AZD1305 - AZD1305

AZD1305
AZD-1305.svg
Jména
Název IUPAC
2-Methyl-2-propanyl (2- {7- [2- (4-kyano-2-fluorfenoxy) ethyl] -9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1] non-3-yl} ethyl) karbamát
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChemSpider
Informační karta ECHA100.170.290 Upravte to na Wikidata
UNII
Vlastnosti
C22H31FN4Ó4
Molární hmotnost434.512 g · mol−1
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Reference Infoboxu

AZD1305 je experimentální kandidát na léčivo, který je předmětem vyšetřování za účelem léčby a zvrácení srdeční arytmie konkrétně fibrilace síní a třepetání. In vitro studie ukázaly, že tento blokátor kombinovaných iontových kanálů rychle inhibuje aktivační draslíkový proud se zpožděným usměrňovačem (IKr), vápenatý proud typu L a proud dovnitř sodíku (INa).[1]

Patologie

Fibrilace síní (AF) je forma srdeční arytmie, která vzniká při dezorganizované a rychlé akciupotenciálu vedené přes síně, což vede k nepravidelné síňové kontrakci.[2] Mezi příčiny FS patří hypertenze, kardiomyopatie, konzumace alkoholu, virové infekce a spánková apnoe, které mohou způsobit FS zvýšením výskytu brzy po depolarizaci (EAD).[3] EAD je abnormální depolarizace a zvýšení frekvence akčního potenciálu, ke kterému dochází v srdečních myocytech před dokončením normální repolarizace.[4][5]

Mechanismus

AZD1305 má antiarytmickou aktivitu třídy III blokováním gen související s lidským ether-a-go-go (hERG) draslíkový kanál.[4] hERG přispívá k tvorbě proteinů iontového kanálu draslíku, které jsou odpovědné za vedení rychle opožděného usměrňujícího draslíkového proudu.[6] Blokování tohoto proudu prodlužuje trvání akčního potenciálu (APD), zvyšuje refrakterní periodu a zpomaluje repolarizaci srdečních myocytů v komorách a síních.[4] Zpožděné repolarizace zvyšují náchylnost k EAD.

AZD 1305 také působí na napěťově řízené sodíkové kanály (Nav1,5) zeslabením špičkového (INapeak) a pozdního sodíkového proudu (INalate), ačkoli druhý proud je účinněji inhibován.[5] Útlum inalátu AZD1305 je závislý na koncentraci a snižuje sklon depolarizace a zpomaluje repolarizaci. INalátová blokáda AZD1305 potlačila práh excitace sodíkového kanálu a prodloužila APD.[7] Blokáda IKr může vést k nadměrnému prodloužení APD a nestabilitě repolarizace, což může podporovat arytmické stavy v srdci, včetně EAD a Torsade de Pointes (TdP).[5] Pod blokádou IKr může výrazný INalate přispět k rozvoji arytmií zvýšením variability repolarizace. AZD1305 blokáda INalate moduluje IKr-blokádou indukovanou nestabilitu APD, zranitelnost repolarizace a variabilitu APD typu beat-to-beat.[4][5]

In vivo stejně jako studie in vitro zjistily, že inhibice INa a IKr pomocí AZD1305 je mnohem vyšší v síňových versus ventrikulárních myocytech.[1][7] Tato síňově selektivní aktivita AZD1305 prodlužuje efektivní refrakterní období (ERF) a indukuje postrepolarizační refraktornost (PRR) v síňových myocytech, což pomáhá potlačovat fibrilaci síní.[7]

AF a TdP mohou být indukovány hyperaktivitou vápníkového kanálu typu L a zvýšeným uvolňováním vápníku ze sarkoplazmatického retikula. Proud vápníku typu L je také blokován AZD 1305, který potlačuje intracelulární vzestup hladin vápníku a oscilace vápníku, které produkují EAD.[1][4] Kombinovaný blok proudu vápníku typu INa, IKr a L je klíčem k antiarytmickému potenciálu AZD1305 ve srovnání se samotnou blokádou IKr.[1]

Výhody

Dostupné antiarytmické látky (AAD) používané k udržení FS jsou často doprovázeny rizikem rozvoje ventrikulárních pro-arytmií, protože jsou často omezeny na cílení na jediný iontový kanál (tj. Dofeiltide) a mají homogenní aktivitu v celém srdci .[4] AZD1305 nabízí výhodu v tom, že je síňově selektivní AAD a kombinovaný blokátor iontových kanálů, který poskytuje ochranu před EAD, repolarizační disperzí a komorovými proarytmiemi.[1][4][7] AZD1305 současně potlačuje AF bezpečným a efektivním způsobem, což by v budoucnu mohlo být potenciálně ideální možností léčby první linie.[1]

Reference

  1. ^ A b C d E F Sicouri, S .; Carlsson, L .; Antzelevitch, C. (2010). „Elektrofyziologické a antiarytmické účinky AZD1305 na psí plicní rukávy“. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 334 (1): 255–9. doi:10.1124 / jpet.110.166702. PMC  2912040. PMID  20360353.
  2. ^ Guyton, Arthur C., Hall, John E. (2006). Učebnice lékařské fyziologie (11. vydání). Philadelphia: Elsevier Saunders
  3. ^ Kang, S. (2011). Fibrilace síní. V A.D.A.M. Lékařská encyklopedie. Citováno z https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0001236/
  4. ^ A b C d E F G Carlsson, Leif; Andersson, Birgit; Linhardt, Gunilla; Löfberg, Lena (2009). „Hodnocení profilu blokování iontových kanálů nového kombinovaného blokátoru iontových kanálů AZD1305 a jeho proarytmického potenciálu versus dofetilid u králíka senzibilizovaného na methoxamin in Vivo“. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 54 (1): 82–9. doi:10.1097 / FJC.0b013e3181ac62c9. PMID  19528812.
  5. ^ A b C d Andersson, B; Abi-Gerges, N; Carlsson, L (2010). „Kombinovaný blokátor iontových kanálů azd1305 tlumí pozdní prodloužení Na proudu a IKr vyvolané prodloužení akčního potenciálu a nestabilitu repolarizace“. Europace. 12: 1003–10. doi:10.1093 / europace / euq070.
  6. ^ Sanguinetti, Michael C .; Tristani-Firouzi, Martin (2006). "HERG draslíkové kanály a srdeční arytmie". Příroda. 440 (7083): 463–9. doi:10.1038 / nature04710. PMID  16554806.
  7. ^ A b C d Burashnikov, Alexander; Zygmunt, Andrew C; Di Diego, Jose M; Linhardt, Gunilla; Carlsson, Leif; Antzelevitch, Charles (2010). „AZD1305 uplatňuje síňové převládající elektrofyziologické účinky a je účinný při potlačení fibrilace síní a prevenci její opětovné indukce u psa“. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 56 (1): 80–90. doi:10.1097 / FJC.0b013e3181e0bc6b. PMC  2905470. PMID  20386458.