Baclofen - Baclofen

Baclofen
Baclofen.svg
Baclofen kulička a hůl model.png
Klinické údaje
Obchodní názvyLioresal, Liofen, Gablofen, další
Ostatní jménaKyselina β- (4-chlorfenyl) -y-aminomáselná (β- (4-chlorfenyl) -GABA)
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa682530
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • AU: B3
  • NÁS: N (dosud neklasifikováno)
Trasy z
správa		Pusou, intratekální
ATC kód
Právní status
Právní status
  • AU: S4 (Pouze na předpis)
  • Spojené království: POM (Pouze na předpis)
  • NÁS: ℞-pouze
Farmakokinetické data
Biologická dostupnostDobře vstřebává
Vazba na bílkoviny30%
Metabolismus85% se vylučuje v nezměněné formě močí / stolicí. 15% metabolizováno deaminací
Odstranění poločas rozpadu1,5 až 4 hodiny
VylučováníRenální (70–80%)
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.013.170 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC10H12ClNÓ2
Molární hmotnost213.66 g · mol−1
3D model (JSmol )
ChiralityRacemická směs
  (ověřit)

Baclofen, prodávané pod značkou Lioresal mimo jiné je a léky používá se k léčbě svalová spasticita jako z a poranění míchy nebo roztroušená skleróza.[1][2] Může být také použit pro škytavka a svalové křeče blízko konce života.[2] Užívá se ústy nebo porod do páteřního kanálu.[1]

Mezi časté nežádoucí účinky patří ospalost, slabost a závratě.[1] Pokud je baklofen rychle vysazen, mohou se objevit závažné nežádoucí účinky záchvaty a rhabdomyolýza.[1] Použití v těhotenství má nejasnou bezpečnost při používání během kojení je pravděpodobně v bezpečí.[3] Předpokládá se, že funguje snížením neurotransmitery.[1]

Baclofen byl schválen pro lékařské použití ve Spojených státech v roce 1977.[1] Je k dispozici jako generické léky.[2] V roce 2017 se jednalo o 140. nejčastěji předepisovanou léčbu ve Spojených státech s více než čtyřmi miliony receptů.[4][5]

Lékařské použití

Baklofen se primárně používá k léčbě spastický pohyb poruchy, zejména v případech poranění míchy, dětská mozková obrna, a roztroušená skleróza.[6] Jeho použití u lidí s mrtvice nebo Parkinsonova choroba se nedoporučuje.[6] Baklofen se také používá k léčbě poruchy užívání alkoholu, ale důkazy ze systematického přezkumu provedeného v roce 2018 ukazují, že důkazy o jeho použití jako intervence první linie zůstávají nejisté.[7]

Vedlejší efekty

Krátce, nepříznivé účinky mohou zahrnovat ospalost, závratě, slabost, únavu, bolesti hlavy, potíže se spánkem, nevolnost a zvracení, zadržování moči nebo zácpu. Úplný seznam hlášených nežádoucích účinků je uveden v příbalové informaci.[8]

Abstinenční syndrom

Přerušení léčby baklofenem může být spojeno s abstinenčním syndromem, který se podobá stažení benzodiazepinů a odběr alkoholu. Abstinenční příznaky jsou pravděpodobnější, pokud je podáván baklofen intratekálně nebo po dlouhou dobu (více než pár měsíců) a může nastat při nízkých nebo vysokých dávkách.[9] Závažnost vysazení baklofenu závisí na rychlosti jeho vysazení. Aby se minimalizovaly abstinenční příznaky, měla by se dávka po ukončení léčby baklofenem pomalu snižovat. Náhlé vysazení pravděpodobně povede k závažným abstinenčním příznakům. Akutní abstinenční příznaky lze zastavit doporučením baklofenu.[10]

Příznaky z vysazení mohou zahrnovat sluchové halucinace, vizuální halucinace, hmatové halucinace, bludy, zmatek, míchání, delirium, dezorientace fluktuace vědomí, nespavost, závrať, nevolnost, nepozornost, poruchy paměti, poruchy vnímání, svědění, úzkost, depersonalizace, hypertonie, hypertermie (vyšší než normální teplota bez infekce), formální porucha myšlení, psychóza, mánie poruchy nálady, neklid a poruchy chování, tachykardie, záchvaty, třes, autonomní dysfunkce, hyperpyrexie (horečka), extrémní svalová rigidita připomínající neuroleptický maligní syndrom a odskočit spasticita.[10][9]

Zneužívání

Ruský baklofen (značkový Baclosan) 25 mg tablety s varováním zní: „Tento lék může způsobit psychomotorická retardace "

Zdá se, že baklofen při standardním dávkování nevlastní návykové vlastnosti a nebyla spojena s žádným stupněm touha po drogách.[11][12] Euforie je však uvedena jako běžný až velmi častý nežádoucí účinek baklofenu v BNF 75[13] Existuje jen velmi málo případů zneužívání baclofenu z jiných důvodů než pokus o sebevraždu.[11] Na rozdíl od baklofenu další GABAB agonista receptoru, kyselina y-hydroxymaslová (GHB), byla spojována s euforií, zneužíváním a závislostí.[14] Tyto účinky pravděpodobně nejsou zprostředkovány aktivací GABAB receptor, ale spíše aktivací GHB receptor.[14] Přestože baklofen nevyvolává euforii ani jiné zesilující účinky, což je na rozdíl od toho alkohol a benzodiazepiny (stejně jako GHB) má podobně oba sedativní a anxiolytikum vlastnosti.[12]

Předávkovat

Zprávy z předávkovat naznačují, že baklofen může způsobit příznaky včetně zvracení, obecná slabost, sedace, respirační nedostatečnost, záchvaty neobvyklá velikost zornice, závratě,[15] bolesti hlavy,[15] svědění, podchlazení, bradykardie, hypertenze, hyporeflexie, kóma, a smrt.[16]

Farmakologie

Chemicky je baklofen derivátem neurotransmiter kyselina y-aminomáselná (GABA). Předpokládá se, že funguje aktivující (nebo agonizující) receptory GABA, konkrétně GABAB receptory.[17] Jeho blahodárné účinky v spasticita je výsledkem jeho jednání v EU mozek a mícha.[18]

Farmakodynamika

Baclofen vyvolává své účinky aktivací GABAB receptor, podobně jako droga phenibut který také aktivuje tento receptor a sdílí některé z jeho účinků. Předpokládá se, že baklofen blokuje mono-a polysynaptické reflexy působením jako inhibiční ligand, který inhibuje uvolňování excitačních neurotransmiterů. Baklofen však nemá významnou afinitu k GHB receptor a nemá žádný známý potenciál zneužití.[19] Modulace GABAB receptor je to, co produkuje řadu terapeutických vlastností baklofenu.

Podobně jako phenibut (β-fenyl-GABA), stejně jako pregabalin (β-isobutyl-GABA), které jsou blízkými analogy baklofenu, bylo zjištěno, že baklofen (β- (4-chlorfenyl) -GABA) blokuje α2δ podjednotka -obsahující napěťově řízené vápníkové kanály (VGCC).[20] V této akci je však ve srovnání s fenibutem slabší (K.i = 23 a 39 μM pro R- a S-fenibut a 156 μM pro baklofen).[20] Kromě toho je baklofen v rozmezí stokrát hmotnějšího agonisty GABAB Ve srovnání s phenibutem se receptor používá v mnohem nižších relativních dávkách. Účinky baklofenu na α2δ VGCC obsahující podjednotku pravděpodobně nejsou klinicky relevantní.[20]

Farmakokinetika

Lék se po perorálním podání rychle vstřebává a je široce distribuován po celém těle. Biotransformace je nízká: léčivo se vylučuje převážně v nezměněné formě ledvinami.[21] The poločas rozpadu baklofenu je zhruba 2–4 ​​hodiny; proto je nutné jej podávat často po celý den, aby bylo možné vhodně regulovat spasticitu.

Chemie

Baclofen je bílý (nebo téměř bílý), většinou bez zápachu krystalický prášek, s a molekulární váha 213,66 g / mol. Je to mírně rozpustný ve vodě, velmi málo rozpustný v methanolu a nerozpustný v chloroform.

Dějiny

Historicky byl baklofen navržen jako lék na léčbu epilepsie. Poprvé byl vyroben v Ciba-Geigy, švýcarský chemik Heinrich Keberle, v roce 1962.[22][23] Jeho účinek na epilepsii byl zklamáním, ale bylo zjištěno, že u některých lidí spasticita poklesla.

V současné době se baklofen nadále podává ústy s různými účinky. U těžce postižených dětí je perorální dávka tak vysoká, že se objevují vedlejší účinky, a léčba ztrácí svůj prospěch. Jak a kdy se baklofen začal používat v páteři (intratekálně ) zůstává nejasný, ale od roku 2012, se stala zavedenou metodou léčby spasticity za mnoha podmínek.[Citace je zapotřebí ]

Ve své knize z roku 2008 Le Dernier Verre (přeloženo doslovně jako Poslední sklenice nebo Konec mé závislosti), Francouzsko-americký kardiolog Olivier Ameisen popsal, jak léčil svůj alkoholismus baklofenem. Inspirovaný touto knihou, anonymní dárce daroval 750 000 $ University of Amsterdam v Nizozemsku zahájit klinické hodnocení vysokodávkovaného baklofenu, po kterém společnost Ameisen požadovala od roku 2004.[24] Studie dospěla k závěru: „Nízké ani vysoké dávky baklofenu nebyly účinné při léčbě [závislosti na alkoholu]. Nežádoucí účinky byly časté, i když obecně mírné a přechodné. Proto se zdá, že předepisování baklofenu ve velkém měřítku pro léčbu AD je předčasné a by mělo být znovu zváženo. “[25]

Společnost a kultura

Cesty podávání

Baclofen 20 mg perorální tableta

Baclofen může být podáván transdermálně jako součást lokální krémové směsi pro zmírnění bolesti a uvolnění svalů ve složené lékárně, orálně[26] nebo intratekálně[27] (přímo do mozkové míchy) pomocí pumpy implantované pod kůži.

Intratekální pumpy nabízejí mnohem nižší dávky baklofenu, protože jsou navrženy tak, aby dodávaly léky přímo do míchy, nikoli aby nejprve prošly trávicím a krevním systémem. Často jsou preferovány v spasticita pacienti jako ti s spastická diplegie, protože velmi málo orální dávky skutečně dosáhne míšní tekutiny. Kromě pacientů se spasticitou se intratekální podání používá také u pacientů s roztroušená skleróza kteří mají silné bolestivé křeče, které nelze ovládat orálním baklofenem. Po podání pumpy se do míchy nejprve vstříkne zkušební dávka, aby se posoudil účinek, a pokud je úspěšná při zmírnění spasticity, zavede se z páteře přes břicho chronický intratekální katétr a připojí se k pumpe, která je implantována pod kůži břicha , obvykle u hrudního koše. Čerpadlo je řízeno počítačem pro automatické dávkování a zásobník v čerpadle lze doplnit pomocí perkutánně injekce. Kvůli životnosti baterie a jinému opotřebení je také nutné čerpadlo vyměnit přibližně každých 5 let.

Ostatní jména

Synonyma zahrnují chlorofenibut. Značky zahrnují Beklo, Baclodol, Flexibac, Gablofen, Kemstro, Liofen, Lioresal, Lyflex, Clofen, Muslofen, Bacloren, Baklofen, Sclerofen, Pacifen a další.

Výzkum

Baklofen je studován pro léčbu alkoholismu.[11] Důkazy od roku 2019 nejsou dostatečně přesvědčivé, aby bylo možné doporučit jejich použití pro tento účel.[11][28] V roce 2014 francouzská léková agentura ANSM vydal dočasné doporučení na 3 roky umožňující použití baklofenu při alkoholismu.[29] V roce 2018 obdržel baklofen od agentury registraci pro použití při léčbě alkoholismu, pokud všechny ostatní léčby nejsou účinné.[30]

Studuje se spolu s naltrexon a sorbitol pro Charcot-Marie-Tooth nemoc (CMT), dědičné onemocnění, které způsobuje periferní neuropatie.[31] Rovněž se zkoumá závislost na kokainu.[32] Baklofen a další svalové relaxanci jsou studovány pro potenciální použití pro přetrvávající škytavku.[33][34]

Od roku 2014 do roku 2017 se v USA zvyšovalo zneužívání, toxicita a použití při pokusech o sebevraždu u dospělých v USA.[35]

Reference

  1. ^ A b C d E F „Monografie Baclofen pro profesionály“. Drugs.com. Americká společnost farmaceutů zdravotnického systému. Citováno 3. března 2019.
  2. ^ A b C Britské národní složení: BNF 76 (76 ed.). Pharmaceutical Press. 2018. str. 1092. ISBN  9780857113382.
  3. ^ „Varování týkající se těhotenství a kojení baklofenu“. Drugs.com. Citováno 3. března 2019.
  4. ^ „Top 300 roku 2020“. ClinCalc. Citováno 11. dubna 2020.
  5. ^ „Baclofen - statistika užívání drog“. ClinCalc. Citováno 11. dubna 2020.
  6. ^ A b „Baklofen“. Americká společnost farmaceutů zdravotnického systému. Citováno 2011-12-06.
  7. ^ Minozzi, Silvia; Saulle, Rosella; Rösner, Susanne (26. 11. 2018). „Baclofen pro poruchu užívání alkoholu“. Cochrane Database of Systematic Reviews. 11: CD012557. doi:10.1002 / 14651858.CD012557.pub2. ISSN  1469-493X. PMC  6517285. PMID  30484285.
  8. ^ https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/022462s000lbl.pdf
  9. ^ A b Grenier, B .; Mesli, A .; Cales, J .; Castel, J. P .; Maurette, P. (1996). "[Těžká hypertermie způsobená náhlým ukončením nepřetržitého intratekálního podávání baklofenu]". Ann Fr Anesth Reanim. 15 (5): 659–62. doi:10.1016/0750-7658(96)82130-7. PMID  9033759.
  10. ^ A b Leo, R. J .; Baer, ​​D. (listopad – prosinec 2005). „Delirium spojené s výběrem baklofenu: přehled společných prezentací a strategií řízení“. Psychosomatika. 46 (6): 503–07. doi:10.1176 / appi.psy.46.6.503. PMID  16288128. Archivovány od originál dne 2006-02-09.
  11. ^ A b C d Leggio, L .; Garbutt, J. C .; Addolorato, G. (březen 2010). „Účinnost a bezpečnost baklofenu při léčbě pacientů závislých na alkoholu“. Cíle léků pro CNS a neurologické poruchy. 9 (1): 33–44. doi:10.2174/187152710790966614. PMID  20201813.
  12. ^ A b Agabio, Roberta; Preti, Antonio; Gessa, Gian Luigi (2013). „Účinnost a snášenlivost baklofenu při poruchách užívání návykových látek: systematický přehled“. Evropský výzkum závislostí. 19 (6): 325–45. doi:10.1159/000347055. ISSN  1421-9891. PMID  23775042.
  13. ^ „BNF je k dispozici pouze ve Velké Británii“. PĚKNÝ. Citováno 2019-04-16.
  14. ^ A b van Nieuwenhuijzen, P.S .; McGregor, I.S .; Hunt, G.E. (2009). „Distribuce exprese Fos indukovaná y-hydroxybutyrátem v mozku krysy: Srovnání s baklofenem“. Neurovědy. 158 (2): 441–55. doi:10.1016 / j.neuroscience.2008.10.011. ISSN  0306-4522. PMID  18996447. S2CID  22701676.
  15. ^ A b „Úplné informace o předepisování FDA Gablofen (Baclofen)“ (PDF). US Food and Drug Administration. Citováno 2016-01-21.
  16. ^ Perry, H. E.; Wright, R. O .; Shannon, M. W .; Woolf, A. D. (1998). „Předávkování baklofenem: experimentování s drogami u skupiny dospívajících“. Pediatrie. 101 (6): 1045–48. doi:10.1542 / peds.101.6.1045. ISSN  0031-4005. PMID  9606233.
  17. ^ "Informace o produktu Clofen". Služby eBusiness TGA. Millers Point, Austrálie: Alphapharm Pty Limited. 7. června 2017. Citováno 15. srpna 2017.
  18. ^ Brayfield, A, ed. (9. ledna 2017). „Baclofen: Martindale: The Complete Drug Reference“. Léky Kompletní. London, UK: Pharmaceutical Press. Citováno 15. srpna 2017.
  19. ^ Carter, L. P .; Koek, W .; Francie, C. P. (říjen 2008). „Behaviorální analýzy GHB: Receptorové mechanismy“. Pharmacol. Ther. 121 (1): 100–14. doi:10.1016 / j.pharmthera.2008.10.003. PMC  2631377. PMID  19010351.
  20. ^ A b C Zvejniece L, Vavers E, Svalbe B, Veinberg G, Rizhanova K, Liepins V, Kalvinsh I, Dambrova M (2015). „R-phenibut se váže na podjednotku a2-δ napěťově závislých vápníkových kanálů a má anti-nociceptivní účinky podobné gabapentinu.“ Pharmacol. Biochem. Chovat se. 137: 23–29. doi:10.1016 / j.pbb.2015.07.014. PMID  26234470. S2CID  42606053.
  21. ^ Wuis, E. W .; Dirks, M. J. M .; Termond, E. F. S .; Vree, T. B .; Kleijn, E. (1989). "Kinetika vylučování baklofenu v plazmě a moči u zdravých subjektů". Evropský žurnál klinické farmakologie. 37 (2): 181–84. doi:10.1007 / BF00558228. PMID  2792173. S2CID  23828250.
  22. ^ Froestl, Wolfgang (2010). "Chemie a farmakologie ligandů receptoru GABAb". V Blackburnu, Thomas P. (ed.). Farmakologie receptoru GABAb - pocta Normanovi Bowerymu. Pokroky ve farmakologii. 58. 19–62. doi:10.1016 / S1054-3589 (10) 58002-5. ISBN  978-0-12-378647-0. PMID  20655477.
  23. ^ Yogeeswari, P .; Ragavendran, J. V .; Sriram, D. (2006). „Aktualizace analogů GABA pro objevování léků na CNS“ (PDF). Nedávné patenty na objevování drog v CNS. 1 (1): 113–18. doi:10.2174/157488906775245291. PMID  18221197. Archivovány od originál (PDF) dne 16. 06. 2010.
  24. ^ Enserink, M. (2011). „Anonymní alkoholoví bankrollové pokusy o kontroverzní terapii“. Věda. 332 (6030): 653. Bibcode:2011Sci ... 332..653E. doi:10.1126 / science.332.6030.653. PMID  21551041.
  25. ^ Beraha, EM; Salemink, E; Goudriaan, AE; Bakker, A; de Jong, D; Smits, N; Zwart, JW; Geest, DV; Bodewits, P; Schiphof, T; Defourny, H; van Tricht, M; van den Brink, W; Wiers, RW (prosinec 2016). „Účinnost a bezpečnost vysokých dávek baklofenu pro léčbu závislosti na alkoholu: multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená kontrolovaná studie“. Evropská neuropsychofarmakologie. 26 (12): 1950–1959. doi:10.1016 / j.euroneuro.2016.10.006. PMID  27842939. S2CID  26005283.
  26. ^ CID 3738, tablet
  27. ^ CID 2284
  28. ^ Liu, Jia; Wang, Lu-Ning (6. listopadu 2019). „Baclofen pro odběr alkoholu“. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019 (11). doi:10.1002 / 14651858.CD008502.pub6. ISSN  1469-493X. PMC  6831488. PMID  31689723.
  29. ^ „Une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) est Accordée pour le Baclofène - Point d'information“, ANSM, 14. března 2014.
  30. ^ „Autorisation du baclofène: des podmínky d'utilisation trop restriktivní? - A la une“. Destinace Santé (francouzsky). 25. října 2018.
  31. ^ Attarian, Shahram; Vallat, Jean-Michel; Magy, Laurent; Funalot, Benoît; Gonnaud, Pierre-Marie; Lacour, Arnaud; Péréon, Yann; Dubourg, Odile; Pouget, Jean; Micallef, Joëlle; Franques, Jérôme; Lefebvre, Marie-Noëlle; Ghorab, Karima; Al-Moussawi, Mahmoud; Tiffreau, Vincent; Preudhomme, Marguerite; Magot, Armelle; Leclair-Visonneau, Laurène; Stojkovic, Tanya; Bossi, Laura; Lehert, Philippe; Gilbert, Walter; Bertrand, Viviane; Mandel, Jonas; Milet, Aude; Hajj, Rodolphe; Boudiaf, Lamia; Scart-Grès, Catherine; Nabirotchkin, Serguei; Guedj, Mickael; Chumakov, Ilya; Cohen, Daniel (2014). „Průzkumná randomizovaná dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie fáze 2 s kombinací baklofenu, naltrexonu a sorbitolu (PXT3003) u pacientů s Charcot-Marie-Toothovou chorobou typu 1A“. Orphanet Journal of Rare Diseases. 9 (1): 199. doi:10.1186 / s13023-014-0199-0. PMC  4311411. PMID  25519680.
  32. ^ Kampman, KM (2005). „Nové léky na léčbu závislosti na kokainu“. Psychiatrie (Edgmont). 2 (12): 44–48. PMC  2994240. PMID  21120115.
  33. ^ „Jaká je nejnovější léčba škytavek?“. Medscape. Citováno 29. července 2018.
  34. ^ Walker, Paul; Watanabe, Sharon; Bruera, Eduardo (1998). „Baclofen, léčba chronické škytavky“. Journal of Pain and Symptom Management. 16 (2): 125–132. doi:10.1016 / S0885-3924 (98) 00039-6. PMID  9737104.
  35. ^ Reynolds, Kimberly; Kaufman, Robert; Korenoski, Amanda; Fennimore, Laura; Shulman, Joshua; Lynch, Michael (01.12.2019). „Trendy v expozici gabapentinu a baklofenu hlášené americkým toxikologickým střediskům“. Klinická toxikologie. 0 (7): 763–772. doi:10.1080/15563650.2019.1687902. ISSN  1556-3650. PMID  31786961. S2CID  208537638.

externí odkazy

  • „Baklofen“. Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.