšující uvolňování neurotransmiteru, při blokování proudů draslíku závislých na napětí a vápníku aktivovaných v hipokampálních neuronech“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 286 (2): 709–17. PMID  9694925.
  2. ^ Sun J, Kapur J (srpen 2012). „Draselné kanály typu M modulují Schafferův kolaterál-CA1 glutamatergický synaptický přenos“. The Journal of Physiology. 590 (16): 3953–64. doi:10.1113 / jphysiol.2012.235820. PMC  3476642. PMID  22674722.
  3. ^ Dent GW, Rule BL, Zhan Y, Grzanna R (2001). „Zesilovač uvolňování acetylcholinu linopirdin indukuje Fos v neokortexu starých krys“. Neurobiologie stárnutí. 22 (3): 485–94. doi:10.1016 / s0197-4580 (00) 00252-9. PMID  11378256.
  4. ^ Bryant III WM, Huhn GF, Jensen JH, Pierce ME, Stammbach C (1993). „Rozsáhlá příprava kognitivního zesilovače linopirdinu“. Syntetická komunikace. 23 (11): 1617–1625. doi:10.1080/00397919308011258.