Fasudil - Fasudil
 | |
| Klinické údaje | |
|---|---|
| AHFS /Drugs.com | Mezinárodní názvy drog |
| ATC kód | |
| Farmakokinetické data | |
| Metabolity | Hydroxyfasudil |
| Odstranění poločas rozpadu | 0,76 hodiny. Aktivní metabolit (hydroxyfasudil) 4,66 hodiny. |
| Identifikátory | |
| |
| Číslo CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| PDB ligand | |
| Řídicí panel CompTox (EPA) | |
| Informační karta ECHA | 100.250.347  |
| Chemické a fyzikální údaje | |
| Vzorec | C14H17N3Ó2S |
| Molární hmotnost | 291.37 g · mol−1 |
| 3D model (JSmol ) | |
| |
| |
  (co to je?) (ověřit) | |
Fasudil (HOSPODA ) je silný Rho-kináza inhibitor a vazodilatátor.[1] Od svého objevu se používá k léčbě mozkový vazospazmus, což je často způsobeno subarachnoidální krvácení,[2] a také zlepšit kognitivní pokles zaznamenaný v roce 2006 mrtvice pacientů. Bylo zjištěno, že je účinné při léčbě Plicní Hypertenze.[3] V únoru 2009 bylo prokázáno, že fasudil by se mohl zlepšit Paměť u normálních myší identifikovat lék jako možný léčba pro související s věkem nebo neurodegenerativní ztráta paměti.[4]
Je schválen pro použití v Japonsku a Číně, ale nebyl schválen United States Food and Drug Administration nebo Evropská agentura pro léčivé přípravky.
Molekulární mechanismus
Fasudil (HA-1077) je selektivní RhoA /Rho kináza (ROCK) inhibitor.[5] ROCK je enzym, který hraje důležitou roli při zprostředkování vazokonstrikce a vaskulární remodelace v patogenezi plicní hypertenze. ROCK indukuje vazokonstrikci fosforylací podjednotky vázající myosin fosfatázy myosinového lehkého řetězce (MLC), čímž snižuje aktivitu MLC fosfatázy a zvyšuje kontrakci hladkého svalstva cév.[5]
ACE výraz
Enzym převádějící angiotensin (ACE) je enzym, který katalyzuje přeměnu angiotensin-I (Ang-I) do angiotensin-II (Ang-II). Ang-II je peptidový hormon, který zasvěcením zvyšuje krevní tlak vazokonstrikce a aldosteron vylučování. ROCK zvyšuje expresi a aktivitu ACE u plicní hypertenze. Inhibicí ROCK s fasudilem se snižuje cirkulující ACE a Ang-II, což vede ke snížení plicního vaskulárního tlaku.[6]
Výraz eNOS
Endoteliální syntáza oxidu dusnatého (eNOS) zprostředkovává produkci vazodilatátoru oxid dusnatý (NE). Kultury plicních arteriálních buněk ošetřené fasudilem vykázaly významné zvýšení hladin mRNA eNOS způsobem závislým na dávce a poločas mRNA eNOS se zvýšil dvojnásobně. Tato zjištění naznačují, že inhibice ROCK s fasudilem zvyšuje expresi eNOS stabilizací mRNA eNOS, což přispělo ke zvýšení hladiny NO ke zvýšení vazodilatace.[7]
Aktivace ERK
Proliferativní účinky ROCK na vaskulární endoteliální buňky jsou způsobeny aktivací kináza regulovaná extracelulárním signálem (ERK).[8] ERK zprostředkovává buněčnou proliferaci prostřednictvím fosforylace p27Kip1, čímž urychluje rychlost degradace p27Kip1.[9] p27Kip1 je inhibitor cyklin-dependentní kinázy (CDK), který down-reguluje buněčný cyklus vazbou komplexu cyklin-CDK.[10] Buňky lidského plicního arteriálního hladkého svalstva ošetřené fasudilem vykazovaly pokles buněčné proliferace způsobem závislým na dávce. Fasudil také snižuje aktivity ERK a zvyšuje hladinu p27Kip1. To naznačuje, že antiproliferativní účinky fasudilu jsou způsobeny snížením aktivit ERK prostřednictvím inhibice ROCK.[8]
Viz také
- Ripasudil, derivát fasudilu používaný k léčbě glaukomu a oční hypertenze
Reference
- ^ „Nalezen lék, který by mohl snížit riziko Alzheimerovy choroby“. Věda denně.
- ^ Shibuya M, Suzuki Y (září 1993). "[Léčba cerebrálního vazospasmu inhibitorem proteinkinázy AT 877]". Ne Shinkei - Brain and Nerve (v japonštině). 45 (9): 819–24. PMID 8217408.
- ^ Doggrell SA (září 2005). „Inhibitory rho-kinázy vykazují slib u plicní hypertenze.“ Znalecký posudek na vyšetřované léky. 14 (9): 1157–9. doi:10.1517/13543784.14.9.1157. PMID 16144499.
- ^ Huentelman MJ, Stephan DA, Talboom J, Corneveaux JJ, Reiman DM, Gerber JD, Barnes CA, Alexander GE, Reiman EM, Bimonte-Nelson HA (únor 2009). „Periferní dodání inhibitoru ROCK zlepšuje učení a pracovní paměť“. Behaviorální neurovědy. 123 (1): 218–23. doi:10.1037 / a0014260. PMC 2701389. PMID 19170447.
- ^ A b Nagumo H, Sasaki Y, Ono Y, Okamoto H, Seto M, Takuwa Y (leden 2000). „Inhibitor Rho kinázy HA-1077 zabraňuje inhibici myosin fosfatázy zprostředkované Rho v buňkách hladkého svalstva“. American Journal of Physiology. Fyziologie buněk. 278 (1): C57–65. doi:10.1152 / ajpcell.2000.278.1.c57. PMID 10644512.
- ^ Ocaranza MP, Rivera P, Novoa U, Pinto M, González L, Chiong M, Lavandero S, Jalil JE (duben 2011). „Inhibice Rho kinázy aktivuje homologní osu angiotensin-konvertujícího enzymu-angiotensin- (1-9) u experimentální hypertenze“. Journal of Hypertension. 29 (4): 706–15. doi:10.1097 / HJH.0b013e3283440665. PMID 21330937.
- ^ Takemoto M, Sun J, Hiroki J, Shimokawa H, Liao JK (červenec 2002). „Rho-kináza zprostředkovává hypoxií indukovanou downregulaci endoteliální syntázy oxidu dusnatého“. Oběh. 106 (1): 57–62. doi:10.1161 / 01.cir.0000020682.73694.ab. PMID 12093770.
- ^ A b Liu AJ, Ling F, Wang D, Wang Q, Lü XD, Liu YL (říjen 2011). „Fasudil inhibuje proliferaci buněk hladkého svalstva plicní tepny vyvolanou růstovým faktorem odvozenou z krevních destiček zvýšenou regulací p27kip1 prostřednictvím signální dráhy ERK“. Čínský lékařský deník. 124 (19): 3098–104. PMID 22040563.
- ^ Delmas C, Manenti S, Boudjelal A, Peyssonnaux C, Eychène A, Darbon JM (září 2001). „Aktivace proteinkinázy aktivovaná mitogenem p42 / p44 spouští degradaci p27Kip1 nezávisle na CDK2 / cyklin E v buňkách NIH 3T3“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (37): 34958–65. doi:10.1074 / jbc.m101714200. PMID 11418594.
- ^ Fouty BW, Rodman DM (březen 2003). „Mevastatin může způsobit zástavu G1 a vyvolat apoptózu v buňkách hladkého svalstva plicní tepny cestou nezávislou na p27Kip1“. Výzkum oběhu. 92 (5): 501–9. doi:10.1161 / 01.RES.0000061180.03813.0F. PMID 12600884.