Vápníkový kanál typu N. - N-type calcium channel

Vápníkové kanály typu N. také nazývaný Caproti2.2 kanály jsou napěťově hradlovány vápníkové kanály které jsou lokalizovány primárně na nervových zakončeních a dendritech i neuroendokrinních buňkách. (Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J. Voltage-gated vápníkové kanály (verze 2019.4) v příručce IUPHAR / BPS Guide to Pharmacology Database. IUPHAR / BPS Guide to Pharmacology CITE. 2019; 2019 (4). Dostupné z: https://doi.org/10.2218/gtopdb/F80/2019.4.) N-kanál vápníku se skládá z několika podjednotek: primární podjednotky α1B a pomocných podjednotek α2δ a β. Podjednotka α1B tvoří póry, kterými vstupuje vápník, a pomáhá určit většinu vlastností kanálu. [1] Tyto kanály hrají důležitou roli v neurotransmisi během vývoje. V dospělém nervovém systému jsou vápníkové kanály typu N kriticky zapojeny do uvolňování neurotransmiterů a do bolestivých cest.[1][2] Terčem jsou vápníkové kanály typu N zikonotid, lék předepsaný ke zmírnění neléčitelné bolesti při rakovině. Existuje mnoho známých blokátorů vápníkových kanálů typu N, které fungují tak, že inhibují aktivitu kanálu, i když jsou nejvýznamnější blokátory ω-konotoxiny.[3]

Krystalová struktura kanálu typu N

Struktura

Vápníkové kanály typu N jsou kategorizovány jako kanály s vysokou prahovou hodnotou a jsou vidět v genové rodině Cav2. Struktura vápníkového kanálu typu N je velmi podobná jako u jiných kanály závislé na napětí. Nejdůležitější částí kanálu je skutečný pór, který je tvořen podjednotkou α1B. Tento pór je místem importu extracelulárních iontů. Podjednotka α1B má až 2000 aminokyselina zbytky v aminokyselinové sekvenci s transmembránovou strukturou s póry. To je rozděleno do 6 šesti segmentů (S1-S6). S1, S2, S3, S5 a S6 jsou hydrofobní, zatímco S4 slouží jako napěťový senzor. Kromě toho je mezi S5 a S6 smyčka spojená s membránou. Aktivita pórů je modulována 4 podjednotkami: intracelulární β-podjednotkou, transmembránovou gama podjednotkou a komplexem alfa-2 a delta podjednotek.[4]

Kromě podjednotky α1B kódované CACNA1B gen, jsou v kalciovém kanálu typu N přítomny následující pomocné podjednotky:

Funkce

Vápníkové kanály typu N jsou důležité při uvolňování neurotransmiterů, protože jsou lokalizovány na synaptické terminály.[5] V periferní nervový systém Je známo, že kanály typu N se podílejí na uvolňování mnoha neurotransmiterů, jako je glutamát, GABA, acetylcholin, dopamin a norepinefrin. Když extracelulární vápník proudí do vápníkových kanálů typu N v důsledku akčního potenciálu, spouští fúzi sekrečních vezikul. Studie kardiovaskulárního systému ukazují, že při zavedení ω-konotoxinu dochází k jeho inhibici norepinefrin, a to ukazuje, že na uvolňování norepinefrinu se podílí pouze vápníkový kanál typu N, nikoli vápníkové kanály typu P / Q / L.[6] Blokování vápníkových kanálů typu N v ledvinách snižuje glomerulární tlak prostřednictvím dilatace arteriol.[7] Ukázalo se, že vápníkové kanály typu N hrají roli při lokalizaci neurit růst v podpůrný nervový systém a kůže a míchy. Ukázalo se, že růst neuritů je inhibován prostřednictvím interakce mezi lamininem a 11. smyčkou struktury vápníkového kanálu typu n.[8] Bylo navrženo, že růst neuritů je inhibován přílivem vápníku růstovým kuželem, a to se stane, když kanál Cav2.2 přijde do styku s lamininem 2 a v reakci může vyvolat aktivaci roztažení vápníkového kanálu typu N .[8]

Blokátory

Zikonotid 1DW5

V dráze bolesti slouží vápníkové kanály typu N k regulaci signálů bolesti vysílaných z periferní nervový systém na Centrální nervový systém. Ačkoli je známo mnoho blokátorů vápníkových kanálů typu N, nejsilnější a nejselektivnější patří do rodiny konotoxiny.[9]

Seznam blokátorů vápníkového kanálu typu N:

  • Pregabalin neselektivně inhibuje vápníkové kanály typu N připojením k pomocné podjednotce α2δ
  • TROX-1
  • Zikonotid, syntetická verze jednoho z konotoxinů

Mutace

Vzácná mutace zesílení funkce v CACNA1B Gen kódující podjednotku α1B vápníkového kanálu typu N byl navržen jako příčina několika případů syndromu myoklonus-dystonie, ačkoli tento návrh byl sporný.[2] Bylo zjištěno, že u progresivní epilepsie-dyskineze jsou přítomny mutace CACNA1B se ztrátou funkce.[12]

Klinický význam

Ke změně vápníkových kanálů typu N v terapeutických procesech dochází čtyřmi hlavními způsoby; zablokováním vápníkového kanálu typu N peptidy, interference toku iontů samotným kanálem, aktivace G-protein vázaná signalizace a interference drah G-proteinu.[13] Studie ukázaly, že intratekální injekce inhibitoru vápníkového kanálu zikonotid k blokování vápníkových kanálů typu N způsobily zmírnění nepoddajné bolesti.[14] Blokáda kalciového kanálu typu N je potenciální terapeutickou strategií pro léčbu alkoholismus. Protože je známo, že dlouhodobá expozice alkoholu v průběhu času zvyšuje funkci kanálu N-typu, experimenty ukázaly, že použití antagonistů typu N ke snížení aktivity kanálu vedlo ke snížení dobrovolné konzumace alkoholu u myší.[15]

Reference

  1. ^ A b „Napěťově závislý vápníkový kanál, typ N, podjednotka alfa-1“. InterPro. EMBL-EBI.
  2. ^ A b Heyes S, Pratt WS, Rees E, Dahimene S, Ferron L, Owen MJ, Dolphin AC (listopad 2015). „Genetické narušení napěťově řízených vápníkových kanálů u psychiatrických a neurologických poruch“. Prog Neurobiol. 134: 36–54. doi:10.1016 / j.pneurobio.2015.09.002. PMC  4658333. PMID  26386135.
  3. ^ Adams DJ, Berecki G (červenec 2013). "Mechanismy inhibice konotoxinů vápníkových kanálů typu N (Ca (v) 2.2)". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembrány. 1828 (7): 1619–28. doi:10.1016 / j.bbemem.2013.01.019. PMID  23380425.
  4. ^ EMBL-EBI, InterPro. „Napěťově závislý vápníkový kanál, typ N, podjednotka alfa-1 (IPR005447) . www.ebi.ac.uk.
  5. ^ Weber AM, Wong FK, Tufford AR, Schlichter LC, Matveev V, Stanley EF (2010). „Kanály typu Ca2 + typu N nesou největší proud: důsledky pro nanodomény a uvolnění vysílače“. Přírodní neurovědy. 13 (11): 1348–50. doi:10.1038 / č. 2657. PMID  20953196. Shrnutí ležel – NeuroScience: Plus Biology.
  6. ^ Molderings GJ, Likungu J, Göthert M (únor 2000). „Vápníkové kanály typu N řídí sympatickou neurotransmisi v lidské srdeční síni. Oběh. 101 (4): 403–7. doi:10.1161 / 01.cir.101.4.403. PMID  10653832.
  7. ^ Hayashi K, Wakino S, Sugano N, Ozawa Y, Homma K, Saruta T (únor 2007). „Podtypy kanálu Ca2 + a farmakologie v ledvinách“. Výzkum oběhu. 100 (3): 342–53. doi:10.1161 / 01.RES.0000256155.31133.49. PMID  17307972.
  8. ^ A b Weiss N (květen 2008). „Napěťově řízený vápníkový kanál typu N: když neuron čte mapu“. The Journal of Neuroscience. 28 (22): 5621–2. doi:10.1523 / JNEUROSCI.1538-08.2008. PMC  6670785. PMID  18509022.
  9. ^ Adams, David J .; Berecki, Géza (01.07.2013). "Mechanismy inhibice konotoxinů vápníkových kanálů typu N (Cav2.2)". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembrány. 1828 (7): 1619–1628. doi:10.1016 / j.bbemem.2013.01.019. ISSN  0005-2736. PMID  23380425.
  10. ^ Benjamin ER, Pruthi F, Olanrewaju S, Shan S, Hanway D, Liu X, Cerne R, Lavery D, Valenzano KJ, Woodward RM, Ilyin VI (září 2006). "Farmakologická charakterizace rekombinantního kalciového kanálu typu N (Cav2.2) zprostředkovaná mobilizace vápníku pomocí FLIPR". Biochem Pharmacol. 72 (6): 770–82. doi:10.1016 / j.bcp.2006.06.003. PMID  16844100.
  11. ^ Bravo-Martínez J, Arenas I, Vivas O, Rebolledo-Antúnez S, Vázquez-García M, Larrazolo A, García DE (říjen 2012). „Nová inhibice kanálu CaV2.2 piracetamem v periferních a centrálních neuronech“. Exp Biol Med (Maywood). 237 (10): 1209–18. doi:10.1258 / ebm.2012.012128. PMID  23045722.
  12. ^ Gorman KM, Meyer E, Grozeva D, Spinelli E, McTague A, Sanchis-Juan A, Carss KJ, Bryant E, Reich A, Schneider AL, Pressler RM, Simpson MA, Debelle GD, Wassmer E, Morton J, Sieciechowicz D, Jan-Kamsteeg E, Paciorkowski AR, King MD, Cross JH, Poduri A, Mefford HC, Scheffer IE, Haack TB, McCullagh G, Millichap JJ, Carvill GL, Clayton-Smith J, Maher ER, Raymond FL, Kurian MA (květen 2019). "Bialelická ztráta funkce CACNA1B mutace v progresivní epilepsii-dyskinezi". Jsem J Hum Genet. 104 (5): 948–956. doi:10.1016 / j.ajhg.2019.03.005. PMC  6507039. PMID  30982612.
  13. ^ Zamponi GW, Striessnig J, Koschak A, Dolphin AC (říjen 2015). „Fyziologie, patologie a farmakologie napěťově řízených vápníkových kanálů a jejich budoucí terapeutický potenciál“. Farmakologické recenze. 67 (4): 821–70. doi:10.1124 / pr.114.009654. PMC  4630564. PMID  26362469.
  14. ^ Dray A, Číst SJ (květen 2007). "Artritida a bolest. Budoucí cíle ke kontrole bolesti s osteoartritidou". Výzkum a terapie artritidy. 9 (3): 212. doi:10,1186 / ar2178. PMC  2206352. PMID  17561993.
  15. ^ Newton PM, Zeng L, Wang V, Connolly J, Wallace MJ, Kim C, Shin HS, Belardetti F, Snutch TP, Messing RO (listopad 2008). „Blokátor napěťově řízených vápníkových kanálů typu N a T tlumí intoxikaci vyvolanou ethanolem, upřednostňuje místo, samoobslužnost a obnovení“. The Journal of Neuroscience. 28 (45): 11712–9. doi:10.1523 / JNEUROSCI.3621-08.2008. PMC  3045811. PMID  18987207.

Další čtení