ATP citlivý draslíkový kanál - ATP-sensitive potassium channel - Wikipedia

draslíkový dovnitř usměrňující kanál, podčeleď J, člen 8
Identifikátory
SymbolKCNJ8
Alt. symbolyK.ir6.1
Gen NCBI3764
HGNC6269
OMIM600935
RefSeqNM_004982
UniProtQ15842
Další údaje
MístoChr. 12 p12.1
kanál směřující dovnitř draslíku, podčeleď J, člen 11
Identifikátory
SymbolKCNJ11
Alt. symbolyK.ir6.2
Gen NCBI3767
HGNC6257
OMIM600937
RefSeqNM_000525
UniProtQ14654
Další údaje
MístoChr. 11 p15.1
ATP-vazebná kazeta, podskupina C (CFTR / MRP), člen 8
Identifikátory
SymbolABCC8
Alt. symbolySUR1
Gen NCBI6833
HGNC59
OMIM600509
RefSeqNM_000352
UniProtQ09428
Další údaje
MístoChr. 11 p15.1
ATP-vazebná kazeta, podskupina C (CFTR / MRP), člen 9
Identifikátory
SymbolABCC9
Alt. symbolySUR2A, SUR2B
Gen NCBI10060
HGNC60
OMIM601439
RefSeqNM_005691
UniProtO60706
Další údaje
MístoChr. 12 p12.1

An ATP citlivý draslíkový kanál (nebo K.ATP kanál) je typ draslíkový kanál který je bránou intracelulárně nukleotidy, ATP a ADP. ATP-citlivé draslíkové kanály se skládají z K.ir6. podjednotky typu x a sulfonylmočovinový receptor (SUR) podjednotky spolu s dalšími komponentami.[1] K.ATP kanály se nacházejí v plazmatická membrána; některé však lze nalézt také na subcelulárních membránách. Tyto druhé třídy K.ATP kanály lze klasifikovat jako buď sarcolemmal („sarcKATP"), mitochondriální („mitoKATP") nebo jaderný („nucKATP").

Objev a struktura

K.ATP kanály byly poprvé identifikovány v srdeční myocyty podle Akinori Noma skupina v Japonsku.[2] Byly také nalezeny v slinivka břišní kde ovládají inzulín sekrece, ale ve skutečnosti jsou široce distribuovány v plazmatických membránách.[3] SarcKATP se skládají z osmi proteinových podjednotek (octamer ). Čtyři z nich jsou členy dovnitř usměrňovací draselný iontový kanál rodina K.ir6.x (buď K.ir6.1 nebo K.ir6.2 ), zatímco další čtyři jsou receptory sulfonylmočoviny (SUR1, SUR2A, a SUR2B ).[4] Kir podjednotky mají dvě transmembránová rozpětí a tvoří póry kanálu. Podjednotky SUR mají tři další transmembránové domény a obsahují dvě domény vázající nukleotidy na cytoplazmatické straně.[5] Ty umožňují regulaci draslíkového kanálu zprostředkovanou nukleotidy a jsou zásadní v jeho roli senzoru metabolického stavu. Tyto podjednotky SUR jsou také citlivé na sulfonylmočoviny, MgATP ( hořčík sůl ATP) a některé další látky otevírající farmakologické kanály. Zatímco všichni sarcKATP jsou konstruovány z osmi podjednotek v tomto poměru 4: 4, jejich přesné složení se liší podle typu tkáně.[6]

MitoKATP byly poprvé identifikovány v roce 1991 jednokanálovými záznamy vnitřní mitochondriální membrány.[7] Molekulární struktura mitoKATP je méně jasně chápáno než u sarcKATP. Některé zprávy naznačují, že srdeční mitoKATP sestávat z K.ir6.1 a K.ir6,2 podjednotek, ale ani SUR1, ani SUR2.[8][9] Nedávno bylo zjištěno, že určité multiproteinové komplexy obsahující sukcinát dehydrogenázu mohou poskytovat aktivitu podobnou aktivitě KATP kanály.[10]

Přítomnost nucKATP byl potvrzen objevem, že izolované skvrny jaderné membrány mají podobné vlastnosti, jak kinetické, tak farmakologické plazmatická membrána K.ATP kanály.[11]

Senzor buněčného metabolismu

Regulace genové exprese

Čtyři geny byli identifikováni jako členové K.ATP genová rodina. The sur1 a kir6.2 geny jsou umístěny v chr11p15.1 while kir6.1 a sur2 geny jsou umístěny v chr12p12.1. The kir6.1 a kir6.2 geny kódují póry tvořící podjednotky K.ATP kanál, přičemž podjednotky SUR jsou kódovány sur1 (SUR1) gen nebo selektivní sestřih sur2 gen (SUR2A a SUR2B).[12]

Změny v transkripce těchto genů, a tedy produkce K.ATP kanály, jsou přímo spojeny se změnami v metabolickém prostředí. Vysoký glukóza úrovně, například, vyvolávají významný pokles v kir6.2 Úroveň mRNA - účinek, který lze zvrátit nižší koncentrací glukózy.[13] Podobně, 60 minut ischemie následuje 24 až 72 hodin reperfuze vede ke zvýšení kir6.2 transkripce v myocytech potkanů ​​levé komory.[14]

Byl navržen mechanismus pro K buňkyATP reakce na hypoxie a ischemie.[15] Nízké hladiny intracelulárního kyslíku snižují rychlost metabolismu zpomalením TCA cyklus v mitochondriích. Nelze efektivně přenášet elektrony, intracelulární NAD + /NADH poměr klesá, aktivuje fosfotidylinositol-3-kináza a extracelulární signálně regulované kinázy. To zase zvyšuje regulaci c-jun transkripce, čímž se vytvoří protein, který se váže na sur2 promotér.

Jedna významná implikace vztahu mezi buněčným oxidačním stresem a zvýšeným K.ATP Produkce spočívá v tom, že celková funkce transportu draslíku je přímo úměrná membránové koncentraci těchto kanálů. V případech cukrovka, K.ATP kanály nemohou správně fungovat a značná citlivost na mírnou srdeční ischemii a hypoxii je výsledkem neschopnosti buněk přizpůsobit se nepříznivým oxidačním podmínkám.[16]

Regulace metabolitů

Míra, do jaké jsou konkrétní sloučeniny schopné regulovat K.ATP otevření kanálu se liší podle typu tkáně a konkrétněji podle primárního metabolického substrátu tkáně.

v pankreatické beta buňky, ATP je primární metabolický zdroj a ATP /ADP poměr určuje KATP aktivita kanálu. V klidových podmínkách slabě vnitřně napravující K.ATP kanály v beta buňkách pankreatu jsou spontánně aktivní, což umožňuje iontům draslíku vytékat z buňky a udržovat negativní klidový membránový potenciál (o něco pozitivnější než K.+ reverzní potenciál ).[17] V přítomnosti vyššího metabolismu glukózy a následně zvýšené relativní hladiny ATP, K.ATP kanály se uzavírají, což způsobuje membránový potenciál buňky depolarizovat, aktivace napěťově řízené vápníkové kanály, a tím podporuje závislost na vápníku uvolnění z inzulín.[17] Změna z jednoho stavu do druhého se děje rychle a synchronně, kvůli C-konec multimerizace mezi proximálním K.ATP kanálové molekuly.[18]

Kardiomyocyty, na druhou stranu, odvozují většinu své energie z dlouhého řetězce mastné kyseliny a jejich acyl-CoA ekvivalenty. Srdeční ischemie, protože zpomaluje oxidaci mastných kyselin, způsobuje akumulaci acyl-CoA a indukuje KATP otevření kanálu, zatímco volné mastné kyseliny stabilizují jeho uzavřenou konformaci. Tato variace byla prokázána zkoumáním transgenní myši chované tak, aby měly draslíkové kanály necitlivé na ATP. V pankreatu byly tyto kanály vždy otevřené, ale zůstaly uzavřené v srdečních buňkách.[19][20]

Mitochondriální K.ATP a regulace aerobního metabolismu

Po nástupu krize buněčné energie má mitochondriální funkce tendenci klesat. To je způsobeno střídáním vnitřních membránový potenciál nevyvážená transmembrána iontový transport a nadprodukci volné radikály, mimo jiné.[6] V takové situaci, mitoKATP kanály se otevírají a zavírají, aby regulovaly oba vnitřní Ca2+ koncentrace a stupeň bobtnání membrány. To pomáhá obnovit správný membránový potenciál, což umožňuje další H+ odtok, který nadále poskytuje protonový gradient nezbytný pro mitochondriální syntézu ATP. Bez pomoci z draslíkových kanálů by vyčerpání fosfátu s vysokou energií překonalo rychlost, jakou by bylo možné vytvořit ATP proti nepříznivému elektrochemický gradient.[21]

Jaderná a sarkolemální K.ATP kanály také přispívají k vytrvalosti a zotavení z metabolického stresu. V zájmu úspory energie sarcKATP otevřené, čímž se zkrátí doba trvání akční potenciál zatímco nucKATP- zprostředkovaná Ca2+ změny koncentrace v jádře upřednostňují expresi ochranných proteinových genů.[6]

Kardiovaskulární K.ATP kanály a ochrana před ischemickým poškozením

Srdeční ischemie, i když ne vždy okamžitě smrtelná, často vede ke zpožděné smrti kardiomyocytů o nekróza způsobující trvalé poškození srdečního svalu. Jedna metoda, kterou poprvé popsal Keith Reimer v roce 1986, zahrnuje podrobení postižené tkáně krátkým, neletálním obdobím ischemie (3–5 minut) před hlavní ischemickou urážkou. Tento postup je známý jako ischemická stabilizace („IPC“) a svou účinnost odvozuje, alespoň částečně, od K.ATP stimulace kanálu.

Oba sarcKATP a mitoKATP jsou vyžadovány, aby měl IPC své maximální účinky. Selektivní MitoKATP blokáda kyselinou 5-hydroxydekanovou („5-HD“) nebo MCC-134[22] zcela potlačuje kardioprotekci poskytovanou IPC a genetický knockout sarcKATP geny.[23] Bylo prokázáno, že u myší se zvyšuje bazální úroveň poranění ve srovnání s myší divokého typu. Předpokládá se, že tato základní ochrana je výsledkem sarcKATPSchopnost zabránit buněčnému Ca2+ přetížení a deprese vývoje síly během svalové kontrakce, čímž se šetří omezené energetické zdroje.[24]

Absence sarcKATP, kromě zmírnění výhod IPC, významně zhoršuje schopnost myocytů správně distribuovat Ca2+, snížení citlivosti na sympatický nerv signálů a předisponují předmět k arytmie a náhlá smrt.[25] Podobně sarcKATP reguluje cévní hladký sval tón a smazání kir6.2 nebo sur2 geny vedou k koronární tepna vazospazmus a smrt.[26]

Při dalším zkoumání sarcKATPRole v srdeční rytmus regulace bylo zjištěno, že za to mohou mutantní formy kanálu, zejména mutace v podjednotce SUR2 dilatační kardiomyopatie, zvláště po ischemii / reperfuzi.[27] Stále není jasné, zda otevření K.ATP kanály má zcela pro- nebo antiarytmické účinky. Zvýšená vodivost draslíku by měla stabilizovat membránový potenciál během ischemických poranění, snížit rozsah infarktu a ektopický kardiostimulátor aktivita. Na druhé straně se zrychluje otevření draslíkového kanálu repolarizace akčního potenciálu, případně vyvolávající arytmický reentry.[6]

Viz také

Reference

  1. ^ Stephan D, Winkler M, Kühner P, Russ U, Quast U (září 2006). „Selektivita repaglinidu a glibenklamidu pro pankreas přes kardiovaskulární K (ATP) kanály“. Diabetologie. 49 (9): 2039–48. doi:10.1007 / s00125-006-0307-3. PMID  16865362.
  2. ^ Noma, A. (1983). "ATP regulované K + kanály v srdečním svalu". Příroda. 305 (5930): 147–148. doi:10.1038 / 305147a0. PMID  6310409. S2CID  31679373.
  3. ^ Babenko, A. P .; Aguilar-Bryan, L .; Bryan, J. (1998). "Pohled na Sur / kir6.x, Katpchannels". Roční přehled fyziologie. 60: 667–687. doi:10.1146 / annurev.physiol.60.1.667. PMID  9558481.
  4. ^ Inagaki N, Gonoi T, Clement JP, Namba N, Inazawa J, Gonzalez G, Aguilar-Bryan L, Seino S, Bryan J. (listopad 1995). "Rekonstituce IKATP: podjednotka vnitřního usměrňovače plus receptor sulfonylmočoviny". Věda. 270 (5239): 1166–70. doi:10.1126 / science.270.5239.1166. PMID  7502040. S2CID  26409797.
  5. ^ Seino S, Miki T (únor 2003). "Fyziologické a patofyziologické role kanálů K + citlivých na ATP". Prog. Biophys. Mol. Biol. 81 (2): 133–76. doi:10.1016 / S0079-6107 (02) 00053-6. PMID  12565699.
  6. ^ A b C d Zhuo ML, Huang Y, Liu DP, Liang CC (duben 2005). „Kanál KATP: vztah k metabolismu buněk a role v kardiovaskulárním systému“. Int. J. Biochem. Cell Biol. 37 (4): 751–64. doi:10.1016 / j.biocel.2004.10.008. PMID  15694835.
  7. ^ Inoue I, Nagase H, Kishi K, Higuti T (červenec 1991). "ATP-citlivý K + kanál v mitochondriální vnitřní membráně". Příroda. 352 (6332): 244–7. doi:10.1038 / 352244a0. PMID  1857420. S2CID  4358756.
  8. ^ Lacza Z, Snipes JA, Miller AW, Szabó C, Grover G, Busija DW (listopad 2003). „Srdeční mitochondrie obsahují funkční K + kanály závislé na ATP“. J. Mol. Buňka. Cardiol. 35 (11): 1339–47. doi:10.1016 / S0022-2828 (03) 00249-9. PMID  14596790.
  9. ^ Mironova GD; Grigoriev SM; Skarga YuYu; Negoda AE; Kolomytkin OV (1997). „ATP-dependentní draslíkový kanál z mitochondrií potkaních jater: inhibiční analýza, shlukování kanálů“. Membr Cell Biol. 10 (5): 583–91. PMID  9225262.
  10. ^ Ardehali H, Chen Z, Ko Y, Mejía-Alvarez R, Marbán E (srpen 2004). „Multiproteinový komplex obsahující sukcinát dehydrogenázu propůjčuje mitochondriální aktivitu K + kanálu na ATP“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101 (32): 11880–5. doi:10.1073 / pnas.0401703101. PMC  511068. PMID  15284438.
  11. ^ Quesada I, Rovira JM, Martin F, Roche E, Nadal A, Soria B (červenec 2002). „Kanály jaderného KATP spouštějí přechodné jaderné Ca (2+), které modulují jadernou funkci“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99 (14): 9544–9. doi:10.1073 / pnas.142039299. PMC  123177. PMID  12089327.
  12. ^ Aguilar-Bryan L, Clement JP, Gonzalez G, Kunjilwar K, Babenko A, Bryan J. (leden 1998). "Směrem k pochopení sestavení a struktury kanálů KATP". Physiol. Rev. 78 (1): 227–45. doi:10.1152 / fyzrev.1998.78.1.227. PMID  9457174. S2CID  11851627.
  13. ^ Moritz W, Leech CA, Ferrer J, Habener JF (leden 2001). "Regulovaná exprese podjednotek draslíkového kanálu citlivých na adenosintrifosfát v beta-buňkách pankreatu". Endokrinologie. 142 (1): 129–38. doi:10.1210 / cs.142.1.129. PMID  11145575.
  14. ^ Akao M, Ohler A, O'Rourke B, Marbán E (červen 2001). „Mitochondriální draslíkové kanály citlivé na ATP inhibují apoptózu vyvolanou oxidačním stresem v srdečních buňkách“. Circ. Res. 88 (12): 1267–75. doi:10,1161 / hh1201,092094. PMID  11420303.
  15. ^ Crawford RM, Jovanović S, Budas GR, Davies AM, Lad H, Wenger RH, Robertson KA, Roy DJ, Ranki HJ, Jovanović A (srpen 2003). „Chronická mírná hypoxie chrání buňky H9c2 pocházející ze srdce před akutní hypoxií / reoxygenací regulováním exprese podjednotky SUR2A kanálu K + citlivého na ATP“. J. Biol. Chem. 278 (33): 31444–55. doi:10,1074 / jbc.M303051200. PMC  2134977. PMID  12791696.
  16. ^ Ren Y, Xu X, Wang X (prosinec 2003). "Změněná exprese mRNA podjednotek draslíkových kanálů citlivých na ATP a dovnitř usměrňovače v srdci a aortě diabetem vyvolaného streptozotocinu". J. Pharmacol. Sci. 93 (4): 478–83. doi:10,1254 / jphs.93,478. PMID  14737020.
  17. ^ A b Craig TJ, Ashcroft FM, Prokes P (červenec 2008). „Jak ATP inhibuje otevřený kanál KATP“. J. Gen. Physiol. 132 (1): 131–144. doi:10.1085 / jgp.200709874. PMC  2442177. PMID  18591420.
  18. ^ Markworth E, Schwanstecher C, Schwanstecher M (září 2000). „ATP4- zprostředkovává uzavření pankreatických beta-buněčných draslíkových kanálů citlivých na ATP interakcí s 1 ze 4 identických míst“. Cukrovka. 49 (9): 1413–8. doi:10.2337 / diabetes.49.9.1413. PMID  10969823.
  19. ^ Koster, J .; Marshall, B. A.; Ensor, N .; Corbett, J. A.; Nichols, C.G. (2000). "Cílená nadměrná aktivita β buňky KATP Kanály vyvolávají hluboký novorozenecký diabetes ". Buňka. 100 (6): 645–654. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80701-1. PMID  10761930. S2CID  16641599.
  20. ^ Koster, J. C .; Knopp, A .; Flagg, T. P .; Markova, K. P .; Sha, Q .; Enkvetchakul, D .; Betsuyaku, T .; Yamada, K. A .; Nichols, C. G. (2001). „Tolerance pro kanály KATP necitlivé na ATP u transgenních myší“. Výzkum oběhu. 89 (11): 1022–9. doi:10,1161 / hh2301,100342. PMID  11717159.
  21. ^ Xu M, Wang Y, Ayub A, Ashraf M (září 2001). „Aktivace mitochondriálního K (ATP) kanálu snižuje anoxické poškození obnovením potenciálu mitochondriální membrány“. Dopoledne. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 281 (3): H1295–303. doi:10.1152 / ajpheart.2001.281.3.H1295. PMID  11514300.
  22. ^ Mubagwa K, Flameng W (říjen 2001). "Adenosin, receptory adenosinu a ochrana myokardu: aktualizovaný přehled". Cardiovasc. Res. 52 (1): 25–39. doi:10.1016 / S0008-6363 (01) 00358-3. PMID  11557231.
  23. ^ Suzuki M, Saito T, Sato T, Tamagawa M, Miki T, Seino S, Nakaya H (únor 2003). „Kardioprotektivní účinek diazoxidu je zprostředkován aktivací sarkolemálních, ale nikoli mitochondriálních draslíkových kanálů citlivých na ATP u myší“. Oběh. 107 (5): 682–5. doi:10.1161 / 01.CIR.0000055187.67365,81. PMID  12578868.
  24. ^ Gong B, Miki T, Seino S, Renaud JM (listopad 2000). „Nedostatek kanálu K (ATP) ovlivňuje klidové napětí, ne kontraktilní sílu, během únavy v kosterním svalu.“ Dopoledne. J. Physiol., Cell Physiol. 279 (5): C1351–8. doi:10.1152 / ajpcell.2000.279.5.C1351. PMID  11029282.
  25. ^ Zingman LV, Hodgson DM, Bast PH, Kane GC, Perez-Terzic C, Gumina RJ, Pucar D, Bienengraeber M, Dzeja PP, Miki T, Seino S, Alekseev AE, Terzic A (říjen 2002). „Kir6.2 je vyžadován pro přizpůsobení se stresu“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99 (20): 13278–83. doi:10.1073 / pnas.212315199. PMC  130624. PMID  12271142.
  26. ^ Chutkow WA, Pu J, Wheeler MT, Wada T, Makielski JC, Burant CF, McNally EM (červenec 2002). „Epizodický vazospazmus koronární arterie a hypertenze se vyvíjejí při absenci kanálů Sur2 K (ATP)“. J. Clin. Investovat. 110 (2): 203–8. doi:10,1172 / JCI15672. PMC  151064. PMID  12122112.
  27. ^ Bienengraeber M, Olson TM, Selivanov VA, Kathmann EC, O'Cochlain F, Gao F, Karger AB, Ballew JD, Hodgson DM, Zingman LV, Pang YP, Alekseev AE, Terzic A (duben 2004). "Mutace ABCC9 identifikované v lidské dilatované kardiomyopatii narušují katalytické uzavření kanálu KATP". Nat. Genet. 36 (4): 382–7. doi:10.1038 / ng1329. PMC  1995438. PMID  15034580.

Další čtení

externí odkazy