Dronedarone - Dronedarone

Dronedarone
Dronedaronová struktura.svg
Klinické údaje
Obchodní názvyMultaq
Ostatní jménaSR33589
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa609034
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • AU: D
  • NÁS: X (kontraindikováno)
Trasy z
správa		Pusou
ATC kód
Právní status
Právní status
  • AU: S4 (Pouze na předpis)
  • Spojené království: POM (Pouze na předpis)
  • NÁS: ℞-pouze [1]
  • EU: Pouze Rx
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost15% (s jídlem s vysokým obsahem tuku)[1]
Vazba na bílkoviny>98%
MetabolismusRozsáhlý Játra (hlavně od CYP3A )
Odstranění poločas rozpadu13–19 hodin
VylučováníVýkaly (84%), moč (~ 6%)
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.109.411 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC31H44N2Ó5S
Molární hmotnost556.76 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Dronedarone, prodávané pod značkou Multaq, je léky podle Sanofi-Aventis, hlavně pro indikaci srdeční arytmie. To bylo schváleno FDA 2. července 2009. Bylo doporučeno jako alternativa k amiodaron pro léčbu fibrilace síní a síňový flutter u lidí, jejichž srdce se buď vrátilo do normálního rytmu, nebo kteří podstoupí farmakoterapii nebo ošetření elektrickým proudem tj. stejnosměrný proud kardioverze (DCCV) k udržení normálního rytmu. Je to antiarytmikum třídy III lék.[2] Ve Spojených státech obsahuje štítek schválený FDA požadavek na snížení hospitalizace, ale nikoli na snížení úmrtnosti, protože snížení úmrtnosti nebylo prokázáno v programu klinického vývoje.[3] Pokus s drogou v srdeční selhání byla zastavena, protože prozatímní analýza ukázala možný nárůst úmrtí na srdeční selhání u pacientů se středně těžkým až těžkým CHF.[4]

Americká značka pro dronedaron zahrnuje a krabicové varování uvádí, že dronedaron je kontraindikován u pacientů s Srdeční selhání třídy NYHA IV, se srdečním selháním třídy NYHA II – III s nedávnou dekompenzací vyžadující hospitalizaci nebo odeslání na specializovanou kliniku srdečního selhání nebo s trvalou fibrilací síní. “[1] Dronedaron je také spojován se vzácnými případy závažného poškození jater, včetně selhání jater.[5]

Mechanismus účinku

Dronedarone byl označen jako „vícekanálový blokátor“, není však jasné, které kanály hrají klíčovou roli v jeho úspěchu.[6] Účinky dronedaronu na buněčné úrovni jsou tedy kontroverzní, přičemž většina studií naznačuje inhibici více vnějších proudů draslíku, včetně usměrňovače s rychlým zpožděním, usměrňovače s pomalým zpožděním a dovnitř usměrňovače aktivovaného ACh.[7] Rovněž se předpokládá, že redukuje dovnitř rychlý Na proud a Ca kanály typu L. Ukázalo se, že snížení K proudu v některých studiích je způsobeno inhibicí K-ACh kanálu nebo asociovaných proteinů vázajících GTP.[6] Snížení proudu K + o 69% vedlo k prodloužení trvání AP a zvýšení efektivních refrakterních period, čímž se prokázalo, že potlačují kardiostimulátor potenciál uzlu SA a návrat pacientů k normálnímu srdečnímu rytmu.[7] V evropské studii byla průměrná doba do recidivy arytmie 41 dnů ve skupině s placebem vs. 96 dnů ve skupině s dronedaronem (podobné výsledky byly získány v mimoevropské studii, 59 a 158 dnů).[8]

Chemie

Chemicky je dronedaron a benzofuran derivát související s amiodaron, populární antiarytmické. Použití amiodaronu je kvůli jeho vysoké toxicitě omezeno jód obsah (plicní fibróza, Štítná žláza onemocnění) a také játra choroba. V dronedaronu nejsou jodové skupiny přítomny, což snižuje toxické účinky na štítnou žlázu a další orgány. Přidá se methylsulfonamidová skupina, aby se snížila rozpustnost v tucích (lipofobicita) a tím se snížily neurotoxické účinky.[3]

Dronedaron se podobá amiodaronu antiarytmikum třídy III aktivita in vitro[9] a v klinických studiích.[4] Zdá se, že lék také vykazuje aktivitu v každé ze 4 antiarytmických tříd Vaughan-Williams.[10]

Farmakokinetika

Dronedaron je méně lipofilní než amiodaron, má mnohem menší distribuční objem a poločas eliminace 13–19 hodin - to je v rozporu s poločasem amiodaronu několik týdnů.[1][11] V důsledku těchto farmakokinetických charakteristik může být dávkování dronedaronu méně komplikované než amiodaron.

Kontraindikace

  • Trvalé AF (pacienti, u nichž normální sinusový rytmus nebude nebo nebude možné obnovit)[1]
  • Nedávno dekompenzované srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo srdeční selhání třídy IV.[1]
  • AV blokáda druhého nebo třetího stupně nebo syndrom nemocného sinu (kromě případů, kdy se používá ve spojení s fungujícím kardiostimulátorem)[1]
  • Bradykardie[1]
  • Současné užívání silného inhibitoru CYP3A[1]
  • Současné užívání léků nebo rostlinných přípravků, které prodlužují QT interval a mohou vyvolat Torsade de Pointes[1]
  • Toxicita pro játra nebo plíce související s předchozím použitím amiodaronu[1]
  • Těžká porucha funkce jater[1]
  • QTc Bazettův interval ≥ 500 ms,[1] nebo užívání s léky nebo bylinnými doplňky, které prodlužují QT interval nebo zvyšují riziko torsades de points (antiarytmika třídy I nebo III, fenothiaziny, tricyklická antidepresiva, některá perorální makrolidy, ephedra).[Citace je zapotřebí ]
  • Těhotenství a kojící matky[1]
  • Přecitlivělost na dronedaron[1]
  • Jaterní poškození. V lednu 2011 FDA informovala o případech vzácného, ​​ale závažného poškození jater, včetně dvou případů akutního selhání jater vedoucího k transplantaci jater u pacientů léčených dronedaronem (Multaq). Není známo, zda pravidelné pravidelné sledování sérových jaterních enzymů (ALT, AST a alkalické fosfatázy) a bilirubinu u pacientů užívajících dronedaron zabrání rozvoji závažného poškození jater.[5]
  • PR interval přesahující 280 ms[Citace je zapotřebí ]
  • Použití inhibitorů izoenzymu cytochromu P-450 (CYP) 3a (zahrnuje: klarithromycin, cyklosporin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, ritonavir, telithromycin, vorikonazol)

Klinické testy

Klinické studie porovnávaly dronedaron s placebem a s amiodaronem pro jeho schopnost snižovat fibrilaci síní, snižovat celkovou mortalitu a na srdeční příčiny a také její nepříznivé účinky, včetně nadměrné úmrtnosti.[3][12] Dronedaron je ne jodovaný antiarytmikum třídy III který pomáhá pacientům vrátit se do normálu sinusový rytmus. Je také známo, že tato léčba AF redukuje související úmrtnost a hospitalizace ve srovnání s jinými podobnými antiarytmické látky.[13]

Ve studiích EURIDIS a ADONIS v fibrilace síní (2007), dronedaron byl při udržování sinusového rytmu významně účinnější než placebo, v krátkodobém horizontu nebyly žádné rozdíly ve funkci plic a štítné žlázy.[14]

Ve studii ANDROMEDA (2007) však dronedaron zdvojnásobil úmrtnost ve srovnání s placebem a studie byla brzy zastavena.[4] Do skupiny ANDROMEDA byli zařazeni pacienti se středně těžkým až těžkým městnavým srdečním selháním, což je relativně nemocnější populace pacientů.

V novějším fibrilace síní Ve studii ATHENA s 4628 subjekty byl dronedaron při snižování složeného cílového parametru první hospitalizace v důsledku kardiovaskulárních příhod nebo úmrtí výrazně účinnější než placebo.[15] Došlo k významnému snížení míry úmrtí na kardiovaskulární systém, ale ne v počtu úmrtí z jakékoli příčiny.[3] Pozdější post-hoc analýza výsledků ATHENA ukázala významné snížení rychlosti mrtvice.[16]

Pacienti náhodně k dronedaronu se pravděpodobně vyvinuly bradykardie a QT interval prodloužení (ale pouze 1 případ Torsades ). Nevolnost, průjem, vyrážka a zvýšení kreatininu byly také častější v rameni s dronedaronem.

Studie PALLAS (2011) byla z bezpečnostních důvodů zastavena z důvodu zjištění, že „dronedaron zvýšil výskyt srdečního selhání, cévní mozkové příhody a úmrtí na kardiovaskulární příčiny u pacientů s trvalou fibrilací síní, kteří byli vystaveni riziku závažných cévních příhod“.[17] Varování Black Box bylo následně přidáno FDA s uvedením, že riziko úmrtí, mrtvice a hospitalizace pro městnavé srdeční selhání se u pacientů s trvalou fibrilací síní zdvojnásobilo.

Výsledky kardioverze stejnosměrným proudem

Dronedaron byl v některých studiích testován jako způsob, jak zlepšit úspěšnost elektrické kardioverze. V jednom takovém pokusu od Veteran's Administration byl použit k přípravě pacientů na elektrickou konverzi do sinusového rytmu. Ve studii ATHENA bylo 25% pacientů dříve léčeno dronedaronem kardioverze.[18] Výsledky nedávno uzavřené randomizované studie (ELECTRA) mohou objasnit bezpečnost a ideální způsoby užívání dronedaronu v době kardioverze.[19]

Regulační přezkum

Dronedaron, který byl původně předložen jako nová aplikace pro drogy v roce 2005, byl přezkoumán a doporučen ke schválení 18. března 2009 Poradním výborem Spojených států pro správu potravin a léčiv (FDA). FDA není doporučením výboru vázán, ale při posuzování nových žádostí o léky bere v úvahu jeho doporučení.[20] FDA schválila dronedaron 2. července 2009.

Health Canada byl druhým významným regulačním orgánem, který tento lék schválil, a schválil jej 12. srpna 2009. Schválení se týká „léčby pacientů s anamnézou nebo současnou fibrilací síní, aby se snížilo riziko kardiovaskulární hospitalizace kvůli tomuto stavu“.[21]

The Evropská agentura pro léčivé přípravky vydal dne 24. září 2009 souhrn kladného stanoviska týkajícího se dronedaronu, v němž doporučil Evropské komisi udělit rozhodnutí o registraci v Evropské unii.[22]

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó „Multaq-dronedaronová tableta potažená filmem“. DailyMed. 15. října 2020. Citováno 18. listopadu 2020.
  2. ^ „FDA schvaluje Multaq k léčbě poruch srdečního rytmu“ (Tisková zpráva). FDA. 2009-07-02. Citováno 2. července 2009.[mrtvý odkaz ]
  3. ^ A b C d Zimetbaum, PJ (2009). „Dronedaron pro fibrilaci síní - odysea“. The New England Journal of Medicine. 360 (18): 1811–3. doi:10.1056 / NEJMp0902248. PMID  19403901.
  4. ^ A b C Køber L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ a kol. (Červen 2008). "Zvýšená úmrtnost po léčbě dronedaronem na závažné srdeční selhání". N Engl J Med. 358 (25): 2678–87. doi:10.1056 / NEJMoa0800456. PMID  18565860.
  5. ^ A b „Sdělení FDA o bezpečnosti léčiv: Těžké poškození jater spojené s užíváním dronedaronu (prodávaného jako Multaq). Bezpečnostní oznámení“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 14. ledna 2011.
  6. ^ A b Guillemare E, Marion A, Nisato D, Gautier P, „Inhibiční účinky dronedaronu na muskarinový proud K + v atriálních buňkách morčete,“ v Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2000 7
  7. ^ A b Aimond F, Beck L, Gautier P, Chérif OK, Davy JM, Lorente P, Nisato D, Vassort G, „Buněčné a in vivo elektrofyziologické účinky dronedaronu u normálních a postmyokardem infikovaných potkanů,“ v The Journal of Pharmacology and experimental therapeutics, 2000. 11
  8. ^ Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, Roy D, Kowey PR, Capucci A, Radzik D, Aliot EM, Hohnloser SH; Vyšetřovatelé EURIDIS a ADONIS, „Dronedaron pro udržení sinusového rytmu při fibrilaci nebo flutteru síní“, v The New England Journal of Medicine, 2007. 12
  9. ^ Sun W, Sarma JS, Singh BN (30. listopadu 1999). „Elektrofyziologické účinky dronedaronu (SR33589), nejodovaného benzofuranového derivátu, na srdce králíka: srovnání s amiodaronem“. Oběh. 100 (22): 2276–81. doi:10.1161 / 01.CIR.100.22.2276. PMID  10578003.
  10. ^ http://www.medscape.com/druginfo/monograph?cid=med&drugid=152656&drugname=Multaq+Oral&monotype=monograph&print=1.
  11. ^ Dale KM, White CM (duben 2007). „Dronedaron: analog amiodaronu k léčbě fibrilace síní a flutteru síní“. Ann Pharmacother. 41 (4): 599–605. doi:10,1345 / aph. 1H524. PMID  17389667. S2CID  22339555.
  12. ^ Guillemare E, Marion A, Nisato D, Gautier P, „Inhibiční účinky dronedaronu na muskarinový proud K + v buňkách síní morčat“, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2000. 7
  13. ^ Connolly SJ, Crijns HJ, Torp-Pedersen C, van Eickels M, Gaudin C, strana RL, Hohnloser SH; Vyšetřovatelé ATHENA, „Analýza cévní mozkové příhody v ATHENĚ: placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie s paralelním ramenem k posouzení účinnosti dronedaronu 400 mg BID pro prevenci kardiovaskulární hospitalizace nebo úmrtí z jakékoli příčiny u pacientů s fibrilací síní / síní třepetání, “in Circulation, 2009.8
  14. ^ Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ a kol. (Září 2007). "Dronedaron pro udržení sinusového rytmu při fibrilaci nebo flutteru síní". N Engl J Med. 357 (10): 987–999. doi:10.1056 / NEJMoa054686. PMID  17804843.
  15. ^ Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, et al. (Únor 2009). "Účinek dronedaronu na kardiovaskulární příhody při fibrilaci síní". N Engl J Med. 360 (7): 668–678. doi:10.1056 / NEJMoa0803778. PMID  19213680.
  16. ^ Connolly SJ; Crijns HJGM; Torp-Pedersen C; van Eyckels M; Gaudin C; Stránka RL; Hohnloser SH (září 2009). „Analýza cévní mozkové příhody v ATHENĚ: Placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie s paralelním ramenem k hodnocení účinnosti dronedaronu 400 mg BID pro prevenci kardiovaskulární hospitalizace nebo úmrtí z jakékoli příčiny u pacientů s fibrilací síní / síňovým flutterem“. Oběh. 120 (13): 1174–80. doi:10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.875252. PMID  19752319.
  17. ^ Connolly SJ, Camm AJ, Halperin JL a kol. (Prosinec 2011). "Dronedaron ve vysoce rizikové trvalé fibrilaci síní" (PDF). N Engl J Med. 365 (24): 2268–2276. doi:10.1056 / NEJMoa1109867. PMC  3860949. PMID  22082198.
  18. ^ Vliv dronedaronu na kardiovaskulární příhody při fibrilaci síní. Stefan H. Hohnloser, M.D., Harry J.G.M. Crijns, M.D., Martin van Eickels, M.D., Christophe Gaudin, M.D., Richard L. Page, M.D., Christian Torp-Pedersen, M.D., a Stuart J. Connolly, M.D. pro vyšetřovatele ATHENA. N Engl J Med 2009; 360: 668-678 12. února 2009 DOI: 10.1056 / NEJMoa0803778
  19. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01026090
  20. ^ Informační dokument FDA o dronedaronu[mrtvý odkaz ]
  21. ^ „Archivovaná kopie“. Archivovány od originál dne 18.7.2011. Citováno 2009-08-13.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)
  22. ^ Shrnutí kladného stanoviska (vyvoláno 1. prosince 2009)

externí odkazy

  • "Dronedarone". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.
  • "Dronedaron hydrochlorid". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.