Nesteroidní antiandrogen - Nonsteroidal antiandrogen
| Nesteroidní antiandrogen | |
|---|---|
| Třída drog | |
 Bikalutamid, nejpoužívanější nesteroidní antiandrogen a nejpoužívanější antiandrogen u rakoviny prostaty. | |
| Identifikátory třídy | |
| Synonyma | Antagonisté nesteroidních androgenních receptorů |
| Použití | Rakovina prostaty; Akné; Hirsutismus; Seborrhea; Vypadávání vlasů; Hyperandrogenismus; Transgenderová hormonální terapie; mužský předčasná puberta; Priapismus |
| ATC kód | L02BB |
| Biologický cíl | Androgenní receptor |
| Chemická třída | Nesteroidní |
| Na Wikidata | |
A nesteroidní antiandrogen (NSAA) je antiandrogen s nesteroidní chemická struktura.[1][2][3] Obvykle jsou selektivní a úplné nebo tiché antagonisty z androgenní receptor (AR) a jednat přímo blokování účinky androgeny jako testosteron a dihydrotestosteron (DHT).[2][3] NSAA se používají při léčbě podmínky závislé na androgenu u mužů a žen.[2] Jsou obrácenou steroidní antiandrogeny (SAA), což jsou antiandrogeny, které jsou steroidy a strukturně souvisí s testosteronem.[2][3]
Lékařské použití
NSAA se v klinické medicíně používají pro následující indikace:[2]
- Rakovina prostaty u mužů
- Androgen-dependentní stav kůže a vlasů jako akné, hirsutismus,[4] seborrhea, a vypadávání vlasů (androgenní alopecie) u žen
- Hyperandrogenismus, například kvůli syndrom polycystických vaječníků nebo vrozená hyperplázie nadledvin u žen
- Jako součást hormonální terapie pro transgender ženy[5]
- Předčasná puberta u chlapců
- Priapismus u mužů
Dostupné formuláře
| Obecné jméno | Třída | Typ | Název značky | Trasa | Zahájení | Postavení | HityA |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Aminoglutethimid | Nesteroidní | Inhibitor syntézy androgenu | Cytadren, Orimeten | Ústní | 1960 | Dostupnýb | 222,000 |
| Apalutamid | Nesteroidní | AR antagonista | Erleada | Ústní | 2018 | Dostupný | 50,400 |
| Bikalutamid | Nesteroidní | AR antagonista | Casodex | Ústní | 1995 | Dostupný | 754,000 |
| Enzalutamid | Nesteroidní | AR antagonista | Xtandi | Ústní | 2012 | Dostupný | 328,000 |
| Flutamid | Nesteroidní | AR antagonista | Eulexin | Ústní | 1983 | Dostupný | 712,000 |
| Ketokonazol | Nesteroidní | Inhibitor syntézy androgenu a slabý antagonista AR | Nizoral, další | Ústní, aktuální | 1981 | Dostupný | 3,650,000 |
| Nilutamid | Nesteroidní | AR antagonista | Anandron, Nilandron | Ústní | 1987 | Dostupný | 132,000 |
| Topilutamid | Nesteroidní | AR antagonista | Eucapil | Aktuální | 2003 | Dostupnýb | 36,300 |
| Poznámky pod čarou: A = Hity = Výsledky vyhledávání Google (od února 2018). b = Dostupnost omezená / většinou ukončena. Třída: Steroidní = Steroidní antiandrogen. Nesteroidní = Nesteroidní antiandrogen. Zdroje: Podívejte se na jednotlivé články. | |||||||
Farmakologie
Na rozdíl od SAA mají NSAA malou nebo žádnou schopnost aktivovat AR, nevykazují žádnou mimo cílovou hormonální aktivitu, jako je progestogenní, glukokortikoid nebo antimineralokortikoid aktivita a nedostatek antigonadotropní účinky.[2] Z těchto důvodů se zlepšily účinnost a selektivitu jako antiandrogeny a nesnižují hladinu androgenu, místo toho působí pouze přímým blokováním působení androgenů na úrovni jejich biologický cíl, AR.[2]
Seznam NSAA
Na trhu
První generace
- Flutamid (Eulexin): Prodává se na léčbu rakoviny prostaty a také se používá při léčbě akné, hirsutismu a hyperandrogenismu u žen.[3][4] Rovněž byl studován při léčbě benigní hyperplazie prostaty.[6] Nyní málo používaný kvůli vysokému výskytu zvýšené jaterní enzymy a hepatotoxicita a dostupnost bezpečnějších agentů.
- Nilutamid (Anandron, Nilandron): Prodáván pro léčbu rakoviny prostaty.[3] Velmi málo používaný kvůli vysokému výskytu intersticiální pneumonitida a vysoké sazby několika jedinečných a nepříznivých vedlejší efekty jako nevolnost a zvracení, vizuální poruchy, a intolerance alkoholu.
- Bikalutamid (Casodex): Uváděno na trh k léčbě rakoviny prostaty a také se používá k léčbě hirzutismu u žen,[4] jako součást hormonální terapie pro transgender ženy,[5] odložit předčasná puberta u chlapců,[7] zabránit nebo zmírnit priapismus,[8] a pro další indikace. Rovněž byl studován v léčbě benigní hyperplazie prostaty.[6] Zdaleka nejpoužívanější NSAA díky svému příznivému profilu účinnosti, snášenlivosti a bezpečnost.
- Topilutamid (Eucapil): Také známý jako fluridil. Prodáván jako lokální léky pro léčbu vypadávání vlasů (androgenní alopecie) v Česká republika a Slovensko. Omezená dostupnost a nedostatek perorální formulace pro systémové použití z ní činí velmi málo známou drogu.
Druhá generace
- Apalutamid (Erleada): Uváděno na trh pro léčbu rakoviny prostaty. Velmi podobný enzalutamidu, ale se sníženým centrálním nervovým systémem rozdělení a proto se očekává, že bude mít snížené riziko záchvatů a dalších centrálních vedlejších účinků.
- Enzalutamid (Xtandi): Prodáván pro léčbu rakoviny prostaty. Účinnější než NSAA první generace díky vyšší účinnosti a potence a nevykazuje žádné riziko zvýšených jaterních enzymů nebo hepatotoxicity. Má však malé (1%) riziko záchvaty a má centrální nervový systém vedlejší účinky jako úzkost a nespavost kvůli off-target inhibici GABAA receptor které NSAA první generace nemají. Kromě toho má prominentní lékové interakce kvůli střední až silné indukce více cytochrom P450 enzymy. V současné době na patent bez č obecný dostupnost, a proto je velmi drahá.
- Darolutamid (Nubeqa): Uváděno na trh pro léčbu rakoviny prostaty. Strukturálně odlišné od enzalutamidu, apalutamidu a dalších NSAA. Ve srovnání s enzalutamidem a apalutamidem vykazuje větší účinnost jako antagonista AR, zlepšenou aktivitu proti zmutovaný Varianty AR u rakoviny prostaty, malé nebo žádné inhibice nebo indukce enzymů cytochromu P450 a malá nebo žádná distribuce v centrálním nervovém systému. Má však mnohem kratší terminální poločas a nižší účinnost.
Smíšený
- Cimetidin (Tagamet): An volně prodejné histamin H2 antagonista receptoru který také vykazuje velmi slabou aktivitu jako antagonista AR. Taky inhibuje cytochrom P450 enzymy a tím inhibuje játra estradiol metabolismus a zvyšuje hladinu cirkulujícího estradiolu. Byl zkoumán v léčbě hirzutismu, ale prokázal minimální účinnost. Někdy příčiny gynekomastie jako vzácný nežádoucí účinek.
Nesteroidní inhibitory syntézy androgenů jako ketokonazol lze také popsat jako „NSAA“, ačkoli tento termín je obvykle vyhrazen k popisu AR antagonistů.
Není na trhu
Ve vývoji
- Proxalutamid (GT-0918): NSAA druhé generace. Vyvíjí se pro léčbu rakoviny prostaty. Podobně jako enzalutamid a apalutamid, ale se zvýšenou účinností jako antagonista AR, malou nebo žádnou distribucí v centrálním nervovém systému a žádnou indukcí záchvatů u zvířat.
- Seviteronel (VT-464) je nesteroidní inhibitor biosyntézy androgenu, který je vyvíjen pro léčbu rakoviny prostaty.
Vývoj ukončen
- Cioteronel (CPC-10997; Cyoctol, Ethocyn, X-Andron): Strukturálně jedinečný NSAA první generace. Byl vyvíjen jako perorální lék na léčbu benigní hyperplazie prostaty a jako lokální lék na léčbu akné a vypadávání vlasů. Dosáhlo to fáze II a fáze III klinické testy u těchto indikací před ukončením léčby z důvodu nedostatečné účinnosti.
- Inocoteronacetát (RU-38882, RU-882): Steroidní NSAA. Byl vyvíjen jako topický lék na léčbu akné, ale byl přerušen kvůli nedostatečné účinnosti v klinických studiích.
- RU-58841 (PSK-3841, HMR-3841): NSAA první generace související s nilutamidem. Byl vyvíjen jako lokální lék na léčbu akné a vypadávání vlasů, ale jeho vývoj byl během roku přerušen fáze I klinické testy.
Viz také
- Selektivní modulátor androgenových receptorů
- Antiandrogen v doméně N-terminálu
- Objev a vývoj antiandrogenů
- Nesteroidní estrogen
Reference
- ^ Kolvenbag, Geert J. C. M .; Furr, Barrington J. A. (2009). "Nesteroidní antiandrogeny". Ve V. Craig Jordan; Barrington J. A. Furr (eds.). Hormonální terapie u rakoviny prsu a prostaty. Humana Press. str.347 –368. doi:10.1007/978-1-59259-152-7_16. ISBN 978-1-60761-471-5.
- ^ A b C d E F G Singh SM, Gauthier S, Labrie F (2000). "Antagonisté androgenových receptorů (antiandrogeny): vztahy mezi strukturou a aktivitou". Curr. Med. Chem. 7 (2): 211–47. doi:10.2174/0929867003375371. PMID 10637363.
- ^ A b C d E Migliari R, Muscas G, Murru M, Verdacchi T, De Benedetto G, De Angelis M (1999). „Antiandrogeny: souhrnný přehled farmakodynamických vlastností a snášenlivosti při léčbě rakoviny prostaty“. Arch Ital Urol Androl. 71 (5): 293–302. PMID 10673793.
- ^ A b C Erem C (2013). "Aktualizace idiopatického hirsutismu: diagnóza a léčba". Acta Clin Belg. 68 (4): 268–74. doi:10.2143 / ACB.3267. PMID 24455796.
- ^ A b Gooren LJ (2011). „Klinická praxe. Péče o transsexuální osoby“. N. Engl. J. Med. 364 (13): 1251–7. doi:10.1056 / NEJMcp1008161. PMID 21449788.
- ^ A b Kenny B, Ballard S, Blagg J, Fox D (1997). "Farmakologické možnosti v léčbě benigní hyperplazie prostaty". J. Med. Chem. 40 (9): 1293–315. doi:10.1021 / jm960697s. PMID 9135028.
- ^ Reiter EO, Norjavaara E (2005). "Testotoxikóza: aktuální hledisko". Pediatr Endocrinol Rev. 3 (2): 77–86. PMID 16361981.
- ^ Yuan J, Desouza R, Westney OL, Wang R (2008). „Přehled mechanismů priapismu a zdůvodnění léčby rekurentního priapismu“. Asian J. Androl. 10 (1): 88–101. doi:10.1111 / j.1745-7262.2008.00314.x. PMID 18087648.
Další čtení
- Teutsch G, Goubet F, Battmann T, Bonfils A, Bouchoux F, Cerede E, Gofflo D, Gaillard-Kelly M, Philibert D (1994). „Nesteroidní antiandrogeny: syntéza a biologický profil vysokoafinitních ligandů pro androgenní receptor“. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 48 (1): 111–9. doi:10.1016/0960-0760(94)90257-7. PMID 8136296.
- Singh SM, Gauthier S, Labrie F (2000). "Antagonisté androgenových receptorů (antiandrogeny): vztahy mezi strukturou a aktivitou". Curr. Med. Chem. 7 (2): 211–47. doi:10.2174/0929867003375371. PMID 10637363.
- Iversen P, Melezinek I, Schmidt A (2001). „Nesteroidní antiandrogeny: terapeutická možnost pro pacienty s pokročilým karcinomem prostaty, kteří si chtějí zachovat sexuální zájem a funkci“. BJU Int. 87 (1): 47–56. doi:10.1046 / j.1464-410x.2001.00988.x. PMID 11121992.
- Klotz L, Schellhammer P (2005). "Kombinovaná androgenní blokáda: případ bikalutamidu". Klinická rakovina prostaty. 3 (4): 215–9. doi:10,3816 / cgc.2005.n.002. PMID 15882477.
- Gao W, Kim J, Dalton JT (2006). „Farmakokinetika a farmakodynamika ligandů nesteroidních androgenních receptorů“. Pharm. Res. 23 (8): 1641–58. doi:10.1007 / s11095-006-9024-3. PMC 2072875. PMID 16841196.
- Kolvenbag, Geert J. C. M .; Furr, Barrington J. A. (2009). "Nesteroidní antiandrogeny". Ve V. Craig Jordan; Barrington J. A. Furr (eds.). Hormonální terapie u rakoviny prsu a prostaty. Humana Press. str.347 –368. doi:10.1007/978-1-59259-152-7_16. ISBN 978-1-60761-471-5.
- Liu B, Su L, Geng J, Liu J, Zhao G (2010). "Vývoj v nesteroidních antiandrogenech zaměřených na androgenní receptor". ChemMedChem. 5 (10): 1651–61. doi:10,1002 / cmdc.201000259. PMID 20853390.
- Kunath F, Grobe HR, Rücker G, Motschall E, Antes G, Dahm P, Wullich B, Meerpohl JJ (2015). „Nesteroidní antiandrogenní monoterapie ve srovnání s agonisty hormonů uvolňujících luteinizační hormon nebo monoterapie chirurgickou kastrací pro pokročilý karcinom prostaty: systematický přehled Cochrane.“ BJU Int. 116 (1): 30–6. doi:10.1111 / bju.13026. PMID 25523493.
- Kaur P, Khatik GL (2016). „Pokrok v užívání nesteroidních antiandrogenů jako potenciálních terapeutických činidel pro léčbu rakoviny prostaty“. Mini Rev Med Chem. 16 (7): 531–46. doi:10.2174/1389557516666160118112448. PMID 26776222.