Farmakokinetika estradiolu - Pharmacokinetics of estradiol

Farmakokinetika estradiolu

Klinické údaje
Trasy z správa	• Pusou (tableta ) • Sublingvální (tableta) • Intranazální (nosní sprej ) • Transdermální (náplast, gel, krém, emulze, sprej ) • Vaginální (tableta, krém, čípek, vložit, prsten ) • IM injekce (olejový roztok ) • SC injekce (vod. soln. ) • Subkutánní implantát
Třída drog	Estrogen; Antigonadotropin
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost	Orálně: 5% (0,1–12%)[1][2] SL: 10% (v kosmani )[3] IM: 100%[4]
Vazba na bílkoviny	~98%:[1][5] • Albumin: 60% • SHBG: 38% • Zdarma: 2%
Metabolismus	Játra (přes hydroxylace, sulfatace, glukuronidace )
Metabolity	Hlavní (90%):[1] • Estrone • Estrone sulfát • Estron glukuronid • Estradiol glukuronid
Odstranění poločas rozpadu	Ústní: 13–20 hodin[1] Sublingvální: 8–18 hodin[6] Transdermální (gel): 37 hodin[7] IM (jako EV ): 4–5 dní[4] IM (jako ES ): 8–10 dní[8] IV (tak jako E2): 0,5–2 hodiny[4][9]
Vylučování	Moč: 54%[1] Výkaly: 6%[1]

The farmakologie z estradiol, an estrogen léky a přirozeně se vyskytující steroidní hormon, týká se jeho farmakodynamika, farmakokinetika a různé způsoby podání.^[10][11][12]

Estradiol je a přirozeně se vyskytující a bioidentický estrogen nebo an agonista z estrogenový receptor, biologický cíl z estrogeny jako endogenní estradiol.^[10] Estradiol má díky své estrogenní aktivitě antigonadotropní účinky a může bránit plodnost a potlačit pohlavní hormon Výroba u žen i mužů.^[13][14] Estradiol se liší od nebioidentických estrogenů konjugované estrogeny a ethinylestradiol různými způsoby s důsledky pro snášenlivost a bezpečnost.^[10]

Estradiol lze užívat pusou, držen pod jazykem, jako gel nebo náplast to je aplikován na kůži, dovnitř vagíny tím, že injekce do svalu nebo Tlustý, nebo prostřednictvím použití implantát, který je umístěn do tuku, mimo jiné trasy.^[10]

Cesty podávání

Estradiol může být užíván různými způsoby způsoby podání.^[10] Tyto zahrnují ústní, bukální, sublingvální, intranazální, transdermální (gely, krémy, záplaty ), vaginální (tablety krémy, prsteny, čípky ), rektální tím, že intramuskulární nebo podkožní injekce (v olej nebo vodný ) a jako a subkutánní implantát.^[10] The farmakokinetika estradiolu, včetně jeho biologická dostupnost, metabolismus, biologický poločas a další parametry se liší podle způsobu podání.^[10] Stejně tak potence estradiolu a jeho lokální účinky papírové kapesníky, nejdůležitější je játra se také liší podle způsobu podání.^[10] Zejména orální cesta podléhá vysoké efekt prvního průchodu, což má za následek vysokou hladinu estradiolu a následné estrogenní účinky v játrech a nízkou účinnost v důsledku prvního průchodu játry a střevní metabolismus do metabolity jako estron a estrogenové konjugáty.^[10] Naopak tomu tak není parenterální (neorální) cesty, které obcházejí střeva a játra.^[10]

Různé cesty a dávky estradiolu mohou dosáhnout široce se měnících hladin cirkulujícího estradiolu (viz tabulka níže).^[10] Pro účely srovnání s normálními fyziologickými okolnostmi jsou hladiny estradiolu v menstruačním cyklu u žen před menopauzou 40 pg / ml v časné folikulární fázi, 250 pg / ml uprostřed cyklu a 100 pg / ml během střední luteální fáze.^[15] Průměrné integrované hladiny cirkulujícího estradiolu u premenopauzálních žen v průběhu celého menstruačního cyklu jsou podle některých zdrojů v rozmezí 80 až 150 pg / ml.^[16][17][18] U postmenopauzálních žen jsou cirkulující hladiny estradiolu pod 15 pg / ml.^[10][19] Během normálního člověka těhotenství produkce estrogenu se postupně zvyšuje a dosahuje se extrémně vysokých hladin estrogenu.^[20] Hladiny estradiolu se pohybují od 1 000 do 40 000 pg / ml během těhotenství,^[21] jsou v průměru 25 000 pg / ml v termínu a u některých žen dosahují úrovní až 75 000 pg / ml.^[22]

Ústní podání

Absorpce a biologická dostupnost

Ústní biologická dostupnost estradiolu je velmi nízká.^[2][35][36] To je způsobeno skutečností, že estradiol je špatně rozpustný ve vodě, což omezuje jeho rozpuštění a vstřebávání, a je navíc předmětem rozsáhlých metabolismus Během první průchod skrz střeva a játra.^[3][37] Estradiol je mikronizovaný a / nebo konjugované s ester, jako v estradiol valerát nebo estradiol-acetát, zlepšit jeho orální biologickou dostupnost a potence.^[2][35][36] Mikronizace snižuje velikost částic krystalů estradiolu a tím zvyšuje plocha povrchu pro absorpci, čímž se zlepší rychlost a rozsah absorpce.^[38][3][39] Kromě toho došlo ke zlepšení v metabolická stabilita.^[3][39] Perorální mikronizovaný estradiol se skládá z více než 80% částic estradiolu mikronizovaných na velikost menší než 20 μm v průměru, nebo na průměr přibližně 1 až 3 μm.^[40][41][39] Všechny dnes dostupné perorální formulace estradiolu jsou mikronizované,^[35] a tablety orálního estradiolvalerátu se také zdají být mikronizovány.^[42]

Zdá se, že perorální nemikronizovaný estradiol a perorální mikronizovaný estradiol nebyly nikdy přímo srovnávány ve studii.^{[43][41][44][45]} Oba však byly posouzeny nezávisle a bylo zjištěno, že mají významné estrogenní účinky.^{[43][41][44][46]} Mikronizace dalších ve vodě špatně rozpustných steroidů, jako je např spironolakton a norethisteron-acetát Bylo zjištěno, že několikanásobně zvyšuje jejich účinnost.^{[47][48][49][50][51]} V souladu se studiemi o množství perorálního estradiolu nezbytného pro proliferace endometria u žen uváděly celkovou dávku 60 mg mikronizovaného estradiolu^[52] relativně k 120 až 300 mg nebo více pro nemikronizovaný estradiol.^[53][54][55] Mikronizace jako taková podstatně zvyšuje účinnost perorálního estradiolu.^[39]

Studie porovnávala různé velikosti částic perorálního mikronizovaného estradiolu.^[37][56] Bylo zjištěno, že přípravek s nejmenšími částicemi (hlavně <0,6 μm) má nejrychlejší absorpci a nejvyšší biologickou dostupnost.^[37][56] Byl však pozorován ostrý vrchol hladin estradiolu bez doprovodného zvýšení hladin estronu během prvních 2 hodin s touto velikostí částic.^[37][56] Bylo navrženo, že nejmenší částice estradiolu mohly být absorbovány lymfatický systém, částečně obchází metabolismus prvního průchodu a vede k velmi vysokým počátečním hladinám estradiolu.^[37] Bylo zjištěno, že přípravky s větší velikostí částic (hlavně <3,5 μm a <20 μm) byly absorbovány pomaleji, bez výrazného počátečního maxima v hladinách estradiolu.^[37][56] Hladiny estradiolu byly při těchto velikostech částic rovnoměrnější a podobné fyziologickým hladinám.^[37][56] Rozdíly v plocha pod křivkou hladiny estradiolu s různými velikostmi částic byly relativně malé.^[37] Mikronizace jako taková může zlepšit absorpci, ale nemusí nutně zlepšit terapeutický účinek.^[56]

Mikronizovaný estradiol se po perorálním podání rychle a úplně vstřebává.^[3][12] To platí pro perorální dávky 2 mg a 4 mg, ale při perorální dávce 8 mg bylo zjištěno, že absorpce není úplná.^[3][57] Tato dávka vykazovala 76% očekávané biologické dostupnosti na základě úměrnosti dávky a hladin pod křivkou, což naznačuje malou odchylku od linearity.^[3][57] The absolutní biologická dostupnost orálně mikronizovaného estradiolu je přibližně 5%, s možným rozsahem 0,1% až 12%.^[1][2][56] Biologická dostupnost orálního estradiolu je tedy velmi nízká i při mikronizaci.^[56] Tam je vysoká interindividuální variabilita v hladinách estradiolu dosažených perorálním estradiolem, což pravděpodobně souvisí s vysokým účinkem prvního průchodu.^[12] Uvádí se, že tato variace je v rozmezí 28 až 127%, což je přibližně 4,6násobek maximálního rozdílu v hladinách mezi jednotlivci, pokud jde o průměrné hladiny estradiolu pod křivkou.^[12]

U postmenopauzálních žen bylo zjištěno, že dávka 1 mg / den perorálně podávaného mikronizovaného estradiolu produkuje cirkulující koncentrace 30 až 50 pg / ml estradiolu a 150 až 300 pg / ml estronu, zatímco bylo zjištěno, že dávka 2 mg / den vedou k cirkulujícím hladinám 50 až 180 pg / ml estradiolu a 300 až 850 pg / ml estronu.^[19] Studie orálního mikronizovaného estradiolu v transgender ženy zjistili, že průměrné hladiny estradiolu v rozmezí dávek 1 až 8 mg / den byly přibližně 50 pg / ml při 1 mg / den, 100 pg / ml při 4 mg / den a 150 pg / ml při 8 mg / den, s široký stupeň variace.^[58] V jiné studii byly průměrné hladiny estradiolu v ustáleném stavu při perorálním mikronizovaném estradiolu 4 mg / den a 6 mg / den přibližně 180 pg / ml a 265 pg / ml.^[59] Studie, která používala perorální mikronizovaný estradiol vysoké až velmi vysoké dávky u postmenopauzálních žen, zjistila, že hladiny estradiolu v ustáleném stavu při dávce 6 mg / den byly přibližně 300 pg / ml a při dávce 30 mg / den byly přibližně 2400 pg / ml.^[60]

Estradiol valerát je rychle hydrolyzovaný na estradiol ve střevech.^[10][61][62] Z tohoto důvodu mají perorální estradiol a perorální estradiol valerát velmi podobnou farmakokinetiku.^[10][61][62] Vzhledem k přítomnosti jeho kyselina valerová estery a rozdíly v molekulární váha estradiolvalerát obsahuje přibližně 76% hmotnostních stejného množství estradiolu.^{[63][64][65][66]} Výsledkem je, že 2 mg perorálního estradiolvalerátu produkuje ekvivalentní hladiny estradiolu přibližně 1,5 mg perorálního estradiolu.^{[63][64][65][66]}

Metabolismus a eliminace

Při perorálním podání se asi 95% dávky estradiolu metabolizuje ve střevech a játrech estron a estrogenové konjugáty jako estron sulfát, estron glukuronid, a estradiol sulfát, mimo jiné před vstupem do oběhu.^{[3][84][85][86]} Výsledkem je, že hladiny cirkulujícího estronu a estrogenového konjugátu jsou výrazně zvýšeny, vysoce nefyziologickým způsobem, orálním estradiolem.^[84][87] Zatímco poměr cirkulujícího estradiolu k estronu je u premenopauzálních žen přibližně 1: 1 au transdermálního estradiolu produkuje perorální estradiol průměrně přibližně 1: 5 a u některých žen až 1:20.^{[1][10][88][57]} Kromě toho, zatímco hladiny estradiolu s menopauzálními substitučními dávkami perorálního estradiolu jsou v rozmezí folikulární fáze normálu menstruační cyklus, hladiny estronu se podobají hladinám během prvního trimestru roku těhotenství.^[89][90] Navíc, zatímco normální fyziologické hladiny estronsulfátu jsou 10 až 25krát vyšší než hladiny estradiolu a estronu u premenopauzálních žen,^[91] hladiny estronsulfátu s orálním estradiolem jsou dalších 8 až 20krát vyšší než normální hladiny premenopauzálního nebo postmenopauzálního estronsulfátu.^[87][92][93] Jedna studie zjistila, že hladiny estronsulfátu byly 200krát vyšší než hladiny estradiolu při perorálním mikronizovaném estradiolu nebo perorálním estradiolvalerátu v dávce 2 mg / den a hladiny estronsulfátu mohou v některých případech dosáhnout až 1000krát vyšších koncentrací než estradiol.^[10][12] Na rozdíl od perorálního estradiolu kvůli nedostatku prvního průchodu nedochází k nadbytku hladin estronu a estrogenového konjugátu u transdermálního estradiolu nebo jiných parenterální estradiolové cesty.^[84][87]

Transformace estradiolu na estronové a estrogenové konjugáty je reverzibilní.^[10] Tyto metabolity jako takové mohou být převedeny zpět na estradiol.^[10] Asi 15% orálně podávaného estradiolu se transformuje na estron a 65% na estronsulfát.^[12] Asi 5% estronu a 1,4% estronsulfátu se převede zpět na estradiol.^[12] Dalších 21% estronsulfátu se přemění na estron, zatímco transformace estronu na estronsulfát je přibližně 54%.^[12] Interkonverze mezi estradiolem a estronem je zprostředkována 17β-hydroxysteroid dehydrogenázy (17β-HSD),^[12] zatímco přeměna estronu na estronsulfát je zprostředkována estrogen sulfotransferázy (EST) a transformace estronsulfátu na estron pomocí steroidní sulfatáza (STS).^[94][95] The rychlosti metabolické clearance a tudíž poločasy krve estrogenových konjugátů, jako je estron-sulfát, jsou mnohem delší než u estradiolu a estronu.^[10][12][87] Estrogenové konjugáty, zejména estronsulfát, slouží jako velká cirkulující nádrž pro estradiol, a proto fungují tak, že značně prodlužují biologický poločas perorálního estradiolu.^[10][12] Biologický poločas orálního estradiolu je tedy složený parametr, který závisí na vzájemné přeměně mezi estradiolem a estrogenovými konjugáty, jakož i na enterohepatální recirkulace.^[12] Zatímco biologický poločas estradiolu daný intravenózní injekce je asi 0,5 až 2 hodiny, biologický poločas perorálního estradiolu má rozmezí 13 až 20 hodin kvůli velké a dlouhodobé zásobě estrogenových konjugátů, které se tvoří během metabolismu prvního průchodu a které slouží k nepřetržitému doplňování cirkulujících látek hladiny estradiolu.^[12][10][9]

Efekt prvního průchodu a rozdíly od ostatních tras

The efekt prvního průchodu který se vyskytuje u perorálního estradiolu, vede k neobvykle vysokým hladinám estronu a estrogenových konjugátů v oběhu a také k estradiolu v játrech.^[10] Tyto jedinečné vlastnosti perorálního estradiolu vedou k řadě farmakologických rozdílů ve srovnání s jinými způsoby podávání estradiolu.^[10]

Vysoké hladiny estronových a estrogenových konjugátů, které se vyskytují při perorálním podávání estradiolu, vyvolávají otázku farmakodynamického významu těchto metabolitů.^[10] Na rozdíl od estradiolu má však estron jako estrogen velmi nízkou aktivitu.^[10][96][97] Bylo popsáno, že afinity estronu k lidským ER a jeho estrogenní aktivita jsou přibližně 3 až 4% afinit estradiolu.^[10] Kromě toho, na rozdíl od estradiolu a estriol „Estron se nehromadí v cílových tkáních.^[10] Protože estron může být přeměněn na estradiol, většina jeho aktivity in vivo je ve skutečnosti důsledkem přeměny na estradiol.^[10] V souladu s tím bylo zjištěno, že dávky orálního a transdermálního estradiolu, které dosahují podobných hladin estradiolu, navzdory výrazně zvýšeným hladinám estronu s orálním estradiolem, ale ne s transdermálním estradiolem, mají stejnou a nevýznamně odlišnou účinnost z hlediska klinických opatření včetně potlačení hladin LH a FSH, inhibice kostní resorpce a úleva od menopauzální příznaky jako návaly horka.^{[10][84][98][99][92][100]} Kromě toho bylo zjištěno, že hladiny estradiolu korelují s těmito účinky, zatímco hladiny estronu ne.^[84][98] Tato zjištění naznačují, že estron přispívá velmi málo nebo vůbec ne k estrogenní síle estradiolu, aniž by antagonizoval estrogenní aktivitu estradiolu.^{[10][84][98][99]} To některým odporuje bez buněk in-vitro výzkum naznačuje, že vysoké koncentrace estronu mohou být schopné částečně antagonizovat účinky estradiolu.^{[101][102][103]}

Distribuce 17p-HSD aktivity pro formování estradiol (E2) versus tvorba estron (E1) v lidských tkáních.^[104][11]

Distribuce STS a EST aktivity pro vzájemnou konverzi estron (E1) a estron sulfát (E1S) v dospělých lidských tkáních.^[105]

Relativní míry aktivace a deaktivace estradiol do a ze estron a estron sulfát v tkáních v celém těle.

Na druhé straně někteří autoři navrhli, že vysoké hladiny estronu a / nebo estronových konjugátů s perorálním estradiolem mohou vést k nadměrným hladinám estradiolu v určitých tkáních, jako je prsa a endometrium, kvůli vysoké expresi v těchto tkáních enzymy (17β-HSD a STS) nezbytné k transformaci těchto metabolitů zpět na estradiol.^{[90][87][106][107]} V souladu s tím bylo zjištěno, že cirkulující hladiny estronsulfátu jsou pozitivně spojeny s hustota prsou u postmenopauzálních žen léčených perorálním estradiolem s 1,3% vyšší hustotou prsu při každé vyšší hladině estronsulfátu o 1 ng / ml.^[108][109] Podobně jsou hladiny estradiolu, estronu a estronsulfátu silně spojeny s rizikem rakovina prsu u žen.^[108] Předklinické studie ukázaly, že estronsulfát prostřednictvím lokální transformace na estradiol stimuluje růst buněk rakoviny prsu.^[110][111]

Díky prvnímu průchodu játry se při perorálním podávání estradiolu lokálně v játrech vyskytují nepřiměřené a suprafyziologické hladiny estrogenů.^[112][12] Tyto hladiny jsou přibližně 4 až 5krát vyšší než v oběhu, na základě rozdílů v jaterní estrogenní síle pro perorální estradiol ve srovnání s transdermálním estradiolem.^[112][10] Výsledkem je abnormálně vysoká estrogenní signalizace v játrech perorálním estradiolem a řada nefyziologických účinků na syntéza jaterních proteinů výsledek.^[10][12] Modulací syntézy jaterních proteinů zvyšuje perorální estradiol riziko krevní sraženiny,^[113] zvyšuje cirkulující hladiny různých látek vazebné proteiny počítaje v to globulin vázající štítnou žlázu (TBG), globulin vázající kortizol (CBG), globulin vázající pohlavní hormony (SHBG), protein vázající růstový hormon (GHBP),^[114] proteiny vázající růstový faktor podobný inzulínu (IGFBP),^[115] a protein vázající měď (CBP),^[85][116] potlačuje růstový hormon (GH) zprostředkovaný růstový faktor podobný inzulínu 1 Výroba (IGF-1),^[117][118] a vytváří pozitivní krevní lipid změny mezi řadou dalších efektů.^{[86][119][12]} Na rozdíl od perorálního estradiolu má transdermální estradiol relativně minimální dopad na syntézu jaterních proteinů.^[10] Jako příklad studie zjistila, že 1 mg / den perorálně podávaný estradiol významně zvýšil hladiny SHBG o 45%, zatímco 50 ug / den transdermální estradiol zvýšil hladiny SHBG nevýznamně pouze o 12%.^{[120][121][122]}

V oběhu je přibližně 38% estradiolu reverzibilně vázáno na SHBG a 60% je reverzibilně vázáno na albumin u žen za normálních fyziologických okolností, přičemž 2 až 3% celkového estradiolu cirkulují kdykoli volně nebo nevázaně.^[3][2][1] Pouze estradiol, který je volný nebo nevázaný, může vstoupit do cílových buněk, a proto je biologicky aktivní.^{[1][12]:249[17]} Zvýšení hladin SHBG perorálním estradiolem (např. + 50%) může mít za následek klinicky významné zvýšení frakcí pohlavních hormonů, jako je estradiol a testosteron, které jsou vázány na SHBG, zatímco u běžných klinických dávek transdermální léčby tomu tak není. estradiol.^[123][17] Zvýšení podílu estradiolu vázaného na SHBG má za následek významné snížení procenta volného nebo nevázaného, ​​a tedy bioaktivního estradiolu.^[1][17] Výsledkem je, že biologická dostupnost a účinnost perorálního estradiolu může být snížena ve srovnání s parenterální cestou estradiolu o určité množství.^[17][1] Studie však zjistila, že volná frakce estradiolu byla podobná s dávkami perorálního a topického estradiolu, což vedlo k ekvivalentním celkovým hladinám estradiolu.^[124]

Experimentální orální formulace

Estradiol dekanoát, estradiol cyklooktylacetát, a EC508 (estradiol 17β- (1- (4- (aminosulfonyl) benzoyl) -)L-prolin)) jsou estradiolestery a nové orální formy estradiolu, které byly vyvinuty se zlepšenými vlastnostmi, jako je větší biologická dostupnost a snížený účinek prvního průchodu.^{[125][126][127][128][129][130][131][132][133][134]} Estradiol dekanoát a estradiol cyklooktylacetát byly studovány pro potenciální použití v menopauzální hormonální terapii a antikoncepčních pilulkách, ale nikdy nebyly uvedeny na trh.^{[125][126][127][128][129][130][131][132]} EC508 je v současné době v aktivním vývoji pro použití v menopauzální hormonální terapii.^[133][134]

Bukální podání

Estradiol byl studován pro použití bukální podání.^{[10][69][135][136][137][138][139][140]} Byly také provedeny preklinické studie bukálního estradiolu.^{[141][142][143][144]} Bukální a sublingvální podávání estradiolu mají podobné vlastnosti.^[10]

Správa a troche (pastilka) obsahující 0,25 mg estradiolu bukální cestou vedla k vrcholným hladinám estradiolu přibližně 450 pg / ml 1 hodinu po podání dávky u postmenopauzálních žen.^[10][135] Poté se hladiny estradiolu snížily na přibližně 60 pg / ml 4 hodiny po podání dávky a na přibližně 15 pg / ml 12 hodin po podání dávky.^[10][135] Při kontinuálním podávání 0,25 mg estradiolu dvakrát denně (celkem 0,5 mg / den) bukální cestou jednou za 12 hodin byly maximální hladiny estradiolu v ustáleném stavu po poslední dávce přibližně 500 pg / ml.^[10][135]

Sublingvální podání

Lze užívat tablety estradiolu sublingválně místo orálně.^{[10][145][146]} Nemikronizované tablety estradiolu v dávkách 0,125, 0,25 a 1 mg byly dříve uváděny na trh pro použití sublingválním podáváním pod obchodními názvy, jako jsou Diogynets, Estradiol Membrettes a Dimenformon v 50. letech.^{[147][148][33][149][150]} Nemikronizovaný estradiol má špatný obsah rozpustnost ve vodě, ale mikronizovaný estradiol je rychle absorbován sublingvální cestou.^[145] Všechny tablety s perorálním estradiolem jsou mikronizované, protože to zlepšuje účinnost absorpce estradiolu v gastrointestinální trakt.^[35] Stejně tak se zdá, že jsou všechny tablety orálního estradiolvalerátu mikronizované.^[42] Sublingvální cesta je ve skutečnosti pravděpodobně kombinací sublingválního a orálního podávání estradiolu v důsledku náhodného polykání části estradiolu.^[91]

The vstřebávání sublingválního estradiolu lze připsat bohatým vaskularizace pod jazykem.^[145] Při podání perorální tablety estradiolu sublingválně dojde k úplnému rozpuštění tablety během několika minut a cirkulující hladiny estradiolu začnou stoupat během 5 minut.^[145] Maximální hladiny estradiolu nastávají po 30 až 60 minutách podání.^[145] Poté hladiny estradiolu prudce poklesnou během 4 hodin a poté následuje postupnější pokles hladin estradiolu a návrat k výchozím koncentracím o 24 hodin.^[145] Rychlý vzestup a prudký pokles hladiny estradiolu se sublingválním podáváním estradiolu je analogický případu intravenózní injekce a intranazální podání hormonu.^[10][12][4]

Sublingvální podávání léků, které podléhají vysokému first-pass efektu při orálním podání, může mít za následek zlepšení biologická dostupnost protože první prochází střeva a játra je obejit.^[145] Ve výsledku bylo zjištěno, že sublingvální estradiol vede k hladinám estradiolu a poměru estradiolu k estronu, které jsou podstatně vyšší než u perorálního estradiolu.^{[10][145][151]} Maximální cirkulující hladiny estradiolu jsou při sublingválním podání až 10krát vyšší než při perorálním podání a absolutní biologická dostupnost estradiolu je přibližně 5krát vyšší.^[10][145] Na druhé straně hladiny estradiolu rychle klesají při sublinguálním podávání, zatímco při perorálním podávání zůstávají zvýšené po delší dobu.^[10][12] To je způsobeno velkou cirkulující skupinou hormonálně inertních estrogenové konjugáty s dlouhými poločasy, které jsou reverzibilně generovány orálním estradiolem během metabolismu prvního průchodu, který slouží jako metabolicky odolný a dlouhodobý rezervoár pro kontinuální zpětnou přeměnu zpět na estradiol.^[10][12] Je také zodpovědný za rozdíly v poměrech mezi sublingválním estradiolem a perorálním estradiolem, pokud jde o maximální dosažené hladiny estradiolu (10: 1) a absolutní biologickou dostupnost (5: 1).^[10][12] Studie v kočkodan opice zjistily, že biologická dostupnost sublingválního estradiolu byla 10% biologické dostupnosti estradiolu podávaného intramuskulární injekcí.^[3]

Po dávce sublingválního estradiolu začnou hladiny estronu pomalu, ale postupně stoupat během 10 minut.^[145] Hladiny estronu překračují hladiny estradiolu přibližně 2 hodiny po podání dávky a maxima dosahují přibližně za 4 hodiny.^[145] Spekulovalo se, že vysoké zpožděné hladiny estronu se sublingválním estradiolem mohou být způsobeny bohatými lymfodrenáž v oblasti krku, což může vést k absorpci estradiolu retikuloendoteliální systém a poté metabolizován na estron.^[145]

Bylo zjištěno, že sublingvální podání jedné 0,25 mg tablety mikronizovaného estradiolu produkuje maximální hladiny 300 pg / ml estradiolu a 60 pg / ml estronu během 1 hodiny.^[10] Bylo zjištěno, že vyšší dávka 1 mg estradiolu vede k maximálním hladinám 450 pg / ml estradiolu a 165 pg / ml estronu, po nichž následuje rychlý pokles hladin estradiolu na 85 pg / ml během 3 hodin.^[10] Naopak pokles hladin estronu byl mnohem pomalejší a po 18 hodinách dosáhl úrovně 80 pg / ml.^[10] Bylo zjištěno, že jediné podání 4 mg mikronizovaného estradiolu (dvě 2mg tablety Estrace) pod jazyk, považované za velmi vysokou dávku sublingválního estradiolu, vede k maximálním hladinám estradiolu 1759 ± 704 pg / ml s rozsahem 634 až 2840 pg / ml, po 1 hodině ve smíšené skupině normotenzní a hypertenzní postmenopauzální ženy.^[152] Replikace této studie s použitím stejného dávkování a protokolů měřila hladiny estradiolu 2227 ± 1180 pg / ml pro celou skupinu žen, ale zjistila, že hladiny estradiolu mezi normotenzními a hypertenzními skupinami se významně lišily při 1790 ± 869 pg / ml a 2664 ± 1490 pg / ml.^[153][154]

Ačkoli sublingvální podávání estradiolu má relativně krátké trvání, může být léčba podána několikrát denně v rozdělených dávkách, aby se to vyrovnalo.^{[10][155][156]} Studie, které používaly vysoké dávky sublingválního estradiolu při léčbě závažných poporodní deprese podali jste dávku 1 mg 3 až 8krát denně.^{[157][158][155][156]} V jedné studii, která podávala průměrnou celkovou dávku sublingválního estradiolu 4,8 mg / den, zůstaly hladiny estradiolu zvýšené na průměrné hodnotě přibližně 130 pg / ml ráno před první denní dávkou.^[157]

Orálně mikronizovaný estradiol valerát tablety lze užívat také sublingválně.^[159][160] Podání 2 mg perorálně mikronizovaných tablet estradiolvalerátu (Progynova, Schering) sublingválně 3 nebo 4krát denně vedlo u žen v premenopauze k oběhu hladin estradiolu přibližně 290 pg / ml až 460 pg / ml (doba měření není uvedena).^[159][160] Úrovně ustáleného stavu estradiolu bylo dosaženo během asi 5 nebo 6 dnů.^[159][160] Úrovně progesteron, luteinizační hormon, a folikuly stimulující hormon byli všichni značně potlačeni a ovulace, stejně jako související uprostřed cyklu hormonálním nárazům bylo zabráněno.^[159][160] Sublingvální estradiolvalerát se používá pro řízení cyklu v darování vajec a náhradní mateřství u cisgender žen a používá se v hormonální terapii u transgender žen.^{[159][160][161]}

Cyklodextrin - obsahující formulace sublingválního estradiolu se zlepšenými rozpustnost ve vodě a vstřebávání byly vyvinuty a studovány.^{[162][163][164][165][166]}

Klinické účinky

Celkem endometria proliferace dávka sublingválního estradiolu u žen je 60 až 140 mg za cyklus nebo 14 dní a sublingvální estradiol benzoát u žen je 60 až 180 mg na cyklus nebo 14 dní.^[72]:310 Jak sublingvální estradiol, tak sublingvální estradiol benzoát mají perzistenci estrogenního účinku i po dávce pouze jednoho dne.^[72]:310 Účinky sublingválního estradiolu na gonadotropin hladiny byly studovány také u postmenopauzálních žen.^{[145][167][146][168]} Po dávce sublingválního estradiolu byly hladiny luteinizační hormon (LH) a folikuly stimulující hormon (FSH) prudce poklesne během 4 hodin.^[145] Poté se hladiny LH a FSH postupně zvyšují a do 24 hodin se vrátí na téměř základní úroveň.^[145] Jedna studie nezjistila žádný rozdíl mezi perorálním a sublingválním estradiolem v potlačení hladin LH.^[145] Ve studii však byly hladiny FSH potlačeny ve větší míře u sublingválního estradiolu než u orálního estradiolu.^[145]

Je pozoruhodné, že velikost genomových účinků estradiolu (tj. Signalizace prostřednictvím jaderných ER) může, alespoň v některých případech, záviset na celkové expozici estrogenu na rozdíl od doby expozice.^[10] Například v normálních lidských epiteliálních buňkách prsu a ER-pozitivních buňkách rakoviny prsu bylo zjištěno, že rychlost proliferace buněk prsu se neliší při inkubaci s estradiolem 1 nM po dobu 24 hodin a inkubaci 24 nM po dobu 1 hodiny.^[10] Jinými slovy se zdá, že krátkodobé vysoké koncentrace a dlouhodobě nízké koncentrace estradiolu mají stejný stupeň účinku, pokud jde o genomovou estrogenní signalizaci, alespoň pokud jde o proliferaci buněk prsu během 24 hodin.^[10] Na druhé straně negenomické účinky estradiolu, jako je signalizace prostřednictvím membránové estrogenové receptory jako GPER, může být snížena krátkodobě vysokými koncentracemi estradiolu ve srovnání s trvalejšími hladinami.^[10] Například i když je denní intranazální podávání estradiolu spojeno se srovnatelnou klinickou účinností (např návaly horka ) ve vztahu k déle působícím cestám podávání estradiolu u postmenopauzálních žen, je také spojena s významně nižší mírou napětí v prsou (citlivost a zvětšení) ve srovnání s déle působícími cestami estradiolu, a to se považuje za odraz srovnatelně snížené negenomické signalizace.^[10]

Intranazální podání

Estradiol byl studován a používán intranazální podání.^[69][10] Bylo k dispozici jako cyklodextrin -obsahující nosní sprej pod značkou Aerodiol v některých zemích,^{[169][170][171][172]} ačkoli tento konkrétní produkt byl v roce 2007 ukončen.^[173][174] Produkt byl podáván jednou denně jako jeden 150 μg sprej do každé nosní dírky (celkem 300 μg / den).^[175] Intranazální estradiol má farmakokinetiku podobnou farmakokinetice sublingválního a intravenózního podávání estradiolu, včetně ostrého maxima a následného rychlého poklesu hladin estradiolu.^[10] Navzdory relativně krátkému trvání intranasálního estradiolu má podobnou účinnost jako jiné, dlouhodobější způsoby podávání, pokud jde o úlevu od menopauzálních příznaků, jako jsou návaly horka.^[10]

Transdermální podání

Transdermální estradiol je dostupný ve formách záplaty, gely, emulze, a spreje.^{[176][177][10][17][178]} V případě gelů, emulzí a sprejů je cesta někdy označována jako aktuální spíše než transdermálně.^{[177][179][5]} Lokální podání však může také odkazovat na vaginální podání gelů a krémů.^{[Citace je zapotřebí ]}

Estradiol má mírnou pleť propustnost, který je založen na lipofilita a hydrofilnost sloučeniny.^[10][180] Obecně platí, že čím více polární skupiny, jako hydroxylové skupiny, které jsou přítomny ve steroidu, a proto čím je hydrofilnější a méně lipofilní, tím nižší je její propustnost pro pokožku.^[10][180] Z tohoto důvodu, estron a progesteron mají vyšší propustnost pro pokožku, zatímco estriol a kortizol mají nižší propustnost kůže.^[10] Transdermální biologická dostupnost estradiolu v alkoholovém roztoku je přibližně 10%.^[181][180] Uvádí se, že transdermální náplasti s estradiolovým rezervoárem mají biologickou dostupnost 3 až 5%.^[182] Estradiol je vysoce účinná sloučenina a cirkuluje v pikomolární koncentrací (pg / ml), což je ideální pro transdermální aplikaci, protože přes kůži je třeba dodávat pouze malé množství látky.^[92] Naopak progesteron, který cirkuluje na úrovních v nanomolární rozsah a vyžaduje mnohem větší množství látky pro biologický účinek, není vhodný pro transdermální podání.^[92] Mastné kyseliny estery estradiolu, jako je estradiol benzoát, estradiol valerát, a estradiol cypionát Bylo zjištěno, že mají podobnou estrogenní účinnost jako estradiol, ale relativně delší doba trvání s transdermálním podáním v studie na zvířatech.^[183][184]

Bez ohledu na formu podání, jako je náplast nebo gel, je transdermální estradiol transportován do kůže, včetně stratum corneum, pokožka, a dermis, a pasivní difúze proces.^[10][185] Poté je estradiol vychytáván místními kapilární cévy a dodáno do oběhu.^[10] Tady je sklad účinek na pokožku transdermálním estradiolem, který vede k nepřetržitému dodávání transdermálního estradiolu do oběhu.^[17][185] Je to proto, že pokožka funguje jako a Semipermeabilní membrána a tam je koncentrační gradient mezi místem aplikace transdermálního estradiolu a kapilární krve, přičemž specifickou rychlostí je rychlost difúze estradiolu přes stratum corneum faktor omezující rychlost v absorpci.^[10][185] Výsledkem je, že vrcholy a hladiny v cirkulujících hladinách estradiolu jsou omezené a kůže a podkožní tuk působí jako rezervoár estradiolu, který udržuje cirkulující hladiny estradiolu mezi dávkami.^[17] Z těchto důvodů může transdermální estradiol poskytovat téměř konstantní cirkulující hladiny estradiolu, podobně jako orální estradiol.^[17][10] Enzymy že metabolizují estradiol jsou minimálně exprimovány v kůži, a z tohoto důvodu je metabolismus estradiolu v kůži nízký.^[10]

Místo aplikace transdermálního estradiolu může ovlivnit jeho biologickou dostupnost.^[92] Studie zjistila srovnatelnou absorpci transdermálních náplastí estradiolu (v rozmezí ± 25% od referenční hodnoty) pro řadu míst na kůži, včetně břicho, nadloktí, horní část stehna, dolní části zad, a boční.^[186][187] Absorpce však byla o 15% nižší pro horní část stehna ve srovnání s břichem a rozdíl byl významný.^[188][187] Další studie zjistila, že transdermální náplasti estradiolu měly o 20 až 25% vyšší biologickou dostupnost při aplikaci na hýždě než při aplikaci na břicho.^[92] Studie topických steroidů zjistily, že šourek je zvláště propustný mezi místy s pokožkou.^[189] Studie transdermálního testosteronového krému, gelu a náplastí aplikovaných na šourek u mužů pozorovaly 5 až 8krát vyšší hladinu testosteronu než při aplikaci na běžná místa na pokožce.^[190][191] Ve studii topické aplikace hydrokortison řešení u mužů kožní propustnost (definovaná jako celková radioaktivně značené močový vylučování ) ve vztahu k předloktí (1,0) byl 42,0 pro šourek, 13,0 pro úhel čelisti, 6,0 na čelo, 3,6 na čelo podpaží, 3,5 pro skalp, 1,7 pro zadní, 0,8 pro dlaň ruky, 0,4 pro kotník a 0,1 pro chodidlo.^{[189][192][193][194]} V souladu s nálezy s jinými topickými steroidy byla ve studii u mužů s rakovinou prostaty léčených transdermálními estradiolovými náplastmi aplikovanými do šourku pozorovány přibližně 5krát vyšší hladiny estradiolu v porovnání s aplikací na běžná místa na kůži, jako je předloktí.^[195][196] Penilní kůže může mít podobně zlepšené absorpční vlastnosti ve srovnání s pokožkou skrota.^[197]

Transdermální estradiol obchází střeva a játra, a proto metabolizuje při prvním průchodu, který je spojen s perorálním podáním.^[10][92] Navíc, na rozdíl od perorálního estradiolu, transdermální estradiol není spojen s nadfyziologickými koncentracemi estronu nebo estrogenových konjugátů, jako je estradiol sulfát, a transdermální estradiol nemá nepřiměřené účinky na syntézu jaterních proteinů.^[10][92] V souladu s tím bylo zjištěno, že estradiol při typických substitučních dávkách v menopauze nezvyšuje riziko vzniku krevních sraženin nebo inzulínové rezistence,^[113][12] ani ovlivnit jaterní SHBG, IGF-1, GHBP,^[114] IGFBP,^[115] a další produkce proteinů a rozšířením cirkulujících hladin jaterních proteinů.^{[117][118][116][92]} Avšak při vyšších dávkách byl transdermální estradiol spojován s významně vyšším výskytem mrtvice v postmenopauzální ženy, pravděpodobně kvůli krevním sraženinám.^[198][199] Další větší studie však nenašla významně vyšší riziko vzniku krevních sraženin při podobných dávkách transdermálního estradiolu.^[200]

Transdermální náplasti

Vivelle-Dot, an estradiol patch.

Estradiol patches have an extended duration and are available for twice-weekly (3–4-day) and once-weekly (7-day) application, while gels, emulsions, and sprays are administered daily.^{[177][19][10][203]} There are two types of estradiol patches: reservoir patches, which have been described as first-generation patches, and matrix patches, which are considered to be improved second-generation patches.^{[10][12][177]} Reservoir patches were designed for twice-weekly application, while matrix patches have been produced for both twice-weekly and once-weekly application.^[12] Reservoir patches of estradiol (e.g., Estraderm) are mostly no longer used, with most estradiol patches available today being matrix patches (e.g., Alora, Climara, Esclim, Estradot, FemPatch, Menostar, Oesclim, Vivelle, and Vivelle-Dot).^[177]

A dosage of 1 mg/day oral estradiol is considered to be roughly equivalent to 50 µg/day transdermal estradiol and a dosage of 2 mg/day oral estradiol is considered to be equivalent to 100 µg/day transdermal estradiol.^[93][12][10] Estradiol patches delivering a daily dosage of 0.05 mg (50 µg) achieve mean estradiol and estrone levels of 30 to 65 pg/mL and 40 to 45 pg/mL, respectively, while a daily dosage of 0.1 mg (100 µg) attains respective mean levels of 50 to 90 pg/mL and 30 to 65 pg/mL of estradiol and estrone.^[19] In general, Climara-type estradiol transdermal patches have an approximate 1:1 ratio of estradiol delivered in μg/day relative to circulating estradiol concentration in pg/mL.^[196] In other words, a 100 μg/day Climara estradiol patch may be expected to produce circulating estradiol levels of around 100 pg/mL.^[196] Transdermal estradiol patches produce an estradiol to estrone ratio of about 1:1.^[10][12] Following removal of an estradiol patch, circulating estradiol levels decrease to baseline within 24 hours.^[10]

Typical dosages of estradiol patches are intended to provide the minimum amount of estrogen replacement necessary for the effective alleviation of menopausal symptoms, and for this reason, they achieve relatively low levels of estradiol.^[10] A dosage of two to six 100 µg/day transdermal estradiol patches can achieve mean levels of estradiol in the area of 200 to 400 pg/mL and can be used as a form of vysoká dávka estrogenu therapy, for instance to suppress testosterone levels in the treatment of prostate cancer in men and in feminizing hormone therapy for transgender women.^{[14][204][205]} High-dose transdermal estradiol patches have also been studied in the treatment of poporodní deprese a poporodní psychóza; in one such study, 200, 400, and 800 μg/day estradiol in the form of transdermal patches resulted in estradiol levels of 286 pg/mL, 675 pg/mL, and 1032 pg/mL, respectively.^[206] In another study, estradiol levels with 800 μg/day estradiol in the form of transdermal patches (Estraderm TTS) resulted in estradiol levels of 690 to 815 pg/mL.^[207] However, there is erratic absorption and considerable variation in estradiol levels using high-dose estradiol patches both between and within individuals, with one study finding that estradiol levels ranged from 70 pg/mL to 1,045 pg/mL.^[208]

The Prostate Adenocarcinoma: TransCutaneous Hormones (PATCH) study is a randomizovaná kontrolovaná studie of high-dose transdermal estradiol patches versus gonadotropin-releasing hormone agonist monotherapy in the treatment of prostate cancer in approximately 2,200 men.^{[209][210][211]} It is specifically comparing three to four 100 μg/day estradiol patches (FemSeven) against goserelin implantáty.^[209] The study was started in March 2006 and is estimated for completion in August 2021.^[209] Its objectives include comparison of přežití, kardiovaskulární mortality a nemocnost, pharmacological activity (e.g., suppression of testosteron levels), other vedlejší efekty a toxicities, a kvalita života.^[209] In addition to the PATCH trial, the Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate Cancer: Evaluation of Drug Efficacy (STAMPEDE) study added a high-dose estradiol patches arm (~2,000 men) in July 2017.^{[212][210][211]}

Estradiol patches are associated with local kožní reakce a jako např podráždění in 14.2% of individuals (with reservoir patches), mild-to-moderate erytém (redness) in 50 to 60% of individuals, and alergické reakce kvůli cutaneous sensitization.^[10][12] Up to 5% of people using reservoir patches may discontinue therapy due to skin reactions.^[12] Visible adhesive residues are also often left by estradiol patches following their removal.^[10] Transdermal estradiol gel can serve as an alternative to transdermal estradiol patches for individuals who experience intolerable skin reactions with them.^[213] Estradiol patches should not be applied to the breast as this may result in high local levels of estradiol in the breasts and hence an increased likelihood of citlivost prsou.^[214]

Transdermální gel

Estradiol is available as a transdermal gel in the form of gel dispensers and gel packets. Major estradiol gel dispenser products include EstroGel and Elestrin while major estradiol gel packet products include DiviGel and Sandrena. Estradiol gels are administered daily.^{[177][19][10][202]} When estradiol is administered as a hydroalkoholické gel, it dries within 2 to 5 minutes following application to the skin.^[185] A single application of a transdermal estradiol gel results in a sustained increase in estradiol levels for at least 24 hours.^[17][185] The apparent elimination half-life of estradiol with transdermal estradiol gel is 36 hours.^[185]

Once daily application of 1.25 g topical gel containing 0.75 mg estradiol (brand name EstroGel) for 2 weeks was found to produce mean peak estradiol and estrone levels of 46.4 pg/mL and 64.2 pg/mL, respectively.^[185] The time-averaged levels of circulating estradiol and estrone with this formulation over the 24-hour dose interval were 28.3 pg/mL and 48.6 pg/mL, respectively.^[185] Levels of estradiol and estrone are stable and change relatively little over the course of the 24 hours following an application, indicating a long duration of action of this route.^[185] Steady-state levels of estradiol are achieved after 3 days of application.^[185] A higher dosage of estradiol gel containing 1.5 mg estradiol per daily application has been found to produce mean estradiol levels of 40 to 100 pg/mL and estrone levels of 90 pg/mL, while 3 mg per day has been found to result in respective mean estradiol and estrone levels of 60 to 140 pg/mL and 45 to 155 pg/mL.^[19] Topical estradiol gel at a dosage of 3 mg/day has been reported to be equipotent with 2 mg oral estradiol in terms of therapeutic effects and FSH suppression, as well as to produce similar estradiol levels.^[124] Transdermal estradiol gel produces an estradiol to estrone ratio of about 1:1.^[10][12]

Transdermal estradiol gel can be used as a form of vysoká dávka estrogenu in transgender women.^[213] However, the doses needed require application to a large surface of skin that amounts to the combined area of both legs for proper absorption.^[213] As a result, high-dose transdermal estradiol gel is not a primary choice of estrogen therapy for most transgender individuals.^[213] Similarly to transdermal estradiol patches, high-dose transdermal estradiol gel has been studied in the treatment of prostate cancer as well.^{[215][216][217][218][219][220][221]} In these studies, levels of estradiol with estradiol gel or ointment were 84 pg/mL with 3 mg/day, 185 pg/mL with 6 mg/day, 107 pg/mL with 10 mg/day, and 473 pg/mL with 20 mg/day.^{[216][217][218][219][220][221]}

Studies have found that topical application of estradiol to the breasts increases local levels of estradiol in breast tissue.^{[222][223][224][225]}

Celkem endometria proliferace dose of transdermal estradiol gel in women has been reported to be 150 mg per cycle or 14 days.^{[226][72]:310} However, it has also been found that 6 mg/day estradiol gel is effective for endometrial proliferation in women.^[227]

Other transdermal formulations

Estradiol is available in the form of transdermal emulze a spreje také.^[178] Estradiol emulsions and sprays are administered daily.^{[177][19][10][202]}

Variability in pharmacokinetics

Transdermal estradiol patches are described as delivering a fixed amount of estradiol such as 50 µg/day or 100 µg/day.^[10] However, there is large interindividual variability and intraindividual variability `in the pharmacokinetic parameters of transdermal estradiol, and fluctuations in circulating estradiol levels with estradiol patches is almost as great as with oral estradiol.^{[10][92][12][17]} As such, the actual delivery rate of estradiol and mean levels of estradiol achieved with transdermal estradiol patches may be different from what is described and from the mean levels observed in clinical studies, respectively.^[10]

A wide range of estradiol levels are measured in women using the same estradiol patch or gel and dosage, with an up to about 10-fold difference in levels.^[10][92][17] In a study of estradiol gel and patches, the maximal difference in peak levels between individuals was 11-fold for the gel and 7-fold for the patch, and the maximal difference in plocha pod křivkou levels (total exposure) was 6-fold for the gel and 8-fold for the patch.^[92] It has likewise been reported that the interindividual variability in bioavailability with Estraderm reservoir patches ranges from 25 to 225%.^[17] In as many as 30% of women treated with a 50 µg/day estradiol patch, estradiol levels are low.^[10] There are also significant short-term intraindividual differences in estradiol levels with estradiol patches; estradiol levels can fluctuate considerably from hour to hour.^[10][179] In addition, estradiol levels with estradiol patches are higher in the evening than in the morning, which may be due to cirkadiánní variations in skin blood flow that may influence absorption.^[10] In terms of area-under-the-curve levels of estradiol, the interindividual variability of transdermal estradiol has been found to be 20 to 44% using different transdermal formulations, and the intraindividual variability with transdermal estradiol has been found to be 20%.^[12]

Factors which may contribute to inter- and intraindividual variability with transdermal estradiol include skin location and thickness; vlasový kořínek density; solventní (alkohol ) vypařování; kůže dehydratace, teplota okolí, a vlhkost vzduchu; and reservoir size.^[17]

Vaginální podání

Vaginální estradiol is available in the forms of tablety, krémy, vložky nebo čípky, a prsteny.^{[177][10][176]} Vaginal estradiol tablets, creams, and inserts are usually administered once daily to twice weekly, whereas vaginal estradiol rings have a sustained action and are replaced once every 90 days.^[177][10] Vaginal estradiol can be used both as a systemic form of estradiol therapy, and at very low doses to selectively achieve a local vaginal effect without systemic effects, for instance in the treatment of menopausal symptoms such as vaginal atrophy and dryness.^[10][228]

Vaginal estradiol is rapidly and almost completely vstřebává.^[69] The absorption of vaginal estradiol is slightly greater in women with vaginální atrofie.^[69] Vaginal estradiol has high bioavailability and greatly increased potency compared to oral estradiol, with about 10- to 20-fold the comparative potency of oral estradiol.^[10] The greater potency of vaginal estradiol relative to oral estradiol is due to the lack of the first pass associated with oral estradiol and due to low local metabolism of estradiol in the vagina.^[10] Because of the high estradiol levels achieved, LH and FSH are more strongly suppressed with vaginal estradiol than with other routes.^[69]

A daily dosage of 0.5 mg vaginal micronized estradiol has been found to result in estradiol and estrone levels of 250 pg/mL and 130 pg/mL, respectively.^[19] Vaginal estradiol has a much higher estradiol-to-estrone ratio in comparison to oral estradiol.^[10] The average ratio of estradiol to estrone with vaginal estradiol is 5:1, compared to 1:5 in the case of oral estradiol, a 10-fold difference.^[10]

As vaginal estradiol is not subject to a first pass and bypasses the intestines and liver, it does not affect liver protein synthesis at menopausal replacement dosages, similarly to transdermal estradiol.^[229]

Rektální podání

Estradiol levels with rectal administration of estradiol in women after a single 1 mg dose 3 hours post-dose, with 0.5 mg/day 6 hours after the last dose, and with 1 mg/day 6 hours after the last dose.^{[230][69][231][67]}

Estradiol has been assessed for use by rectal administration in a number of studies.^{[231][232][230][233][234]} Uses of estradiol by this route have included treatment of menopausal symptoms in postmenopausal women.^{[231][67][230][233]} Rectal administration of estradiol is described as qualitatively and quantitatively similar to vaginal administration of estradiol.^{[230][233][235]} The use of estradiol by the rectal route considerably bypasses the játra and hence the metabolismus prvního průchodu that occurs with oral estradiol, similarly to other parenteral routes of estradiol such as vaginal and transdermal administration.^[231][236] Podráždění z střeva does not usually occur with rectal estradiol.^[230] The use of estradiol by the rectal route is not well-accepted by all individuals,^[230] and due to its inconvenience, it has been said that rectal administration of estradiol has gained no practical clinical importance.^[236]

Lauritzen (1986) reported that 3 hours after a single rectal dose of 1 mg micronized estradiol, estradiol levels increased by 620 pg/mL and estrone levels increased by 120 pg/mL.^[230][69] Subsequently, Lauritzen (1987, 1990) reported that 0.5 mg/day and 1 mg/day rectal estradiol resulted in respective estradiol levels of 363 pg/mL and 515 pg/mL 6 hours following the last dose.^[231][67] These estradiol levels are fairly similar to those achieved by vaginal estradiol.^{[230][67][69]} The estradiol-to-estrone ratio of rectal estradiol is about 5:1, which likewise is the same as that of vaginal estradiol.^{[231][230][69]} Absorption of rectal estradiol occurs rapidly within 30 to 60 minutes, maximal estradiol levels occur at 3 hours post-dose, and circulating estradiol levels are reportedly maintained for 4 to 10 hours.^{[230][233][69]} The duration of rectal estradiol is said to necessitate repeated administration 1 to 2 times per day.^[230][233]

Rectal administration of estriol, which has similar properties to estradiol, has also been studied.^[237] Podání konečníku čípek obsahující 100 mg estriolu vedlo k hladinám estriolu v těhotná ženy v termínu zvýšení o přibližně 53%.^[237] Hladiny estriolu se obvykle pohybují mezi 5 000 a 20 000 pg / ml, což naznačuje, že hladiny estriolu se po čípku mohly zvýšit asi o 5 000 až 10 000 pg / ml (přesné hladiny nebyly uvedeny).^{[238][239][240]}

Intramuskulární injekce

Intramuscular injections jsou injekce do sval, například gluteal nebo deltový sval. Estradiol and estradiol estery can be administered in a variety of forms by intramuscular injection.^{[241][10][242]} Aqueous solutions of estradiol and estradiol esters by intramuscular injection have a rapid počátek a doba trvání analogously to but slightly more delayed than intravenózní injekce.^{[Citace je zapotřebí ]} However, intramuscular injections of olejové roztoky, krystalický vodné suspenze, a emulze of estradiol and estradiol esters, as well as solutions and suspensions of estradiol polymery and estradiol mikrosféry, act as long-lasting depot injections.^{[Citace je zapotřebí ]}

Estradiol esters, including but not limited to estradiol benzoát, estradiol valerát, estradiol cypionát, estradiol enanthate, a estradiol undecylát, are inactive proléčiva of estradiol that are converted into estradiol in the body.^[10][243] The aforementioned estradiol esters are mastné kyseliny esters and are more lipofilní (fat-soluble) than estradiol.^{[Citace je zapotřebí ]} More lipophilic compounds are absorbed more slowly from the injection site when given by depot intramuscular injection (as oil solutions, aqueous suspensions, and emulsions), and hence more lipophilic estradiol esters have longer durations than free estradiol or less lipophilic estradiol esters via this route.^{[Citace je zapotřebí ]} Polyestradiol fosfát is a polymer of the hydrofilní (water-soluble) estradiol ester estradiol phosphate which circulates in the blood but is metabolized into estradiol very slowly.^{[Citace je zapotřebí ]}

The biologická dostupnost of estradiol and estradiol esters given by intramuscular injection is said to be essentially complete.^[4] For comparison, the bioavailability of oral estradiol is around 5%.^[10] The estradiol levels that result with typical clinical doses of estradiol and estradiol esters by intramuscular injection tend to be high compared to the typical estradiol levels that occur with other clinically used routes and forms of estradiol.^{[10][16][244][245][13]}

Aqueous solutions

Aqueous solutions jsou řešení of a compound with voda.^{[Citace je zapotřebí ]} In contrast to other formulations, such as olejové roztoky, vodné suspenze, a emulze, aqueous solutions of estradiol and estradiol esters by intramuscular injection are not depot injections.^{[Citace je zapotřebí ]} Instead, they are rapidly absorbed and eliminated, analogously to intravenous injections of estradiol and estradiol esters.^{[Citace je zapotřebí ]} The durations of aqueous solutions of estradiol and estradiol esters by intramuscular injection are measured in hours.^{[Citace je zapotřebí ]}

Oil solutions

Oil solutions jsou řešení of a compound with olej, například sezamový olej nebo ricinový olej.^{[Citace je zapotřebí ]} When free steroids like estradiol are administered in oil solution by intramuscular injection, they are rapidly absorbed and the duration is relatively short.^[241][246] A single 1 to 2 mg dose of estradiol in oil solution by intramuscular injection has a duration of about 1 or 2 days.^{[236][247][248]} Little prolongation of duration is achieved with the use of larger doses.^{[241][249][250]} Nonetheless, the duration of estradiol in oil solution by intramuscular injection is significantly longer than an intravenózní injekce of estradiol or estradiol valerát, which show a duration of only a few hours.^{[10][12][4][57][251][252]}

Conversely, intramuscular injections of estradiol esters in oil solution have durations of days to months, depending on the ester administered.^[236] Following a single 4 or 5 mg intramuscular injection in oil solution, vrchol estradiol levels are about 950 pg/mL with estradiol benzoate after 2 days, 400 to 650 pg/mL with estradiol valerate after 2 days, and 250 to 350 pg/mL with estradiol cypionate after 4 days.^{[245][16][244]} The durations with a 5 mg dose are 4 or 5 days with estradiol benzoate, 7 or 8 days with estradiol valerate, and 11 to 14 days with estradiol cypionate.^{[245][16][244]} The differences in estradiol levels and the different durations with estradiol levels are due to their different rates of release from the oily depot at the injection site.^[245] The longer and hence more lipofilní the mastné kyseliny ester, the slower the release from the depot, the lower the peak estradiol levels, and the longer the duration.^{[245][10][236]}

The duration of estradiol esters in oil solution by intramuscular injection is dose-dependent.^[253] With estradiol valerate, it is reported that a dose of 5 mg has a duration of 7 to 8 days, 10 mg a duration of 10 to 14 days, 40 mg a duration of 2 to 3 weeks, and 100 mg a duration of 3 to 4 weeks.^{[253][236][245]} High doses of estradiol valerate, such as 40 mg per week, can achieve těhotenství levels of estradiol.^[254] Studie o pseudotehotenství with intramuscular injections of 40 mg/week estradiol valerate and 250 mg/week hydroxyprogesteron kaproát observed estradiol levels of about 2,500 to 3,000 pg/mL.^[254]

Aqueous suspensions

Aqueous suspensions jsou pozastavení z krystal částice a compound in voda.^{[Citace je zapotřebí ]} Estradiol in microcrystalline aqueous suspension for use by intramuscular injection was previously marketed in the 1950s under brand names such as Aquadiol, Diogyn, Progynon Aqueous Suspension, and Progynon Micropellets.^{[255][256][257][258][259][260][261][262]} It was used at a dose of 0.5 to 1.5 mg 2 or 3 times per week.^[261] Newman (1950) found that 0.5 to 2 mg once per week was satisfactory.^[263] As such, the preparation presumably had a duration in the range of 2 to 7 days.^[261][263]

Microcrystalline aqueous suspensions of estradiol esters, for instance of estradiol benzoát (brand names Agofollin Depot alone and Follivirin v kombinaci s testosterone isobutyrate ),^[264][265] have been found to have longer duration of actions than oil solutions of the same esters when administered via intramuscular injection.^{[266][267][242][268][269][47][270]:310} Whereas the duration of a single intramuscular injection of amorfní estradiol benzoate in oil solution is 6 days, the duration of a single intramuscular injection of microcrystalline estradiol benzoate in aqueous suspension is 16 to 21 days.^{[72][267][271][272]}

The duration of crystalline aqueous suspensions is highly dependent on crystal size.^{[273][274][269][275][276]} Steroidy and steroid mastné kyseliny estery jsou lipofilní and have very low rozpustnost ve vodě.^[277] When they are suspended in the form of crystals in water, these crystals dissolve slowly, releasing steroid from their surfaces in the process.^[277][278] The larger the velikosti částic of the crystals, the slower the dissolution rate.^[277] When a crystalline aqueous suspension of steroid is administered via intramuscular injection, a crystalline depot suspended in fluid is formed locally within the sval.^[277][278] These crystals slowly dissolve and the steroid is gradually absorbed into the body, resulting in the long durations of such preparations.^[277][278] Particle sizes of 10 μm or less have no apparent depot effect.^[279]

Větší needle size is needed for aqueous suspensions of steroids to allow the steroid crystals to pass through the needle lumen.^[280][281] Aqueous suspensions pose a risk of reakce v místě vpichu such as local podráždění, otok, a redness, with often severe pain.^[274][281] The reactions are worse with larger crystal sizes.^[274][282] Particle sizes of more than 300 μm in the case of estradiol benzoate have been found to be too painful for use.^[282] The local injection site reactions, which do not occur with oil solutions, have limited the clinical use of aqueous suspensions of estradiol and its esters as well as other steroids.^{[283][284][285]}

Emulze

Emulze jsou směsi z nemísitelný kapaliny. Water-in-oil emulsions of estradiol benzoate were evaluated as long-acting preparations for use by intramuscular injection in the 1940s and 1950s.^[269][242] Formulations of estradiol benzoate alone under the brand name Menformon-Emulsion and with progesteron under the brand name Di-Pro-Emulsion were previously marketed.^[286][287] A 10 mg dose of estradiol benzoate in emulsion by intramuscular injection is said to have a duration of about 2 to 3 weeks.^[286] This is similar to the duration of an aqueous suspension of 10 mg estradiol benzoate or an oil solution of 10 mg estradiol valerate.^[286] Emulsions of steroids by intramuscular injection have similar properties (e.g., duration) relative to aqueous suspensions.^[269][242] Painful injection site reactions have been reported with emulsions similarly to suspensions.^[288]

Polymery

Polymery are large molecules of repeating subunits.^{[Citace je zapotřebí ]} Polyestradiol fosfát (brand name Estradurin) is a rozpustné ve vodě estradiol ester in the form of a polymer and a very slowly hydrolyzed prodrug of estradiol.^[289][290] It is formulated as an vodný roztok and is given by intramuscular injection.^[289][290] The medication has an exceptionally long duration of action, with an eliminační poločas of about 70 days or 10 weeks following a single injection.^[291] Estradiol levels during polyestradiol phosphate therapy are very constant and uniform.^[291] Levels of estradiol after 6 months of treatment with polyestradiol phosphate were about 350, 450, and 650 pg/mL with doses of 160, 240, and 320 mg once per month, respectively.^[13] Polyestradiol phosphate has mostly been discontinued and remains available only in a few countries.^[290][292]

Mikrosféry

Mikrosféry are microscopic spherical particles which can be used to zapouzdřit sloučeniny.^{[Citace je zapotřebí ]} Estradiol is available in the form of an vodná suspenze of 1.0 mg estradiol in microspheres for use by intramuscular injection once a month under the brand name Juvenum E in Mexiko.^[293][294] It achieves circulating estradiol levels of 163 pg/mL to 219 pg/mL in the first 3 to 12 hours following injection, which decrease to 42 to 66 pg/mL during the first 4 days post-injection and to 20 to 35 pg/mL after 8 days, with levels remaining in this range thereafter over 30 days.^[293] These estradiol levels are similar to the normal levels that occur during the early folikulární fáze z menstruační cyklus v premenopausal women (24 to 75 pg/mL).^[293] The odstranění of the formulation follows three phases: a rapid phase in the first 2 days, a second phase during days 2 to 12 days with a biologický poločas of 7 to 10 days, and a third phase in which estradiol levels remain elevated above baseline for up to 30 days.^[293]

Subkutánní injekce

Estradiol esters like estradiol valerate and estradiol cypionate can be given by subkutánní injekce instead of intramuscular injection.^[295] Subcutaneous and intramuscular injection of estradiol cypionate in an vodná suspenze has been found to result in levels of estradiol and other farmakokinetické parameters (e.g., duration) that were virtually identical.^[8] Studies have shown that subcutaneous injection of closely related steroid esters in oil like the androgen esters testosteron cypionate, testosterone enantate, a nandrolon dekanoát is effective and has similar pharmacokinetics to intramuscular injection as well.^{[296][205][297][298][299][300][301]} In addition, studies have found that many intramuscular injections are really subcutaneous injections, as individuals often do not actually penetrate deep enough to inject into muscle when attempting to perform an intramuscular injection and instead inject into the subcutaneous fat layer above the muscle.^[302][303] This is particularly prevalent with injections into the hýždě a v nadváha a obézní individuals, due to the thicker layer of fat over muscle.^[302][303] Subcutaneous injections of estradiol esters may be easier and less painful to perform than intramuscular injections, and hence may result in improved compliance and satisfaction with therapy.^[8]

Subcutaneous implantation

Estradiol can be administered in a very long-lasting form via subcutaneous implantation of pure krystalický estradiol compressed into a small solid cylindrical peleta.^[10][304] These pellets slowly and completely dissolve and are replaced once every 6 to 12 months, achieving high and very constant circulating levels of estradiol.^{[10][305][32]} Oni jsou surgically inserted with the aid of a trokar by a trained physician in a medical office or clinic, and can be placed into locations including the lower břicho, dolní zadní, hýždě nebo boky.^{[10][305][304]} Subcutaneous pellets containing 20 mg estradiol (brand name Meno-Implant) or 25, 50, or 100 mg estradiol (brand name Estradiol Implants; discontinued) for replacement usually once every 6 months (range 4 to 8 months) are or have been available as approved pharmaceutical medications.^[32] Up to 800 mg estradiol per implantation has been used.^[306] Pharmaceutical estradiol pellet implants have been used almost exclusively in the Spojené království, but have also been available in Austrálie a Holandsko.^[307][308] However, estradiol pellets have been discontinued in both the United Kingdom and Australia.^[309][310] An estradiol implant has not been approved by the FDA as a pharmaceutical medication in the United States, but hormone pellet implants, including estradiol pellets, are available as custom složený products in this country.^{[311][312][313]}

Estradiol pellet implants are advantageous in that some women seem to need higher levels of estradiol for adequate relief of menopausal symptoms, and subcutaneous estradiol pellets are easily able to achieve such levels.^[32][10] Conversely, this is not necessarily the case with oral or transdermal estradiol.^[32][10] Another major advantage of estradiol pellet implants is convenience and guaranteed compliance.^[32] They also do not have the issues pertaining to metabolismus prvního průchodu a syntéza jaterních proteinů of oral estradiol.^[32][10] A major disadvantage of estradiol pellet implants is that they cannot be easily removed should this be necessary.^[32] There are also concerns about accumulation of estradiol levels with long-term repeated pellet implantation.^[32][10] Estradiol levels may remain above baseline for a year or in some cases 3 to 4 years following the last pellet insertion.^[32] Během této doby, progestogen therapy should be continued to avoid the risk of endometria Změny.^[32][305] Regular monitoring of estradiol levels and adjustment of dosing is recommended during therapy with estradiol pellet implants.^[32]

Tachyfylaxe of relief of vazomotorické příznaky, or hot flashes returning even with normal or supraphysiological estradiol levels, may occur in a small subset of cases with estradiol pellet implants.^{[32][10][307][314][305]} The reason for this is unknown, but has been hypothesized to be a paradoxical effect of the high levels of estradiol achieved and/or a result of receptor desensitization caused by the long-term gradually decreasing levels of estradiol.^[32][10] Such symptoms have been said to occur once estradiol levels begin to decrease, although there are also reports of such symptoms occurring 3 to 16 weeks (1 to 4 months) after pellet insertion, when estradiol levels should still be constant.^[32][10] Hot flashes have notably been reported in pregnant women, who have very high and constantly increasing levels of estradiol.^[315] When recurrence of hot flashes occurs with estradiol pellets, treated women often complain that their pellet has "run out".^[32] Such symptoms can be temporarily offset with the use of supplemental oral or transdermal estradiol.^[32]

Following insertion of an estradiol pellet, levels of estradiol rapidly increase, remain constant for about 4 months, and then gradually decrease.^[32] Bylo zjištěno, že 25 mg subkutánní peleta estradiolu vede k průměrným hladinám estradiolu 90 pg / ml po dobu 6 měsíců, zatímco dvě pelety 25 mg (celkem 50 mg) vedly po 24 hodinách k hladinám estradiolu 180 pg / ml a hladinám 100 na 120 pg / ml po dobu 6 měsíců.^[10] Pelety s vyšší dávkou vedly k hladinám estradiolu pro 50 mg 100 pg / ml, pro 75 mg 140 pg / ml a pro 100 mg 150 pg / ml.^[10] Hladiny estradiolu jsou obecně o 50% vyšší než hladiny estronu, pro poměr estradiol-estron 1,5: 1.^[10] Velmi malé hladiny estradiolu mezi 400 a 1 000 pg / ml byly pozorovány u malé podskupiny žen léčených estradiolovými peletami, zejména u těch, u kterých se vyskytly příznaky tachyfylaxe.^[32][10]

Estradiol peletové implantáty byly studovány v léčbě rakoviny prostaty u mužů.^{[316][317][318][319][320]}

Intrauterinní podání

Nitroděložní estradiol byl studován v léčbě hypoplázie dělohy u žen.^{[321][322][268]}

Intravenózní injekce

Podávání estradiolu intravenózní injekce byl studován.^{[57][251][323][324][9]} Dosahuje extrémně vysokých špičkových hladin estradiolu, ale má velmi krátké trvání.^[57][251][9] Kuhnz a kol. (1993) uvádějí, že jediná intravenózní injekce 0,3 mg estradiolu vedla k maximálním koncentracím estradiolu 8 321 pg / ml 5 minut po injekci.^[57] Hladiny estradiolu poklesly na 1 628 pg / ml po 30 minutách, na 778 pg / ml po 1 hodině a na 23 pg / ml po 6 hodinách.^[57] Leyendecker et al. (1975) uvádějí, že jediná intravenózní injekce 20 mg estradiolu vedla k hladinám estradiolu 2950 pg / ml 12 hodin po injekci (dřívější časové body nebyly měřeny).^[251] Poté se hladiny estradiolu snížily na přibližně 400 pg / ml do 24 hodin po injekci a po téměř 48 hodinách dosáhly téměř výchozích hodnot 45 pg / ml.^[251] Poměr estradiolu k estronu je zpočátku velmi vysoký (např. Kolem 10: 1 na vrcholu), ale klesá s poklesem hladiny estradiolu.^[57][251] The distribuční poločas intravenózního estradiolu je asi 6 minut a terminální poločas intravenózního estradiolu je asi 0,5 až 2 hodiny.^{[10][12][4][9]} Maximální hladiny estradiolu jsou mnohem vyšší a doba trvání je mnohem kratší, pokud je estradiol podáván intravenózní injekcí, než když jsou estradiol estery podávány intramuskulárně nebo subkutánně.^[251][10]

Správa estradiol valerát byla studována také intravenózní injekce.^[4][325] Bylo zjištěno, že se velmi rychle štěpí na estradiol v krvi.^[4][325] Metabolismus estradiolvalerátu se neliší u intravenózní versus intramuskulární injekce.^[325]

Zatímco samotný estradiol nebyl klinicky používán intravenózní injekcí, některé estrogenové přípravky, jako je konjugované estrogeny a estramustin fosfát jsou k dispozici ve formulacích určených pro intravenózní injekci.^[326] Obě tyto léky působí částečně jako proléčiva estradiolu.^{[327][328][329]} Intravenózní formulace konjugovaných estrogenů je k dispozici v dávce 25 mg na injekci a používá se při léčbě abnormální děložní krvácení díky své schopnosti rychle a dočasně vylepšovat koagulace.^[326] Bylo také použito off-label k léčbě závažného krvácení po hysteroskopická metroplastie a jako nouzová antikoncepce.^{[326][330][328]} Formulace se podává v jedné injekci, ale v případě potřeby ji lze opakovat po 6 až 12 hodinách.^{[326][330][328]} Intravenózní estramustin fosfát má relativně dlouhou dobu a stejně jako perorální estramustin fosfát se používá při léčbě rakoviny prostaty.^[329][331] Estramustin fosfát byl původně zaveden jako intravenózní formulace a teprve později byl zaveden jako perorální lék.^[331] Po zavedení pohodlnější perorální formulace se od nitrožilního estramustin-fosfátu do značné míry upustilo.^[331]

Bylo studováno podávání velkých dávek estrogenů intravenózně.^{[332][333][334]}

Všeobecné

Vstřebávání

Estradiol je dobře vstřebává bez ohledu na způsob podání.^[10] Nicméně biologická dostupnost estradiolu se podstatně liší různými cestami podávání.^[10][4] Orální estradiol má průměrnou biologickou dostupnost kolem 5%, což vyžaduje relativně vysoké dávky estradiolu pro účinky.^[10] Estradiol podávaný ve formě esteru intramuskulární nebo subkutánní injekcí má úplnou biologickou dostupnost.^[4][295][8]

Rozdělení

Estradiol je rychle distribuováno po celém těle, s distribuční fází po asi 6 minutách intravenózní injekce.^[12] Estradiol je absorbován buňky přes pasivní difúze kvůli jeho lipofilita.^[335] Kvůli vazbě na ER je estradiol přednostně koncentrován v papírové kapesníky s nejvyšším obsahem ER.^[12] U zvířat tyto tkáně zahrnovaly děloha, pochva, mléčné žlázy, hypofýza, hypotalamus, jiný mozek regiony, tuková tkáň, játra, a nadledviny, mimo jiné tkáně.^[12][336] Na rozdíl od estradiolu, vzhledem k jeho nízké afinitě k ER, estron se nehromadí v cílových tkáních.^[10] Bylo zjištěno, že estradiol překračuje hematoencefalická bariéra v opice rhesus.^[12] The distribuční objem Bylo zjištěno, že estradiolu je 0,85 až 1,17 l / kg.^[12] V jiné studii však byl jeho distribuční objem pouze 0,082 ± 0,015 l / kg (4,8 l u žen s průměrnou hmotností 58,4 kg).^[9]

Ve smyslu vazba na plazmatické bílkoviny, estradiol je volně vázán na albumin a těsně k SHBG, na které se váže přibližně 97 až 98% estradiolu plazmatické proteiny.^[2] V oběhu se přibližně 38% estradiolu váže na SHBG a 60% se váže na albumin, přičemž 2 až 3% jsou volné nebo nevázané.^[3] U perorálního estradiolu však dochází ke zvýšení produkce SHBG v játrech, a tudíž k hladinám SHBG (např. + 50%), což vede k relativně snížené frakci volného estradiolu.^[1][17] Protože biologicky aktivní je pouze volný estradiol, který není vázán na plazmatické proteiny nebo SHBG, může to do určité míry snížit účinnost perorálního estradiolu.^[12][17] Studie však zjistila, že volná frakce estradiolu byla podobná s dávkami perorálního a topického estradiolu, což vedlo k ekvivalentním celkovým hladinám estradiolu.^[124]

Metabolismus

Metabolické dráhy z estradiol u lidí Estradiol Estrone sulfát Estron glukuronid 2-hydroxyestron Estrone 4-hydroxyestron 2-methoxyestron 16α-hydroxyestron 4-methoxyestron 17-Epiestriol Estriol 16-Epiestriol 17p-HSD EST STS UGT1A3 UGT1A9 CYP450 CYP450 COMT CYP450 COMT neidentifikovaný 17p-HSD neidentifikovaný Popis: The metabolické cesty podílí se na metabolismus z estradiol a další přírodní estrogeny (např., estron, estriol ) u lidí. Navíc k metabolické transformace zobrazené na schématu, časování (např., sulfatace a glukuronidace ) se vyskytuje v případě estradiolu a metabolity estradiolu, které mají k dispozici jeden nebo více hydroxyl (-ACH) skupiny. Zdroje: Viz stránka šablony.

Existuje několik hlavních cesty estradiolu metabolismus, které se vyskytují jak v játra a v dalších papírové kapesníky:^[12][10][1]

• Dehydrogenace podle 17β-hydroxysteroid dehydrogenáza (17β-HSD) do estron
• Časování podle estrogen sulfotransferázy a UDP-glukuronyltransferázy do C3 a / nebo C17p estrogenové konjugáty jako estron sulfát a estradiol glukuronid
• Hydroxylace podle cytochrom P450 enzymy jako CYP1A1 a CYP3A4 do katechol estrogeny jako 2-hydroxyestron a 2-hydroxyestradiol stejně jako 16-hydroxylované estrogeny 16α-hydroxyestron a estriol (16α-hydroxyestradiol)

Játra jsou téměř úplně zodpovědná za metabolismus estradiolu.^[337]

Jak dehydrogenace estradiolu 17β-HSD na estron, tak konjugace na estrogenové konjugáty jsou reverzibilní transformace.^[12][10] Nicméně, pokud jde o sulfatace a desulfatace ve srovnání s reverzní reakcí převažuje transformace estronu na estronsulfát.^[12][105]

Estradiol lze také reverzibilně přeměnit na dlouhodobý lipoidní estradiol formy jako estradiol palmitát a estradiolstearát jako vedlejší cesta metabolismu.^[11]

The eliminační poločas estradiolu podávaného prostřednictvím intravenózní injekce bylo zjištěno, že 2 hodiny u mužů a 27 až 50 minut u žen.^{[4][9][338][339]} Jiné způsoby podávání estradiolu ústní podání nebo intramuskulární injekce mají mnohem delší eliminační poločasy a trvání akce v důsledku (1) vytvoření velkého cirkulačního rezervoáru odolný vůči metabolismu estrogenové konjugáty, které lze převést zpět na estradiol a / nebo (2) tvorbu pomalu se uvolňujícího depa.^[12][10]

The rychlosti metabolické clearance estradiolu, estronu a estronsulfátu jsou 580 l / den / m², 1050 l / den / m²a 80 l / den / m², resp.^[10]

Odstranění

Jedna dávka perorálního estradiolvalerátu je vyloučeno 54% v moč a 6% v výkaly.^[1] Rovněž se vylučuje značné množství estradiolu žluč.^[1] Močový metabolity estradiolu jsou převážně přítomny ve formě estrogenových konjugátů, včetně glukuronidů a v menší míře síranů.^[1] Hlavní metabolity estradiolu v moči jsou estron glukuronid (13–30%), 2-hydroxyestron (2,6–10,1%), nezměněný estradiol (5,2–7,5%), estriol (2,0–5,9%) a 16α-hydroxyestron (1,0–2,9%).^[1] Po an intravenózní injekce z označeno estradiol u žen, téměř 90% se vylučuje močí a výkaly do 4 až 5 dnů.^[338][339] Enterohepatální recirkulace způsobuje zpoždění vylučování estradiolu.^[338]

Viz také

• Farmakodynamika estradiolu
• Farmakodynamika progesteronu
• Farmakokinetika progesteronu
• Farmakokinetika testosteronu

Reference